表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座

Epigenetics,

-,

Semester

1,

USTC表觀遺傳學第三章

組蛋白修飾表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第1頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTCDNA

Packingr

1.

怎樣將10,000公里長蠶絲(半徑~10-5米)裝入一個籃球中。r

2.

蠶絲體積：3.14*10-3m3r

3.

折疊、纏繞…表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第2頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTC染色體上不一樣區(qū)域r

Euchromatin:

常染色質(zhì)；r

Heterochromatin:

異染色質(zhì)r

E->H或H->稱為染色質(zhì)重塑

(Chromatin

Remodeling)r

分子機理：DNA甲基化，組蛋白修飾，染色質(zhì)重塑復(fù)合物協(xié)同作用。表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第3頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

om

常染色質(zhì)與異染色質(zhì)r

1.

常染色質(zhì)：基因表示

活躍區(qū)域，染色體結(jié)

構(gòu)較為疏松r

2.

異染色質(zhì)：基因表示

緘默區(qū)域，染色體結(jié)

構(gòu)致密

核小體

常染色質(zhì)Epigenetics,

-,

Semester

1,

USTC異染色質(zhì)表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第4頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTC組蛋白與核小體表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第5頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTCHistone

variants表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第6頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTC組蛋白修飾表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第7頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTC組蛋白修飾

(2)表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第8頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTC主要功效基團r

Acetylr

Methylr

Phosphorylr

Ubiquitin表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第9頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetic

differences：monozygotic

twins5mC

H4

乙酰化Epigenetics,

-,

Semester

1,

USTCH3

乙?；碛^遺傳學組蛋白修飾專家講座第10頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTC組蛋白共價修飾功效r

基因轉(zhuǎn)錄、DNA損傷修復(fù)、DNA復(fù)制、染色體凝聚等表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第11頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

om內(nèi)容綱要rrrrr一、組蛋白乙?；?、組蛋白甲基化三、組蛋白磷酸化四、組蛋白泛素化五、組蛋白SUMO化r

六、組蛋白密碼

Epigenetics,

-,

Semester

1,

USTC表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第12頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTC一、組蛋白乙?；痳

1.

通常發(fā)生在蛋白質(zhì)賴氨酸(K)上；r

2.

可逆生化反應(yīng)：|

A.

Histone

acetyltransferase，HAT

(>30)|

B.

Histone

deacetylase,

HDAC

(18)r

3.

分子效應(yīng)：中和賴氨酸上正電荷，增加組蛋

白與DNA排斥力r

4.

生物學功效：|

A.

基因轉(zhuǎn)錄活化|

B.

DNA損傷修復(fù)表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第13頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTC組蛋白乙?；痳

中和賴氨酸正電荷，C=O含有一定負電，能夠增加

與DNA斥力，使得DNA結(jié)構(gòu)變得疏松，從而造成基因轉(zhuǎn)錄活化表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第14頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTCHATs：轉(zhuǎn)乙酰基酶表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第15頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omGcn5/PCAF

&

p300/CBPGcn5/PCAFp300/CBPBr,

bromodomain;Nr,

nuclear

receptor-interacting

box;CH,

cysteine/histidine-rich

module;KIX,

phospho-CREBinteracting

module;Q,

glutamine-richdomain.

含有保守HAT結(jié)構(gòu)域

Epigenetics,

-,

Semester

1,

USTC表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第16頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTCBromodomainr

1.

An

acetyl-lysinebinding

domainr

2.

HATs修飾底物之后可能與底物上乙?；嚢彼峤Y(jié)合表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第17頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omHATs:

MYST(MOZ-Ybf2/Sas3-Sas2-TIP60)Chromo,

chromodomain;Ser,

serine-rich

domain;CH,

cysteine/histidine-richmotif;H15,

linker

histones

H1-and

H5-like

domain;NEMM,

N-terminal

part

ofEnok,

MOZ

or

MORF;

PHD,

PHD

zinc

finger;ED,

glutamate/aspartate-rich

region;SM,

serine/methionine-richdomain

Epigenetics,

-,

Semester

1,

USTC含有保守MYST結(jié)構(gòu)域表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第18頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTCHAT識別底物分子機制r

A.

‘hit-and-run’model；r

B.

&

C.

attract-and-hit’

modelsr

D.

‘targeted

action’modelr

E.

