腫瘤的內(nèi)分泌治療

腫瘤內(nèi)分泌治療

EndocrineTherapyinCancer腫瘤的內(nèi)分泌治療第1頁講課內(nèi)容概述激素作用原理激素與激素受體激素與腫瘤關(guān)系內(nèi)分泌治療普通規(guī)律內(nèi)分泌治療臨床應(yīng)用腫瘤的內(nèi)分泌治療第2頁概述腫瘤的內(nèi)分泌治療第3頁概述—基本概念已證實(shí)一些腫瘤對內(nèi)分泌存在依賴性，經(jīng)過改變體內(nèi)內(nèi)分泌環(huán)境平衡來控制和治療腫瘤方法稱作腫瘤內(nèi)分泌治療腫瘤的內(nèi)分泌治療第4頁概述—?dú)v史回顧腫瘤內(nèi)分泌治療已經(jīng)有100余年歷史：1896年Beatson首次匯報(bào)了2例晚期乳腺癌患者，在切除卵巢后病情得到緩解1941年Huggins和Hodges首次報(bào)道了去勢和注射雌激素可使轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者獲益1961年Kelley和Baker首次報(bào)道用己酸孕酮治療轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌10年經(jīng)驗(yàn)，客觀反應(yīng)率28.5%（6/21）腫瘤的內(nèi)分泌治療第5頁概述—?dú)v史回顧及發(fā)展●最近幾十年來，腫瘤內(nèi)分泌治療研究十分活躍，主要表現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：

1）激素治療機(jī)理深入研究，已經(jīng)使內(nèi)分泌治療實(shí)施得以準(zhǔn)確地選擇有效病例

2）新激素藥品及內(nèi)分泌治療新方法引入，使內(nèi)分泌治療毒性大大降低

3）內(nèi)分泌及細(xì)胞毒藥品聯(lián)合應(yīng)用顯著地改進(jìn)了反應(yīng)率及生存期腫瘤的內(nèi)分泌治療第6頁概述—?dú)v史回顧及發(fā)展腫瘤內(nèi)分泌治療一個(gè)主要進(jìn)展是激素受體發(fā)覺，它揭示了激素經(jīng)過受體發(fā)揮作用而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)原理，為內(nèi)分泌治療奠定了理論基礎(chǔ)臨床研究表明，慣用內(nèi)分泌治療伎倆能顯著抑制一些惡性腫瘤如乳腺癌，前列腺癌，子宮內(nèi)膜癌生長白血病，惡性淋巴瘤及甲狀腺、腎、精囊腫瘤可因?yàn)閮?nèi)分泌治療而發(fā)生改變內(nèi)分泌治療對于喉癌、卵巢及惡性黑色素瘤等腫瘤也有一定療效腫瘤的內(nèi)分泌治療第7頁概述—現(xiàn)況近年來國內(nèi)已開展雌激素受體（ER）及孕激素受體（PR）測定，用于選擇適當(dāng)治療對象，深入提升療效對于前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等，內(nèi)分泌治療常作為首選治療伎倆臨床中也慣用激素治療惡性腫瘤患者一些并發(fā)癥狀，如顱壓增高、癌性發(fā)燒，食欲不振及體重減輕等；也慣用于治療放射性肺炎和化療引發(fā)毒性反應(yīng)腫瘤的內(nèi)分泌治療第8頁1腺癌組織細(xì)胞中可見雌激素受體陽性表示2腺癌組織細(xì)胞中可見孕激素受體陽性表示腫瘤的內(nèi)分泌治療第9頁激素作用機(jī)制腫瘤的內(nèi)分泌治療第10頁激素作用機(jī)制當(dāng)前內(nèi)分泌治療除甲狀腺激素對甲狀腺癌控制以外，都包括到了類固醇類激素（甾體激素）濃度或活性改變類固醇類激素，包含雌激素、孕激素、雄激素和腎上腺皮質(zhì)激素等，這些激素都有共同基本結(jié)構(gòu)--甾核類固醇激素呈脂溶性，易穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)當(dāng)前關(guān)于激素在細(xì)胞內(nèi)真正作用機(jī)理還有爭論：腫瘤的內(nèi)分泌治療第11頁“兩步模式”1968年由Jensen等提出，一度被廣泛接收理論基礎(chǔ)為受體顯示在胞漿機(jī)制：性激素進(jìn)入胞漿后，先與胞漿中對應(yīng)受體結(jié)合形成活性復(fù)合物，然后轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)調(diào)整核酸代謝，主要激活DNA轉(zhuǎn)錄過程，誘導(dǎo)產(chǎn)生新蛋白質(zhì)和酶，最終發(fā)揮各種生物學(xué)效應(yīng)腫瘤的內(nèi)分泌治療第12頁“一步模式”80年代，ER、PR蛋白提純后，單克隆抗體研制成功，McGuire和King等提出“一步模式”理論解釋了免疫組化受體表示定位于核內(nèi)，其它檢測出現(xiàn)在胞漿原因機(jī)制：性激素進(jìn)入胞漿后，與胞漿中起轉(zhuǎn)運(yùn)作用大分子蛋白結(jié)合，被轉(zhuǎn)送入細(xì)胞核，與存在于核內(nèi)受體結(jié)合，從而與靶基因結(jié)合，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)腫瘤的內(nèi)分泌治療第13頁腫瘤的內(nèi)分泌治療第14頁激素與激素受體

