β受體阻滯劑的心臟保護作用黃峻

交感神經(jīng)活性亢進貫穿心血管疾病的

發(fā)生發(fā)展進程目前一頁\總數(shù)二十八頁\編于點β受體阻滯劑治療高血壓機制

β受體阻滯劑降低血壓、控制心率的作用源于β1受體阻滯率目前二頁\總數(shù)二十八頁\編于點2型糖尿病與交感活性增加2型糖尿病/肥胖胰島素抵抗交感活性增加去甲腎上腺素分泌室性心律失常刺激β1受體導致心臟和冠脈的損傷

(粥樣斑塊)BP+非杓型晝夜節(jié)律血漿腎素活性血管緊張素

II腎小球內(nèi)壓力

+腎病:1-受體阻滯目前三頁\總數(shù)二十八頁\編于點Page41.PaoloPalatini.EuropeanHeartJournal(2005)26,943-9452.PerskiA,AmHeartJ1992;123:609-616β阻滯劑治療冠心病機制圖阻滯進展失常目前四頁\總數(shù)二十八頁\編于點不同β受體與心肌細胞凋亡的關(guān)系兒茶酚胺心臟刺激心肌細胞凋亡心肌細胞凋亡b1-blockadeb2-blockade心肌細胞凋亡心肌細胞凋亡b1b2Communaletal1999目前五頁\總數(shù)二十八頁\編于點β受體阻滯劑使心衰患者獲益的機制減慢心率→延長舒張期冠脈供血時間減少心肌需氧量抗心律失常(預防猝死)抑制兒茶酚胺導致的心肌細胞的壞死和凋亡(beta-1）上調(diào)

β-1受體抑制RAAS系統(tǒng)增加心鈉素目前六頁\總數(shù)二十八頁\編于點β1受體去甲腎上腺素(NE)交感神經(jīng)活性治療心血管疾病降低療效:-受體阻滯心血管疾病β2

受體臨床不良反應1阻滯和2阻滯臨床意義目前七頁\總數(shù)二十八頁\編于點比索洛爾：1選擇性最高的受體阻滯劑目前八頁\總數(shù)二十八頁\編于點WellsteinAetal.JCardiovascPharmacol1986;8(Suppl.11):41–45WellsteinAetal.EurHeartJ1987;8(Suppl.M):3–8?1?2相當于臨床劑量5-10mg/d血藥濃度中度β1選擇性的阿替洛爾在達到相當于臨床劑量（100mg/d）的血藥濃度時，β1受體的占有率80%，對β2受體的占有率為25%高度β1選擇性的康忻在達到臨床劑量（5-10mg/d）的血藥濃度時,不與β2受體結(jié)合比索洛爾在臨床常用劑量時不阻滯β2受體相當于臨床常用劑量時的血藥濃度目前九頁\總數(shù)二十八頁\編于點β阻滯劑能改善高血壓患者的預后β阻滯劑治療高血壓能改善患者的長期臨床轉(zhuǎn)歸，包括降低病死率、腦卒中和心力衰竭患病率：STOP-H、STOP-H2、MAPHY、UKPDS39、CAPP研究已經(jīng)提供了充分的證據(jù)。BPLTTC薈萃分析顯示：β阻滯劑在降低血壓和降低心血管危險方面與CCB或ACEI無顯著差別。目前十頁\總數(shù)二十八頁\編于點循證醫(yī)學證據(jù)試驗人數(shù)設(shè)計藥物結(jié)論STOP-H1627例隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究β阻滯劑/利尿劑vs安慰劑抗高血壓治療可減少70～84歲的高血壓患者的腦卒中發(fā)生率，并明顯降低總死亡率STOP-H26614例前瞻性、隨機、開放、盲終點評估、多中心傳統(tǒng)治療(利尿劑，β阻滯劑)和ACEI或CCB在老年高血壓病人，ACEI和鈣拮抗劑與較老的抗高血壓藥物(利尿劑和β阻滯劑)相比有相似的預防心血管死亡率的效果MAPHY3234例多中心、隨機對照研究美托洛爾和利尿劑美托洛爾治療高血壓病人，較利尿劑明顯減少冠心病事件的發(fā)生率及總病死率，明顯減少了確診的首次心血管事件，在非吸煙病人中尤為顯著JInternMed.1993;234:317-323Lancet.1999;354:1751-175AmHeartJ.1988;116:338-347目前十一頁\總數(shù)二十八頁\編于點循證醫(yī)學證據(jù)試驗人數(shù)設(shè)計藥物結(jié)論UKPDS39758例DM隨機對照卡托普利vs阿替洛爾在DM病人中，降壓療效相當，減少大血管和微血管并發(fā)癥效果相當。提示降壓本身可能要比治療藥物的選擇更重要。CAPP10985例前瞻性對照臨床試驗卡托普利和β阻滯劑或利尿劑兩組心腦血管事件(包括致死與非致死性心梗、腦中風及其他心血管事件)無區(qū)別。服β阻滯劑或利尿劑的病人血壓較易達到目標。但是該研究觀察到卡托普利組病人比通常治療組病人的糖尿病發(fā)生率低。BMJ.1998,317:703-713Lancet.1999;353:611-616目前十二頁\總數(shù)二十八頁\編于點β阻滯劑對2型糖尿病合并高血壓患者全因死亡率的影響-UKPDS研究20年隨訪結(jié)果

