脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床專家講座

脂肪肝基礎(chǔ)與臨床重慶醫(yī)科大學(xué)從屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科沈薇脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第1頁歐美國家脂肪肝發(fā)病率由80年代10%上升至當(dāng)前20%(1733%)日本脂肪肝患病率已超出丙型肝炎中國及亞太地域脂肪肝發(fā)病率呈快速上升趨勢中國有23億超重人群中國有60007000萬肥胖人群中國脂肪肝患病率已成為僅次于病毒性肝炎第二大肝病脂肪肝患病率有低齡化趨勢脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第2頁四川和尚0.27%(10個(gè)寺廟)大慶油田工人5.15%南京職員體檢10.2%北京職員體檢11%(1050人)廈門職員體檢16.5%上海居民普查17.29%(3175人)深圳職員體檢20.68%(28348人)浙江酒精性肝病患病率4.34%(18237人居民)天津重度肥胖兒童脂肪肝患病率90%(1200人)脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第3頁脂肪肝?

肝內(nèi)甘油三酯儲(chǔ)積＞肝臟濕重5%，光鏡下每單位面積見＞30%肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)脂變，稱為脂肪性肝病(fattyliverdiseaseFLD)，簡稱脂肪肝。脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第4頁脂肪肝?

脂肪肝是遺傳－環(huán)境－代謝應(yīng)激相關(guān)原因所致，病變主體在肝小葉，以肝細(xì)胞脂肪變性為主廣譜臨床病理綜合征，是全身性疾病在肝臟一個(gè)病理改變。脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第5頁脂肪肝?彌漫性脂肪肝（急性和慢性）局灶性脂肪肝彌漫性脂肪肝伴正常肝島。脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第6頁脂肪肝?

酒精性脂肪肝

（alcoholicliverdiseaseALD）非酒精性脂肪肝

（nonalcoholicfattyliverdiseaseNAFLD）脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第7頁脂肪肝?單純性脂肪肝（nonalcoholicfattyliverNAFL）脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitisNASH）脂肪性肝硬化

脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第8頁脂肪肝?靜態(tài)性NASH血清轉(zhuǎn)氨酶水平正常,伴有代謝綜合征脂肪肝.因?yàn)檫z傳易感性和適應(yīng)性反應(yīng)機(jī)制影響,其肝病可能處于低水平亞臨床進(jìn)展?fàn)顟B(tài).脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第9頁脂肪肝?

脂肪肝病情演變脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第10頁脂肪肝?脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第11頁脂肪肝病因酒精肥胖２型糖尿病高脂血癥妊娠遺傳易感性其它原因脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第12頁發(fā)病機(jī)制乙醛

NADH

胰島素抵抗脂代謝紊亂脂質(zhì)過氧化細(xì)胞因子脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第13頁發(fā)病機(jī)制（酒精）MEOS-促進(jìn)脂質(zhì)過氧化-GSH損耗-線粒體損傷-乙醛蛋白加合物形成→免疫反應(yīng)NADH/NAD增加-抑制脂肪酸氧化-抑制三羧酸循環(huán)→糖、蛋白代謝紊亂乙醇 乙醛 乙酸 ADHNADNADHNADPH NADPMEOS：微粒體乙醇氧化NADPH：還原型輔酶IINADP：輔酶IIADH：乙醇脫氫酶NAD：輔酶INADH：還原型輔酶IALDH：乙醛脫氫酶ALDH脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第14頁發(fā)病機(jī)制（酒精）乙醇乙醛乙酸乙酰輔酶尿囊素尿酸黃嘌呤次黃嘌呤NAD NAD ATPADH ALDHNADH NADH AMP腺苷IMP次黃嘌呤核苷酸H2OCO2UO XO XO2H2O O2 O2