腫瘤的內(nèi)分泌治療第15頁雌激素與雌激素受體腫瘤的內(nèi)分泌治療第16頁雌激素與雌激素受體

雌激素產(chǎn)生：主要由卵巢分泌，腎上腺皮質(zhì)亦可產(chǎn)生少許乳腺屬于性器官，受內(nèi)分泌調(diào)整，在激素作用下周期性改變雌激素正常生理作用是促使乳腺發(fā)育1896年Beatson發(fā)覺切除卵巢后可使進(jìn)展期乳腺癌消退1932年，Lacassagne證實(shí)雌激素能誘發(fā)小鼠乳腺癌，但如預(yù)先摘除其垂體，則乳腺癌不會發(fā)生腫瘤的內(nèi)分泌治療第17頁雌激素與雌激素受體對于用甲基膽蒽誘發(fā)大鼠乳腺癌，經(jīng)過摘除卵巢、腎上腺及垂體，可使腫塊縮小甚至消退，且給予雌激素亦不致引發(fā)惡化；但若保留垂體，并給予雌激素，癌腫則會再度復(fù)現(xiàn)和發(fā)展對于乳腺癌病人，切除卵巢和腎上腺消除雌激素起源，乳腺癌可望好轉(zhuǎn)；但若給予生理劑量雌激素，癌腫則會重新惡化全部這些資料表明，雌激素含有致乳腺癌作用，而且其作用必須經(jīng)過垂體才能實(shí)現(xiàn)1967年發(fā)覺人類乳腺癌細(xì)胞含有雌激素受體—內(nèi)分泌治療有放矢，療效提升腫瘤的內(nèi)分泌治療第18頁雌激素作用機(jī)制近年來分子生物學(xué)及分子免疫學(xué)方面研究對激素受體結(jié)構(gòu)和功效都有了較為深入認(rèn)識。當(dāng)前認(rèn)為,雌激素作用包含兩方面：與細(xì)胞核雌激素受體結(jié)合,

其復(fù)合物可和靶基因雌激素反應(yīng)元件結(jié)合并影響靶基因轉(zhuǎn)錄,從而促進(jìn)癌細(xì)胞增殖直接和其它轉(zhuǎn)錄因子相互作用,或者激活細(xì)胞膜生長因子并經(jīng)過其它生物信號路徑影響癌細(xì)胞增殖和分化腫瘤的內(nèi)分泌治療第19頁孕激素與孕激素受體孕激素產(chǎn)生：同雌激素。由卵巢分泌，也可由腎上腺皮質(zhì)分泌孕烯醇酮轉(zhuǎn)化而成孕激素主要作用于子宮內(nèi)膜和子宮肌，在雌激素配合下促進(jìn)乳腺發(fā)育與雄激素一樣是一個(gè)促進(jìn)同化代謝激素；對水鹽代謝影響較為復(fù)雜；含有拮抗醛固酮作用孕激素含有拮抗雌激素功效，在乳腺癌發(fā)病率上被認(rèn)為含有保護(hù)作用孕激素尚能轉(zhuǎn)化增生子宮內(nèi)膜為成熟分泌期子宮內(nèi)膜，被孕激素周期性作用子宮內(nèi)膜極少發(fā)生癌變腫瘤的內(nèi)分泌治療第20頁孕激素與孕激素受體StatusofReceptorsER(+)/PR(+)ER(+)/PR(-)ER(-)/PR(+)ER(-)/PR(-)Efficacy70%～80%55%～60%53%﹤10%PR是雌激素與其受體結(jié)合誘導(dǎo)產(chǎn)物。研究證實(shí)，在乳腺組織中需有雌激素-ER介導(dǎo)DNA轉(zhuǎn)錄才會有PR存在，所以PR可能是功效性ER標(biāo)志在乳腺癌患者中，同時(shí)檢測ER和PR，能夠更準(zhǔn)確預(yù)計(jì)內(nèi)分泌治療效果不一樣受體狀態(tài)乳腺癌內(nèi)分泌治療有效率腫瘤的內(nèi)分泌治療第21頁

