細(xì)胞因子白抗專家講座

第六章細(xì)胞因子陳笛chenseptember@廣州霍夫曼免疫研究所細(xì)胞因子白抗第1頁引言免疫應(yīng)答過程包括各種免疫細(xì)胞間相互作用，而這些作用是由可溶性分子和細(xì)胞膜分子所介導(dǎo)。

可溶性分子細(xì)胞因子主要介導(dǎo)免疫細(xì)胞間信息交流。

細(xì)胞膜分子包含白細(xì)胞分化抗原、黏附分子、MHC、TCR、BCR等介導(dǎo)免疫細(xì)胞相互接觸和相互作用。細(xì)胞因子白抗第2頁概述

細(xì)胞因子（cytokine,CK）是由免疫細(xì)胞及組織細(xì)胞分泌在細(xì)胞間發(fā)揮相互調(diào)控作用一類小分子可溶性多肽蛋白，經(jīng)過結(jié)合對應(yīng)受體調(diào)整細(xì)胞生長分化和效應(yīng)，調(diào)控免疫應(yīng)答。在一定條件下也參加炎癥等各種疾病發(fā)生。

細(xì)胞因子白抗第3頁第一節(jié)細(xì)胞因子共同特點(diǎn)多為小分子蛋白質(zhì)（8-30kD）；可溶性；高效性，在較低濃度下即有生物學(xué)活性；經(jīng)過結(jié)合細(xì)胞表面對應(yīng)受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)；可誘導(dǎo)產(chǎn)生；半衰期短；效應(yīng)范圍小，絕大多數(shù)為近距離發(fā)揮作用。（一）細(xì)胞因子基本特征細(xì)胞因子白抗第4頁能夠自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌形式發(fā)揮作用；含有多效性、重合性、拮抗性、協(xié)同性、網(wǎng)絡(luò)性。（二）細(xì)胞因子作用方式（三）細(xì)胞因子功效特點(diǎn)細(xì)胞因子白抗第5頁第二節(jié)細(xì)胞因子分類1.白細(xì)胞介素（interleukin,IL)由白細(xì)胞產(chǎn)生，且在白細(xì)胞間發(fā)揮作用，故名IL；迄今已發(fā)覺38種，即IL-1~IL-38。細(xì)胞因子白抗第6頁細(xì)胞因子白抗第7頁2.集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）

能刺激多能造血干細(xì)胞和不一樣發(fā)育分化階段造血祖細(xì)胞增殖分化，在半固體培養(yǎng)基中形成對應(yīng)細(xì)胞集落細(xì)胞因子。包含：M-CSF、G-CSF、GM-CSF、SCF、EPO等細(xì)胞因子白抗第8頁Rolesofcytokinesinhemopoiesis

細(xì)胞因子白抗第9頁3.干擾素（interferon,IFN）

因含有干擾病毒感染和復(fù)制作用而得名。

分類：

I型IFN—受體CD118IFN-α主要由淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IFN-β主要由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生

II型IFN—受體CD119IFN-γ主要由活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子白抗第10頁4.腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）

因在體內(nèi)外可直接殺傷腫瘤細(xì)胞而得名。TNF-：活化單核/巨噬產(chǎn)生TNF-β：活化T細(xì)胞產(chǎn)生，又稱淋巴毒素調(diào)整免疫應(yīng)答、殺傷靶細(xì)胞和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡細(xì)胞因子白抗第11頁5.生長因子（growthfactor,GF）

含有刺激細(xì)胞生長和分化細(xì)胞因子；如TGF-、VEGF、EGF、PDGF、NGF等細(xì)胞因子白抗第12頁6.趨化性細(xì)胞因子(chemokine)各種細(xì)胞分泌對不一樣細(xì)胞含有趨化作用細(xì)胞因子參加調(diào)整血細(xì)胞發(fā)育、血管生成、細(xì)胞凋亡，腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、病原微生物感染以及移植排斥反應(yīng)等。CXC亞家族：如IL-8，對中性粒細(xì)胞有強(qiáng)大趨化作用；CC亞家族：如MCP-1，可趨化單核細(xì)胞、NK、T細(xì)胞；C亞家族：如淋巴細(xì)胞趨化蛋白；CX3C亞家族：如Franctalkine依據(jù)靠近氨基端半胱氨酸殘基（C）個(gè)數(shù)以及排列方式分為四個(gè)亞家族：細(xì)胞因子白抗第13頁細(xì)胞因子白抗第14頁第三節(jié)細(xì)胞因子受體CK與CKR結(jié)合開啟細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。CKR多為跨膜蛋白胞膜外區(qū)——識別和結(jié)合CK跨膜區(qū)胞漿區(qū)——信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子白抗第15頁一、細(xì)胞因子受體分類Ⅰ類細(xì)胞因子受體家族Ⅱ類細(xì)胞因子受體家族腫瘤壞死因子受體家族免疫球蛋白超家族趨化因子受體家族細(xì)胞因子白抗第16頁大多數(shù)細(xì)胞因子受體家族組員屬多亞單位受體，有2-3條，其中1-2條結(jié)合細(xì)胞因子，成為結(jié)合亞單位，另一條為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位。細(xì)胞因子受體共用亞單位