O2O2- O2-脂質(zhì)過氧化MEOSXDHNADHNADNADHNADXDHXDH：黃嘌呤脫氫酶脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第15頁發(fā)病機(jī)制（酒精）乙醇，乙醛，還原型輔酶I枯否細(xì)胞單核細(xì)胞血小板TNF-αTGF-?,PDGF,IL-1,IL-6,TGF-α,IGF,EGF肝竇內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)形成基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）金屬蛋白組織抑制劑（TIMP）肝星狀細(xì)胞脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第16頁發(fā)病機(jī)制（非酒精）normalsteatosisSteatohepatitis(NASH)1sthit2ndhit脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第17頁發(fā)病機(jī)制（非酒精）DMdyslipidemiaobesitySteatosisNormalliverInsulinresistance1sthit脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第18頁發(fā)病機(jī)制（非酒精）IncreasedlipolysisadipocytesFFAIncreasedhepaticsynthesisIncreasedesterificationtotriglyceridesDecreasedexportoftriglyceridessteatosis+hyperinsulinemiaInsulinresistance脂肪酸脂肪分解糖酵解脂肪酸氧化甘油三脂轉(zhuǎn)運(yùn)ApoB100,VLDLFFAs,TG沉積肝細(xì)胞對(duì)損傷因素敏感性脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第19頁發(fā)病機(jī)制（非酒精）hyperinsulinemiaFFAIncreasedglycolysis↑triglyceridesMitochondrialb-oxidationoverloadedApolipoproteinB-1001sthit脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第20頁發(fā)病機(jī)制（非酒精）FFACytochromeP-4504ACytochromeP-4502E1LipidperoxidationMicrosomalw-oxidationPeroxisomalb-oxidationDicarboxylicfattyacidH2O2Freeradicals2ndhit脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第21頁發(fā)病機(jī)制（非酒精）LipidperoxidationmitochondriaperoxisomeMicrosomalcytochromeCelldeath/Malondialdehyde(MDA)4-hydroxynonenal(HNE)ROSPro-inflammatory:neutrophilinfiltrationetcCytokinerelease(IL-8,TNF-a,TGF-b)FasApoptosisLiverFibrosisCirrhosisofliver脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第22頁胰島素抵抗脂肪組織鐵負(fù)荷過重肝臟鐵沉積高胰島素血癥外周脂肪分解高血糖FFAs脂肪變性CYP2E1誘導(dǎo)表示ROS氧應(yīng)激線粒體β氧化負(fù)荷脂質(zhì)過氧化壞死HSC活化纖維化腸道細(xì)菌生長內(nèi)毒素激活KC釋放細(xì)胞因子炎癥TNFα/Leptin細(xì)胞因子脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第23頁脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第24頁發(fā)病機(jī)制（酒精）乙醇，乙醛本身毒性脂代謝異常，脂肪酸毒性活性氧產(chǎn)生，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第25頁發(fā)病機(jī)制（非酒精）第一次打擊學(xué)說在胰島素抵抗情況下，首先游離脂肪酸（FFA）大量急劇產(chǎn)生；另首先肝臟對(duì)脂肪酸β-氧化能力下降，合成或分泌極低密度脂蛋白（VLDL）能力下降，脂肪在肝細(xì)胞沉積。由此可見胰島素信號(hào)傳導(dǎo)改變和脂質(zhì)代謝失衡是脂肪肝形成主要開啟原因

脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第26頁發(fā)病機(jī)制（非酒精）第二次打擊學(xué)說第二次打擊是脂肪變性向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)換時(shí)期。其機(jī)制和過程尚不清楚，當(dāng)前認(rèn)為主要與脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞因子、Fas（膜受體，TNFAα受體家族）配體被誘導(dǎo)激活相關(guān)。

脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第27頁脂肪肝危險(xiǎn)原因長久大量飲酒遺傳原因空腹飲酒高度酒各種酒混合飲用對(duì)酒負(fù)面影響認(rèn)識(shí)還不足脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第28頁脂肪肝危險(xiǎn)原因肥胖者4.6倍重度飲酒者2.8倍重度飲酒和肥胖者5.8倍肥胖者重度飲酒使脂肪肝危險(xiǎn)性高1.3倍重度飲酒者肥胖使脂肪肝危險(xiǎn)性高２倍50歲以前男性顯著高于女性50歲以后男性低于女性脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第29頁脂肪肝危險(xiǎn)原因年紀(jì)＞45歲，內(nèi)臟性肥胖尤其是體重重復(fù)波動(dòng)，血糖控制不好2型糖尿病，ALT＞正常值2倍，AST/ALT＞1TG＞1.7mmol/L上述多項(xiàng)指標(biāo)并存時(shí)，發(fā)生重度肝纖維化和肝硬化危險(xiǎn)性增加。脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第30頁脂肪肝診療病史（飲酒、肥胖、糖尿病、病毒性肝炎）試驗(yàn)室檢驗(yàn)（肝功、血脂、病毒學(xué)指標(biāo)）影像學(xué)檢驗(yàn)（B超敏感性高CT特異性好）脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第31頁脂肪肝診療病史（飲酒、肥胖、糖尿病、病毒性肝炎）試驗(yàn)室檢驗(yàn)（肝功、血脂、病毒學(xué)指標(biāo)）影像學(xué)檢驗(yàn)（B超敏感性高CT特異性好）脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第32頁脂肪肝診療病史（飲酒、肥胖、糖尿病、病毒性肝炎）試驗(yàn)室檢驗(yàn)（肝功、血脂、病毒學(xué)指標(biāo)）影像學(xué)檢驗(yàn)（B超敏感性高CT特異性好）脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第33頁脂肪肝診療發(fā)覺可疑人群，相關(guān)危險(xiǎn)原因，ALT↑排除病毒性等其它肝病影像學(xué)檢驗(yàn)了解肝臟脂肪浸潤程度病理組織學(xué)檢驗(yàn)分型、分級(jí)、分期脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第34頁脂肪肝治療