Hormonesaffectinggrowthanddifferentiationofbreasttissue.

(GH=GrowthHormone;ER=EstrogenReceptor;PR=ProgesteroneReceptor;AR=AndrogenReceptor;PROLR=ProlactinReceptor)

腫瘤的內(nèi)分泌治療第22頁雄激素與雄激素受體

雄激素產(chǎn)生：主要是由睪丸合成份泌，腎上腺和卵巢也有少許睪丸酮分泌雄激素生理功效：刺激雄性生殖器官發(fā)育并維持其機(jī)能；刺激雄性第二性征出現(xiàn)并維持其處于正常狀態(tài)；促進(jìn)蛋白質(zhì)合成雄激素經(jīng)過與雄激素受體（AR）高度特異結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)AR分布廣泛：前列腺、精囊、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌等腫瘤的內(nèi)分泌治療第23頁雄激素與雄激素受體AR存在于各種腫瘤組織中，如前列腺癌、肝癌、大腸癌、軟組織腫瘤及甲狀腺癌等近幾年已制備出抗AR單克隆抗體，使AR在腫瘤臨床中應(yīng)用越來越受到人們注意內(nèi)分泌治療AR含量高前列腺癌緩解率要比AR含量低高，生存期也長近年，AR與肝癌、乳腺癌關(guān)系亦受到重視。Nagasue等發(fā)覺肝癌組織中AR含量是正常人肝組織中AR含量2～4倍，提醒肝癌可能是激素依賴性腫瘤；Robert等測定絕經(jīng)前AR陽性率為53.4%，絕經(jīng)后為45.6%，其中絕經(jīng)后病人AR(+)組預(yù)后要比AR(-)組好。腫瘤的內(nèi)分泌治療第24頁腫瘤的內(nèi)分泌治療第25頁糖皮質(zhì)激素及其受體

合成部位：腎上腺皮質(zhì)臨床應(yīng)用：治療急性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病是多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、乳腺癌聯(lián)合化療中基本成份糖皮質(zhì)激素經(jīng)過糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticalreceptor，GR），發(fā)揮作用腫瘤的內(nèi)分泌治療第26頁GlucocorticoidReceptorSignaling

腫瘤的內(nèi)分泌治療第27頁激素與腫瘤關(guān)系腫瘤的內(nèi)分泌治療第28頁激素與腫瘤關(guān)系激素依賴性腫瘤：腫瘤細(xì)胞惡變時(shí)部分或全部保留正常受體系統(tǒng)，該腫瘤細(xì)胞生長依賴原來激素環(huán)境調(diào)整非激素依賴性腫瘤：腫瘤在癌變過程中，正常受體系統(tǒng)保留極少或完全喪失，不能作為激素靶細(xì)胞，其生長不受激素控制與調(diào)整二者分類主要依據(jù)在于是否存在激素受體，而不能僅以腫瘤組織起源為依據(jù)腫瘤的內(nèi)分泌治療第29頁激素受體與腫瘤內(nèi)分泌治療近年來對腫瘤組織激素受體研究有較大進(jìn)展，已證實(shí)腫瘤組織確實(shí)存在激素受體，為激素影響這些腫瘤發(fā)生與發(fā)展提供了客觀依據(jù)ER與PR檢測用于指導(dǎo)乳腺癌內(nèi)分泌治療已在臨床上廣泛應(yīng)用，并取得了顯著療效，改進(jìn)了乳腺癌患者預(yù)后一些非激素靶器官腫瘤組織內(nèi)也有激素受體，如原發(fā)性肝癌中存在ER，胃癌、膽囊癌中存在ER和PR，AR在骨肉瘤中表示，甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)與泌尿系腫瘤關(guān)系親密，異位表示hCG與惡性腫瘤發(fā)生相關(guān)等腫瘤細(xì)胞內(nèi)激素受體水平是預(yù)測內(nèi)分泌治療效果及判斷預(yù)后指征激素受體受基因調(diào)控，在治療過程中會改變而產(chǎn)生耐藥腫瘤的內(nèi)分泌治療第30頁內(nèi)分泌治療基本標(biāo)準(zhǔn)腫瘤的內(nèi)分泌治療第31頁內(nèi)分泌治療基本標(biāo)準(zhǔn)對腫瘤進(jìn)行內(nèi)分泌治療前，應(yīng)首先對激素受體狀態(tài)進(jìn)行測定對于ER、PR陽性腫瘤患者，應(yīng)行抗雌激素治療；對于AR陽性腫瘤患者，應(yīng)行抗雄激素治療腫瘤的內(nèi)分泌治療第32頁抗雌激素治療