‘relay’

model:

兩個HAT先后修飾底物r

F.

HIV

Tat

K50被p300修飾后，招募PCAF，再激活特定基因。(Bromodomain)表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第19頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTC人類IFN-β基因激活A(yù).

DNA

code:

序列模體、甲基化模式B.

GCN5結(jié)合到開啟子/增強子上C.

修飾H4K8和H3K9D.

H3S10被RSK-2磷酸化，促使GCN5修飾H3K14E.

SWI/SNFBRG1特異性識別H4K8;TFIIDTAFII250識別H3K9和H3K14,

從而激活I(lǐng)FN-β表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第20頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTC蛋白質(zhì)乙?；{(diào)控基因轉(zhuǎn)錄r

A.

乙?；D(zhuǎn)錄因子，使之與DNA結(jié)合能力增強；r

B.

轉(zhuǎn)錄因子活化結(jié)構(gòu)域招募HATs復(fù)合物；r

C.

HAT復(fù)合物乙酰化組蛋白，打開染色質(zhì)；r

D.

轉(zhuǎn)錄激活；r

E.

HAT復(fù)合物中共激活子也被乙?；揎?；r

F.

HAT復(fù)合物乙酰化之后離開，轉(zhuǎn)錄活性減弱。表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第21頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTC組蛋白乙?；篋NA

repairr

1.

DNA損傷修復(fù)：|

A.

Homologous

recombination(HR)|

B.

Nonhomologous

end-joining(NHEJ)r

A.

完整DNA序列；r

B.

雙鏈斷裂；r

C.

NHEJ因子:

(D)

修復(fù)因子與(E)染色質(zhì)重塑因子；r

F.

染色質(zhì)重塑構(gòu)型，(G)

增大NHEJ局部濃度；r

H.

直至修復(fù)表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第22頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTCHDACsr

1.

Class

I：HDAC1,

HDAC2,

HDAC3,

HDAC8(定位于細胞核)r

2.

Class

II：HDAC4,

HDAC5,

HDAC6,HDAC7A,

HDAC9,

HDAC10

(能夠在細胞核與胞質(zhì)間轉(zhuǎn)運)r

3.

Class

III：Sirtuins

(SIRT1,

SIRT2,

SIRT3,SIRT4,

SIRT5,

SIRT6,

SIRT7)r

4.

Class

IV：HDAC11表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第23頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTCClassical

HDACs表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第24頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTCHDAC復(fù)合物表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第25頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTCSirtuinsr

1.

NAD-dependent

protein

deacetylaser

2.

NAD:

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸r

3.

ADP-ribosyl-transferase表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第26頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTCSirtuinsr

割裂NAD，釋放

nicotinamide

(煙堿)表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第27頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTCSirtuins：吃少，活得長r

caloric

restriction

(CR)：延緩隨年紀增大易發(fā)生疾病和癌癥，并顯著延長壽命r

CR:

AL小鼠60%食物：引發(fā)SIRT1蛋白質(zhì)表示量增加/cgi/content/abstract/305/5682/390細胞中轉(zhuǎn)入Bax或Bax-Ku70復(fù)合物使得細胞凋亡率增加？表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第28頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

om

Bax促使細胞凋亡r

1.

Ku70與Bax結(jié)合；r

2.

受到信號刺激，Ku70被乙?；尫?/p>

Bax；r

3.

游離Bax穿入線粒體，引發(fā)細胞凋亡Bax

Epigenetics,

-,

Semester

1,

USTCKu70乙酰化在線粒體上打洞，促使凋亡Bax表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第29頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTCSIRT1:

減弱Bax細胞凋亡能力Ku70K539

&

K542被SIRT1去乙酰化表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第30頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omBax

Epigenetics,

-,

Semester

1,

USTCKu70乙?；诰€粒體上打洞，促使凋亡BaxSIRT1

SIRT1表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第31頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTC乙?；c去乙?；痳

轉(zhuǎn)錄因子招募HDAC抑制基因表示；r

招募HAT復(fù)合物激活基因表示。表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第32頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTCHDAC

Inhibitorr

1.

主要針對ClassicalHDACs；r

2.

激活保護性基因表示r

3.

抗腫瘤新藥表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第33頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

om

二、組蛋白甲基化r

1.

主要發(fā)生在賴氨酸(K)或精氨酸(R)上；r

2.