各種I型細(xì)胞因子受體有共用相同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位，造成不一樣CK在功效上重合性。細(xì)胞因子白抗第17頁StructureoftheIL-2andIL-4receptorsCommenandprivatechain

細(xì)胞因子白抗第18頁可溶型細(xì)胞因子受體CK運(yùn)載體競爭性抑制作用細(xì)胞因子白抗第19頁第四節(jié)細(xì)胞因子生物學(xué)活性調(diào)控免疫細(xì)胞發(fā)育、分化和功效調(diào)控免疫細(xì)胞在中樞免疫器官發(fā)育、分化調(diào)控免疫細(xì)胞在外周免疫器官發(fā)育、分化、活化和功效調(diào)控機(jī)體免疫應(yīng)答抗感染抗腫瘤誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡細(xì)胞因子白抗第20頁第五節(jié)細(xì)胞因子與臨床細(xì)胞因子風(fēng)暴致熱與炎癥病理損害腫瘤發(fā)生及逃逸免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病細(xì)胞因子白抗第21頁第七章

白細(xì)胞分化抗原和黏附分子細(xì)胞因子白抗第22頁免疫應(yīng)答過程有賴于免疫細(xì)胞間相互作用：細(xì)胞間直接接觸經(jīng)過分泌CK或其它活性分子介導(dǎo)作用細(xì)胞表面功效分子/細(xì)胞表面標(biāo)志(surfacemarker)細(xì)胞表面抗原細(xì)胞表面受體黏附分子細(xì)胞因子白抗第23頁第一節(jié)人白細(xì)胞分化抗原一、人白細(xì)胞分化抗原概念血細(xì)胞在分化成熟為不一樣譜系、分化不一樣階段及細(xì)胞活化過程中,出現(xiàn)或消失細(xì)胞表面標(biāo)志。分布廣泛；血細(xì)胞：白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板非造血細(xì)胞多為跨膜蛋白：胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)、胞質(zhì)區(qū)細(xì)胞因子白抗第24頁分化群（clusterofdifferentiation,CD）以單克隆抗體判定為主要方法，未來自不一樣試驗(yàn)室單克隆抗體所識別同一分化抗原，其編碼基因及其分子表示細(xì)胞種類均判定明確者，歸為同一CD。人CD序號已從CD1命名至CD363（年）。細(xì)胞因子白抗第25頁二、人白細(xì)胞分化抗原功效

參加免疫細(xì)胞識別與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)CD分子參加T細(xì)胞識別抗原：TCR、CD3、CD4和CD8

參加B細(xì)胞識別抗原：BCR、CD79a/CD79bCD19/CD21/CD81復(fù)合物細(xì)胞因子白抗第26頁參加提供免疫細(xì)胞活化共刺激信號CD分子T細(xì)胞活化所需共刺激分子

CD28、CD80(B7-1)/CD86(B7-2)、CD152(CTLA-4)B細(xì)胞活化所需共刺激分子

CD40、CD154(CD40L)參加免疫應(yīng)答效應(yīng)階段CD分子

組成IgFc段受體CD分子細(xì)胞凋亡相關(guān)CD分子：CD95(Fas)、

CD178(FasL)細(xì)胞因子白抗第27頁cell-adhesionmolecule，CAM

概念：是一類介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合分子。以配體-受體結(jié)合形式發(fā)揮作用，導(dǎo)使細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)間或細(xì)胞-基質(zhì)-細(xì)胞間發(fā)生粘附。