（1）外科內(nèi)分泌治療：主要是卵巢切除術(shù)；垂體切除術(shù)療效與腎上腺切除術(shù)相同，但使用不普遍（2）內(nèi)科內(nèi)分泌治療：包含雄激素治療、抗雌激素治療以及糖皮質(zhì)激素治療等腫瘤的內(nèi)分泌治療第33頁抗雄激素治療

（1）外科內(nèi)分泌治療：

睪丸切除術(shù)慣用；垂體切除及腎上腺切除手術(shù)因有創(chuàng)傷、效果差，現(xiàn)在已經(jīng)被淘汰（2）內(nèi)科內(nèi)分泌治療：包含雌激素治療、抗雄激素治療及糖皮質(zhì)激素治療腫瘤的內(nèi)分泌治療第34頁內(nèi)分泌治療臨床應(yīng)用腫瘤的內(nèi)分泌治療第35頁乳腺癌

內(nèi)分泌治療腫瘤的內(nèi)分泌治療第36頁乳腺癌內(nèi)分泌治療乳腺癌含有不一樣程度激素依賴性，其中對雌激素依賴性最大消除或抑制其所依賴激素，尤其是雌激素作用，可抑制腫瘤生長內(nèi)分泌治療作用：抑制癌細(xì)胞增殖或?qū)?fù)發(fā)乳腺癌起緩解作用受很多原因影響：

癌組織ER和PR情況腫瘤組織學(xué)分類有沒有轉(zhuǎn)移患者年紀(jì)及絕經(jīng)情況等ER狀態(tài)很主要腫瘤的內(nèi)分泌治療第37頁乳腺癌內(nèi)分泌治療特點(diǎn)（1）經(jīng)過調(diào)控影響腫瘤生長雌激素，矯正癌細(xì)胞生長和增殖，治療毒副反應(yīng)少而輕，易于長久輔助治療和鞏固治療（2）內(nèi)分泌治療不會影響人體免疫系統(tǒng)等（3）內(nèi)分泌治療在靶細(xì)胞任何時(shí)期都起作用，延長腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間（4）內(nèi)分泌治療在ER陽性患者療效與化療相當(dāng)（5）內(nèi)分泌治療患者生活質(zhì)量較高（6）一些新藥較既往藥品毒副反應(yīng)更輕，療效好腫瘤的內(nèi)分泌治療第38頁乳腺癌內(nèi)分泌治療治療方法分為：

外科內(nèi)分泌治療：主要為卵巢摘除術(shù)、腦垂體摘除術(shù)和腎上腺切除術(shù)內(nèi)科內(nèi)分泌治療：包含外加性（激素療法）和消除性內(nèi)分泌治療（藥品去勢）去勢：消除性內(nèi)分泌治療可經(jīng)過手術(shù)、放療或藥品方法目標(biāo)：降低或阻斷激素對腫瘤作用，抑制腫瘤生長腫瘤的內(nèi)分泌治療第39頁去勢方法比較卵巢切除術(shù)：優(yōu)點(diǎn)是徹底阻斷卵巢起源雌激素,缺點(diǎn)是手術(shù)創(chuàng)傷及不可逆性放療卵巢去勢：缺點(diǎn)是所需時(shí)間較長,阻斷卵巢功效可能不完全,也有可能造成毗鄰器官放射損傷藥品性卵巢去勢：含有手術(shù)切除卵巢一樣療效,而且更安全，克服了手術(shù)和放療去勢缺點(diǎn),符合確保療效和提升生活質(zhì)量科學(xué)人文相結(jié)合當(dāng)代乳癌治療標(biāo)準(zhǔn),更能為眾多年輕患者所接收腫瘤的內(nèi)分泌治療第40頁外加性內(nèi)分泌治療基本藥品分為：抗雌激素制劑(anti-estrogenpreparation,AEP)芳香化酶抑制劑(aromataseinhibitors,AI)促黃體生成素釋放激素類似物(LH-RHa)孕激素類腫瘤的內(nèi)分泌治療第41頁乳腺癌內(nèi)分泌治療藥品作用機(jī)理