Deathfromanycause-23%lessonBB(*)目前十三頁\總數(shù)二十八頁\編于點BPLTTC薈萃分析21項大型隨機試驗，ACEI與ARB之間對于中風和心力衰竭的結(jié)果沒有明顯差異，危險減輕的程度與血壓降低的幅度呈正相關(guān)。第二輪分析，包括了29項臨床試驗，涉及16萬多患者，結(jié)果表明ACEI、鈣通道阻滯劑(CCBs)、利尿劑或β受體阻滯劑的治療方案之間，總的重要心血管事件發(fā)生率沒有差異。

Lancet.2000;356:1955-1964Lancet.2003;362:1527-1535血壓降低治療試驗協(xié)作組由一些重要的臨床試驗組成員承擔對抗高血壓藥物試驗結(jié)果進行預期計劃的綜述(薈萃分析)目前十四頁\總數(shù)二十八頁\編于點Page15比索洛爾較美托洛爾更有效降低心肌耗氧量目前十五頁\總數(shù)二十八頁\編于點Page16比索洛爾更有效改善心肌缺血

目前十六頁\總數(shù)二十八頁\編于點β受體阻滯劑對于預防冠心病事件有特殊的保護作用(I)對于合并冠心病的高血壓患者，BBs具有降壓外的預防冠心病事件的作用P<0.001MRLaw,etal.BMJ2009;338:b1665目前十七頁\總數(shù)二十八頁\編于點Page18比索洛爾有效減少冠心病患者的心臟事件比索洛爾降低冠心病患者心臟事件（死亡、心梗、不穩(wěn)定心絞痛入院）發(fā)生率11%VonArnimTh,etal.JACC,1996;28:20-24比索洛爾qd目前十八頁\總數(shù)二十八頁\編于點

-blockeruseOutcome Immediate Deferred 2P

(n=720) (n=714)

valuesDeathatday7 17 17 0.98 Deathorreinfarction 34 50 0.07 Reinfarction 75 87 0.02 Recurrentchestpain 134 170 0.02急性心肌梗死患者早期應用β受體阻滯劑有效減少再梗死的發(fā)生（TIMI-IIB）

Circulation1991:83:422-37目前十九頁\總數(shù)二十八頁\編于點受體阻滯劑降低老年心肌梗死患者死亡率研究隨訪時間年齡藥物降低死亡率哥德堡試驗90天65-74美托洛爾45%（p=0.032）挪威多中心研究平均61月65-74噻嗎洛爾19%（p=0.022）-阻滯心梗試驗平均25月60-69普萘洛爾33%（p<0.031）目前二十頁\總數(shù)二十八頁\編于點SawickiPTJIntMed2001;250:11β受體阻滯劑顯著降低AMI合并DM患者死亡率研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用β受體阻滯劑降低早期死亡率（相對危險性降低，%）哥德堡美托洛爾試驗 36

58MIAMI研究 12

50ISIS研究 15

22Malmbergetal.

29

69急性心肌梗死使用β受體阻滯劑降低長期死亡率（相對危險性降低，%）Gundersen

etal.

34

63Kjekshus

etal.

49

56BHAT研究 25

35目前二十一頁\總數(shù)二十八頁\編于點β阻滯劑降低死亡風險的益處獨立于

抗血小板和溶栓等治療之外（AIRE）應用β阻滯劑的心梗后合并心衰患者總死亡率降低34％，此獲益不受抗血小板、溶栓、ACEI、CCB、利尿劑的應用影響

SpargiasKS,etal.Heart.1999;81:25–32.目前二十二頁\總數(shù)二十八頁\編于點心功能不全比索洛爾研究II-CIBISIICIBISII是第一個證實β受體阻滯劑能顯著降低慢性充血性心衰全因死亡率的大規(guī)模研究劑量滴定目前二十三頁\總數(shù)二十八頁\編于點Page24CIBISII:

比索洛爾降低心衰患者的全因死亡率CIBISII研究結(jié)論è比索洛爾使慢性心衰患者全因死亡率風險降低34%1.00.80.600200400600800時間(天)比索洛爾:156死亡(n=1327)安慰劑:228死亡(n=1320)P<0.0001存活率34%CIBISII研究結(jié)論目前二十四頁\總數(shù)二十八頁\編于點Internalusedonly

25

25

25

25心功能不全比索洛爾研究III-CIBISIII第一個驗證CHF開始治療時，先使用ACEI或先使用β受體阻滯劑的安全性和療效的臨床試驗

研究者發(fā)起，多中心，隨機，開放，平行對照臨床研究入選了1,010名患(NYHAII+III)

10/2002～05/2005,平均隨訪：1.22±0.42年Circulation.2005;112:2426-2435.目前二十五頁\總數(shù)二十八頁\編于點在死亡率/住院率聯(lián)合終點方面先使用比索洛爾不劣于先使用依那普利Willenheimeretal.Circulation.2005;112:2426-2435心功能不全比索洛爾研究III-CIBISIII意向治療(ITT)人群無終點事件（%）時間(月)5060708090100061218HR0.94(95%CI0.77-1.16)非劣效檢驗：P=0.0196%危險性下降先使用比索洛爾先使用依那普利目前二十六頁\總數(shù)二十八頁\編于點比索洛爾顯著降低輕中度CHF患者猝死率時間(月)先用依那普利先用康忻TM

猝死發(fā)生率(%)P=0.04946%在心力衰竭早期，與先用依那普利相比，先使用比索洛爾治療，顯著降低猝死發(fā)生率Willen