脂肪肝是由各種病因引發(fā)并與生活習(xí)慣親密相關(guān)疾病，所以提倡預(yù)防為主基本標(biāo)準(zhǔn)。早期發(fā)覺，早期治療。強(qiáng)調(diào)去除病因和誘因，健康宣傳教育，修正不良行為，治療原發(fā)基礎(chǔ)疾病，阻止慢性肝病進(jìn)展，肝移植治療終末期肝病。

脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第35頁脂肪肝治療基礎(chǔ)治療藥品治療脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第36頁脂肪肝治療（基礎(chǔ)）改變生活方式控制體重脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第37頁脂肪肝治療健康教育、糾正不良生活習(xí)慣肥胖運(yùn)動(dòng)不足酗酒暴飲暴食脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第38頁脂肪肝治療（基礎(chǔ)）

人進(jìn)食量和體力活動(dòng)是影響體重兩個(gè)主要原因.體力活動(dòng)有利于維持合理體重和體脂.經(jīng)過增加活動(dòng)消耗來控制能量平衡,降低是體脂肪,而僅靠降低飲食量減體重會(huì)引發(fā)營養(yǎng)不良.運(yùn)動(dòng)可改進(jìn)骨骼肌、脂肪組織等對(duì)胰島素敏感性，活化FFA攝取系統(tǒng)，降低血脂．30分鐘/次有氧運(yùn)動(dòng)，每七天3-5次脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第39頁脂肪肝治療（基礎(chǔ)）30分鐘/次有氧運(yùn)動(dòng)，每七天3-5次

在多數(shù)脂肪肝患者，減輕體重有助于恢復(fù)正常，而飲食療法和鍛煉是減重基礎(chǔ)．每減１％體重，轉(zhuǎn)氨酶水平下降10%.減10%體重可改進(jìn)脂肪肝組織學(xué)．

減重5kg/月，則會(huì)引發(fā)脂肪性肝炎．脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第40頁脂肪肝治療（基礎(chǔ)）合理膳食高脂、高糖脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第41頁脂肪肝治療（基礎(chǔ)）合理膳食

合理控制每日熱能攝入量是治療脂肪肝首要標(biāo)準(zhǔn)．世界衛(wèi)生組織和美國糖尿病協(xié)會(huì)推薦，在總熱能中，1520%蛋白質(zhì)(1/3以上為優(yōu)質(zhì)蛋白：魚、蝦、瘦肉、牛奶、雞蛋等）；2035%脂肪；5060%糖．膳食纖維40g/d.膳食纖維可延緩腸道糖類吸收，有利于減輕脂肪肝患者餐后血糖升高，改進(jìn)糖耐量，降低血脂．脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第42頁脂肪肝治療（基礎(chǔ)）去除病因及誘因治療基礎(chǔ)疾病停用肝毒性藥品防止接觸肝毒性物質(zhì)

脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第43頁脂肪肝治療（藥品）減肥藥

基礎(chǔ)治療6月體重下降每個(gè)月＜0.45㎏BMI≥30BMI≥27，伴1個(gè)以上危險(xiǎn)原因：腰圍：男性＞102㎝，女性＞85㎝TG:1.69mmol/LHDL:男性＜1.04mmol/L,女性＜1.29mmol/L脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第44頁脂肪肝治療（藥品）改進(jìn)胰島素抵抗（增敏劑）雙胍類（二甲雙胍）

增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素敏感性，調(diào)整糖代謝，減輕體重，抑制TNF-α，降低肝臟脂肪沉積。噻唑烷二酮（羅格列酮）

PPAR-γ激動(dòng)劑。提升組織對(duì)胰島素敏感性，降低FFA產(chǎn)生，抑制脂質(zhì)過氧化及TNF-α活性。脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第45頁脂肪肝治療（藥品）TG<1.69mmol/L(150mg/dl)HDL-C>1.04mmol/L(40mg/dl)LDL-C<2.6mmol/L(100mg/dl)美國ATPIII血脂控制標(biāo)準(zhǔn)，在上述標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)可降低心血管疾病危險(xiǎn)性．脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第46頁脂肪肝治療（藥品）降脂藥二氯醋酸二異丙胺（甘樂）

降低血脂，新近發(fā)覺甘樂在體內(nèi)能生成甲硫氨酸（抗氧化劑）和甘氨酸，后者含有抑制NF-B活化，降低TGF-水平，改進(jìn)肝功．

－３脂肪酸含有降脂、抗氧化、護(hù)肝作用．脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床第47頁脂肪肝治療（藥品）降脂藥貝特類（吉非羅齊）

人工合成PPAR-α激動(dòng)劑，調(diào)整脂蛋白代謝，降低甘油三酯和FFA水平。中藥（