Long-term；r

3.

HKMTs

(histone

lysine

methyltransferases)

vs.

PRMTs

(protein

arginine

methyltransferases)r

4.

可逆生化反應(yīng)?r

5.

分子效應(yīng)：增加賴氨酸上疏水力r

6.

生物學功效：||||A.

基因轉(zhuǎn)錄活化B.

基因轉(zhuǎn)錄緘默C.

X染色體失活D.

異染色質(zhì)致密狀態(tài)

(heterochromatin

compaction)

Epigenetics,

-,

Semester

1,

USTC表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第34頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTC精氨酸和賴氨酸甲基化過程表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第35頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTCLysine

Methylationr

1.

Mono-,

di-

or

tri-

methylationr

2.

H3K9

&

H3K27tri-

methylation是緘默異染色質(zhì)主要特征r

3.

H3K9di-

methylation對于常染色質(zhì)基因表示是必需r

4.

H4K20tri-

methylation是癌癥中一個普遍現(xiàn)象r

5.

有絲分裂期間，在動粒(centromere)附近H3K9tri-methylation負責確保染色體順利完成份裂r

6.

在活化基因5’端和開啟子區(qū)域，甲基化出現(xiàn)模式為：|

A.

H4K20mono-

methylation|

B.

H3K4di-

or

tri-

methylation|

C.

H3K79di-

methylation表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第36頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTC賴氨酸甲基化功效表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第37頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTCHKMTsr

A.

HKMTs家族組員以及各自底物識別特異性；r

B.

Methyl-lysine結(jié)合蛋白質(zhì)表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第38頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTCHKMTsr

除了Dot1外，都含有SET

domain表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第39頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTCr

RNA

polymerase

II

(Pol

II)定位到基因開啟子區(qū)域，與H3K4

&

H3K36甲基轉(zhuǎn)移酶Set1,

Set2

&

Dot1相互作用；r

Activator

(Act)

招募Rad6-Bre1復(fù)合物，并加載到Pol

II上r

Rad6-Bre1泛素化H2B，促使H3K4和H3K79甲基化；r

轉(zhuǎn)錄延長過程中，Pol

IISer2被磷酸化，促使Set1分離下來；r

第一輪轉(zhuǎn)錄后，基因被標識為H3K4,H3K36

&

H3K79甲基化r

H3K4被Chd1識別后結(jié)合，招募SAGA復(fù)合物；r

SAGA復(fù)合物乙?；M蛋白r

轉(zhuǎn)錄保持激活組蛋白賴氨酸甲基化與轉(zhuǎn)錄表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第40頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTCArginine

Methylationr

Type-I

enzymes

(PRMT1,

PRMT2,

PRMT3,

PRMT4,PRTM6

and

PRMT8):

ω-NG,

NG,-asymmetricdimethylarginines

(aDMA)r

Type-II

enzymes

(PRMT5

and

PRMT7):

ω-NG,

NG,-symmetric

dimethylarginines

(sDMA)表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第41頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTCPRMTs調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄r

CARM1/PRMT4

(coactivator-associated

arginine

methyltransferase

1):

修飾H3R2,

H3R17

&

H3R26表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第42頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTC組蛋白乙?；?、甲基化以及DNA甲基化關(guān)系r

A.

MBD結(jié)合甲基化DNA,招募HDAC,

組蛋白去甲基化,

招募HMT,

甲基化組蛋白,

轉(zhuǎn)錄緘默；r

B.

組蛋白無乙?；揎?MBD結(jié)合甲基化DNA,再與SET結(jié)合，甲基化組蛋白;r

C.

甲基化組蛋白尾部招募DNMT，對基因長久沉默表觀遺傳學組蛋白修飾專家講座第43頁生物w秀w-

專

w.b心

bi做

oo生

.c物

omEpigenetics,

-,

Semester

1,

USTC異染色質(zhì)與常染色質(zhì)基因緘默r

A.

異染色質(zhì)緘默：組蛋白去乙?；?；甲基化H3K9；招募HP1；形成異染色質(zhì)r

B.

常染色質(zhì)緘默：轉(zhuǎn)錄因子E2F經(jīng)過Rb招募HP1-Suv29h1；Suv29h1甲基化H3K9；HP1與H3K9結(jié)合，緘默基因表示