肝病醫(yī)學(xué)知識

肝病醫(yī)學(xué)知識第1頁/共32頁藥物性肝損傷及圍手術(shù)期肝損傷醫(yī)學(xué)知識第2頁/共32頁肝臟的功能對糖，蛋白質(zhì)，脂肪，維生素，激素等物質(zhì)代謝分泌膽汁，幫助消化食物和吸收營養(yǎng)成分幫助血液凝結(jié)：血液中幾乎所有的凝血因子都由肝臟制作清楚血液中的廢物和毒物，幫助機(jī)體對抗感染第3頁/共32頁藥物性肝病定義：指由藥物或其代謝產(chǎn)物所引起的肝臟損害。國際共識意見對藥物導(dǎo)致的肝臟損害采用統(tǒng)一的術(shù)語：肝損傷，根據(jù)用藥后肝功能異常情況，將肝損傷定義為血清ALT或總膽紅素升高至正常值上限2倍以上，或AST、ALP和總膽紅素同時(shí)升高，且有一項(xiàng)超過正常值上限2倍以上。第4頁/共32頁流行病學(xué)全球藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝損傷發(fā)生率為3%-9%，根據(jù)我國多中心急性藥物性肝損傷住院病歷調(diào)查結(jié)果顯示，我國急性藥物性肝損傷發(fā)病率上升，其發(fā)病率占黃疸住院患者的2%-5%，占急性敢衰患者的15%-30%，占非病毒性肝炎的20%-50%。第5頁/共32頁分型急性藥物性肝損傷慢性藥物性肝損傷肝細(xì)胞損傷型膽汁淤積型混合型第6頁/共32頁藥物性肝損傷機(jī)制物各種藥物所致肝損傷發(fā)病機(jī)制和個(gè)體易感因素差異很大，但發(fā)病類型可分為中毒性肝病和免疫介導(dǎo)性肝損傷兩種。在大多數(shù)情況下，導(dǎo)致肝損傷的因素和確切機(jī)制并不明確。第7頁/共32頁藥物性肝損傷機(jī)制物中毒性肝損傷：主要是藥物的直接毒性所致。與藥物過量或體內(nèi)蓄積中毒有關(guān)，具有劑量依賴性，可預(yù)測性，潛伏期短的藥物反應(yīng)特點(diǎn)，如環(huán)磷酰胺，對乙酰氨基酚，白消安，四氯化碳等。第8頁/共32頁藥物性肝損傷機(jī)制物免疫介導(dǎo)性肝損傷：是機(jī)體對藥物的反應(yīng)，而不是給藥劑量或藥物及其代謝產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，具有非劑量依賴性，不可預(yù)測性。第9頁/共32頁藥物性肝損傷機(jī)制物免疫介導(dǎo)性肝損傷發(fā)生機(jī)制有兩種，即特異性藥物代謝反應(yīng)和免疫應(yīng)答反應(yīng)。第10頁/共32頁藥物性肝損傷機(jī)制物在藥物性肝損傷發(fā)生機(jī)制中，目前認(rèn)為能促進(jìn)藥物性肝損傷發(fā)生及其嚴(yán)重性的因素，還包括藥物劑量，療程，血藥濃度，年齡，性別，同時(shí)存在的代謝異?；蛱禺愺w質(zhì)，其他藥物的使用，環(huán)境因素及肝臟基礎(chǔ)疾病。第11頁/共32頁致肝損傷常見藥物抗結(jié)核藥異煙肼，利福平，乙胺丁醇，比嗪酰胺，對氨基水楊酸當(dāng)藥物性肝損傷發(fā)生時(shí)，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，抗結(jié)核治療出現(xiàn)輕度至中度轉(zhuǎn)氨酶升高時(shí)，不伴有肝炎表現(xiàn)不需停藥以下任一情況出現(xiàn)需停藥：轉(zhuǎn)氨酶異常超過5倍；轉(zhuǎn)氨酶異常，伴炎癥，膽紅素升高，肝功異常伴發(fā)熱，皮疹，關(guān)節(jié)炎，嗜酸性細(xì)胞增多。第12頁/共32頁致肝損傷常見藥物化療藥種類繁多，一般聯(lián)合使用第13頁/共32頁致肝損傷常見藥物烷化劑氮芥，烷基磺酸鹽，亞硝基脲，三氮悕類這類藥物總體上肝毒性小，即使肝功改變也相對安全第14頁/共32頁致肝損傷常見藥物亞硝基脲類卡莫司汀，莫羅司汀，肝毒性發(fā)生率可高達(dá)26%，鏈脲毒素肝毒性發(fā)生率15-67%第15頁/共32頁致肝損傷常見藥物分子靶向性吉非替尼，厄洛替尼，伊馬替尼，拉帕替尼，索拉替尼，蘇尼替尼這類藥物的肝毒性為中度，肝功能大多為輕度異常。第16頁/共32頁致肝損傷常見藥物抗代謝藥物阿糖胞苷，5-氟尿嘧啶，6-巰基嘌呤，硫唑嘌呤，6-硫鳥嘌呤，甲氨蝶呤，吉西他濱這類藥物有多重多樣程度各異的肝毒性，一般認(rèn)為肝毒性較大，會預(yù)防保肝。