參加細(xì)胞間識別、細(xì)胞活化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞增殖與分化、細(xì)胞伸展與移動。免疫應(yīng)答、炎癥發(fā)生、凝血、腫瘤轉(zhuǎn)移、創(chuàng)傷愈合CD分子包含了大部分黏附分子

第二節(jié)黏附分子細(xì)胞因子白抗第28頁粘附分子分類

1.免疫球蛋白超家族2.整合素家族

3.選擇素家族4.黏蛋白樣血管地址素5.鈣黏素家族

細(xì)胞因子白抗第29頁1、免疫球蛋白超家族（IgSF）

概念：是一類含有與IgV或C區(qū)相同折疊結(jié)構(gòu),其氨基酸組成也與Ig有一定同源性分子。種類：TCR、BCR、MHC分子、IgFcR等功效:主要介導(dǎo)T細(xì)胞-APC/靶細(xì)胞、T細(xì)胞-B細(xì)胞間相互識別和作用。

細(xì)胞因子白抗第30頁2、整合素家族（integrinfamily）功效:主要介導(dǎo)細(xì)胞與ECM間粘附，使細(xì)胞附著以形成整體?；窘Y(jié)構(gòu):為α鏈和β鏈經(jīng)非共價(jià)鍵連接而成異源二聚體,二者共同組成配體結(jié)合點(diǎn)。家族組成：按β亞單位不一樣分8個(gè)組。分布廣泛細(xì)胞因子白抗第31頁3、選擇素家族（selectinfamily）基本結(jié)構(gòu)：CL結(jié)構(gòu)域、EGF結(jié)構(gòu)域、CCP結(jié)構(gòu)域，經(jīng)過CL結(jié)構(gòu)域與配體（寡糖基團(tuán)）結(jié)合。家族組成：包含L-、P-、E-選擇素。功效:主要介導(dǎo)血液流動狀態(tài)下白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞局部粘附,參加炎癥、淋巴細(xì)胞歸巢、腫瘤轉(zhuǎn)移等。細(xì)胞因子白抗第32頁返回細(xì)胞因子白抗第33頁4、黏蛋白樣家族(mucin-likefamily)

一組富含絲氨酸和蘇氨酸糖蛋白，包含CD34、GlyCAM-1、PSGL-1等3個(gè)組員。為選擇素配體，參加早期造血細(xì)胞調(diào)控和淋巴細(xì)胞歸巢。

5、鈣黏蛋白家族

(cadherin)一類Ca2+依賴黏附分子。調(diào)整胚胎形態(tài)發(fā)育和實(shí)體組織形成與維持；且與腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移相關(guān)。細(xì)胞因子白抗第34頁粘附分子功效1、免疫細(xì)胞之間相互作用和活化

T細(xì)胞

APC

CD4MHC-IICD8MHC-ICD28CD80/CD86CD2CD58LFA-1ICAM-1細(xì)胞因子白抗第35頁細(xì)胞因子白抗第36頁細(xì)胞因子白抗第37頁2、炎癥過程中白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附細(xì)胞因子白抗第38頁細(xì)胞因子白抗第39頁白細(xì)胞粘附于血管壁（掃描電鏡圖）

細(xì)胞因子白抗第40頁3、淋巴細(xì)胞歸巢細(xì)胞因子白抗第41頁第三節(jié)CD及其單克隆抗體臨床應(yīng)用說明發(fā)病機(jī)制CD4與取得性免疫缺點(diǎn)綜合征（AIDS）CD18與白細(xì)胞黏附缺點(diǎn)癥在疾病診療中應(yīng)用在疾病預(yù)防和治療中應(yīng)用細(xì)胞因子白抗第42頁TheEnd細(xì)胞因子白抗第43頁細(xì)胞因子白抗第44頁細(xì)胞因子多效性細(xì)胞因子白抗第45頁細(xì)胞因子重疊性細(xì)胞因子白抗第46頁細(xì)胞因子拮抗性細(xì)胞因子白抗第47頁細(xì)胞因子協(xié)同性細(xì)胞因子白抗第48頁細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)性細(xì)胞因子白抗第49頁返回1返回2功效：抗病毒、抗腫瘤、促進(jìn)MHC分子表示、免疫調(diào)整細(xì)胞因子白抗第50頁細(xì)胞因子白抗第51頁Abasicmodelforcytokineaction

細(xì)胞因子白抗第52頁細(xì)胞因子白抗第53頁細(xì)胞因