第17頁/共32頁致肝損傷常見藥物抗腫瘤抗生素阿霉素，柔紅霉素，米托蒽醌，博來霉素，絲裂霉素，普卡霉素，更生霉素這類藥物的肝毒性較大，轉(zhuǎn)氨酶升高，其中普卡霉素毒性最大，100%轉(zhuǎn)氨酶升高第18頁/共32頁致肝損傷常見藥物抗腫瘤抗生素阿霉素，柔紅霉素，米托蒽醌，博來霉素，絲裂霉素，普卡霉素，更生霉素這類藥物的肝毒性較大，轉(zhuǎn)氨酶升高，其中普卡霉素毒性最大，100%轉(zhuǎn)氨酶升高第19頁/共32頁致肝損傷常見藥物其他抗腫瘤化療藥物包括紡錘體抑制劑，如長春堿，紫杉醇等，均以肝酶異常為主要表現(xiàn)，各酶異常發(fā)生率為20%左右；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，如依托泊苷，伊立替康，托普替康等，均以膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶升高為主要表現(xiàn)，發(fā)生率為25%。鉑制劑，如順鉑，卡鉑，標(biāo)準(zhǔn)用量肝損傷率不高，可發(fā)生劑量依賴性一過性肝損傷。第20頁/共32頁化療藥肝損傷小結(jié)化療藥物無論單獨(dú)使用或者聯(lián)合使用都有可能發(fā)生肝毒性，表現(xiàn)為肝功異常。肝功改變進(jìn)一步導(dǎo)致藥物的代謝異常，引起其他肝臟以外的毒性。肝毒性時(shí)的劑量調(diào)整大多是經(jīng)驗(yàn)性的，臨床科根據(jù)經(jīng)驗(yàn)檢測化療藥物的肝毒性，并作合理的調(diào)整，并應(yīng)加強(qiáng)護(hù)肝措施，改善患者肝功能，將抗癌與護(hù)肝統(tǒng)一起來。第21頁/共32頁圍手術(shù)期肝損傷肝膽手術(shù)肝介入治療麻醉藥肝臟缺血再灌注第22頁/共32頁圍手術(shù)期肝損傷肝膽手術(shù)肝切手術(shù)膽道手術(shù)第23頁/共32頁圍手術(shù)期肝損傷膽道手術(shù)1病人肝外膽管不同程度的梗阻，膽汁不能排入腸內(nèi)，淤積肝內(nèi)；2梗阻程度加重，肝內(nèi)膽管進(jìn)行性擴(kuò)張，肝細(xì)胞變形壞死，膽管周圍炎性反應(yīng)或纖維組織增生；3梗阻性黃疸時(shí)內(nèi)毒素增加，內(nèi)毒素直接造成腎小管，腎皮質(zhì)壞死，同時(shí)刺激大量炎性介質(zhì)。第24頁/共32頁圍手術(shù)期肝損傷肝臟介入手術(shù)TACE：將導(dǎo)管選擇性或超選擇性插入到腫瘤供血靶動脈，以適當(dāng)?shù)乃俣茸⑷脒m量的栓賽劑，使靶動脈閉塞，引起腫瘤組織的缺血壞死。使用抗癌藥物或藥物微球進(jìn)行栓塞可起到化療性栓塞的作用，稱為TACE。第25頁/共32頁圍手術(shù)期肝損傷肝臟介入手術(shù)TACE對正常肝細(xì)胞的損傷主要為：1.肝組織血流下降，肝動脈栓塞時(shí)腫瘤血供下降90%，但周圍組織血供也下降35-40%，雖可通過肝內(nèi)側(cè)的發(fā)展而恢復(fù)，但肝癌患者大多數(shù)合并肝炎或肝硬化，這一動作科引起細(xì)胞變性壞死，膽汁淤積導(dǎo)致術(shù)后肝功損害。第26頁/共32頁圍手術(shù)期肝損傷肝臟介入手術(shù)TACE對正常肝細(xì)胞的損傷主要為：2.化療藥物及栓塞劑的毒性作用。第27頁/共32頁圍手術(shù)期肝損傷麻醉藥物麻醉對肝血流及肝氧供的影響：目前臨床常用的麻醉藥：氟烷，安氟烷，異氟烷，地氟烷等，均對肝血流及肝氧供造成影響。使肝血流量減少，肝臟缺氧。對于有基礎(chǔ)肝病的患者，這種肝血流量減少，極為有害，甚至發(fā)生爆發(fā)性肝衰竭。同時(shí)麻醉藥物對交感神經(jīng)的影響，會引起繼發(fā)性肝血流減少。第28頁/共32頁圍手術(shù)期肝損傷麻醉藥物肝損傷分型1.麻醉后約20%的病人引起輕度肝功能紊亂，臨床上以ALT,AST.GST等肝酶升高為主，這與麻醉藥的還原代謝，以及產(chǎn)生自由基和脂質(zhì)過氧化作用有關(guān)。2.麻醉病人術(shù)后引起爆發(fā)性肝衰竭，與麻醉藥的氧化代謝和自身免疫反應(yīng)有關(guān)。第29頁/共32頁圍手術(shù)期肝損傷肝臟缺血再灌注IRI肝臟對缺血缺氧甚為敏感，在缺血一定時(shí)間后，肝臟的結(jié)構(gòu)功能必然受到損害，當(dāng)血流恢復(fù)后，肝損傷會更為嚴(yán)重，即肝臟缺血再灌注損傷。肝臟IRI引起肝損傷機(jī)制十分復(fù)雜，進(jìn)年研究認(rèn)為氧自由基和鈣離子超載是引起肝臟IR損傷的主要原因。第30頁/共32頁圍手術(shù)期肝損傷肝臟缺血再灌注IRI當(dāng)缺血肝臟重新獲得氧合血液灌注后，使