內(nèi)分泌治療降低卵巢或外周組織生成雌激素阻斷雌激素與腫瘤細(xì)胞結(jié)合雌激素nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn

內(nèi)分泌治療經(jīng)過去除雌激素對腫瘤細(xì)胞刺激而發(fā)揮作用

芳香化酶抑制劑

LH-RH類似物孕激素雌激素受體拮抗劑腫瘤的內(nèi)分泌治療第42頁腫瘤的內(nèi)分泌治療第43頁抗雌激素制劑AEP有非甾體類和甾體類兩種類型非甾體類AEP含有組織選擇性抗雌激素作用，又稱選擇性雌激素受體調(diào)整劑(selectiveestrogenreceptormodulators,SERMs)慣用有他莫昔芬(tamoxifen,TAM)、托瑞米芬(toremifen,TOR)、屈洛昔芬(droloxifen)、雷洛昔芬(raloxifen)

等代表藥品：三苯氧胺（TAM）TAM是應(yīng)用最早、最廣SERMs，是當(dāng)前各期乳腺癌首選一線輔助治療用藥,

也可用于高危健康婦女乳腺癌預(yù)防腫瘤的內(nèi)分泌治療第44頁三苯氧胺作用機(jī)制：經(jīng)過與雌二醇競爭性結(jié)合ER，抑制雌激素活性而抑制癌細(xì)胞增殖療效：

絕經(jīng)期后優(yōu)于絕經(jīng)前，ER陽性優(yōu)于陰性術(shù)前應(yīng)用可提升無病生存率(DFS)和總生存率(OS)

受體陽性者術(shù)后口服TAM5y，其復(fù)發(fā)率和死亡率分別降低47%和26%，對側(cè)乳腺癌發(fā)生率下降37%～47%，10年DFS提升5.6%

復(fù)發(fā)性乳腺癌手術(shù)及放療后，TAM可顯著提升DFS,但對OS無益監(jiān)測：長久服用TAM子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率為0.1%～0.2%，需每年最少行超聲檢驗(yàn)1次，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度>5～8mm時(shí)應(yīng)做內(nèi)膜活檢腫瘤的內(nèi)分泌治療第45頁其它抗雌激素制劑TOR：又稱法樂通(fareston)，是TAM類似物,有效率略高于TAM(64%vs52%)，而副作用輕微，提升劑量效果更加好對TAM耐藥乳腺癌，有效率仍達(dá)21%～33%，一些國家已列為一線用藥TOR代謝在肝,分布于肺,對肺轉(zhuǎn)移效果很好屈洛昔芬：是TAM衍生物，結(jié)合受體能力較TAM強(qiáng)60倍,而類雌激素作用較弱,因而無致癌性,亦較少引發(fā)栓塞癥與TOR相同,對軟組織和骨轉(zhuǎn)移效果很好,骨痛緩解率高,慣用劑量40mg/d腫瘤的內(nèi)分泌治療第46頁其它抗雌激素制劑雷洛昔芬最初是用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥服用雷洛昔芬3年婦女，患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)比對照組下降76%研究表明：

對乳腺和子宮內(nèi)膜表現(xiàn)抗雌激素樣作用對骨及心血管系統(tǒng)則表現(xiàn)類雌激素樣作用可預(yù)防乳腺癌發(fā)生而不增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn),其治療乳腺癌效果則與TAM相同甾體類SERMs，如fulvestront(PVT,faslodex)純抗雌激素類藥品作用機(jī)制是抑制ER二聚化使雌激素失活對TAM耐受者有效，年被FDA同意用于曾接收過TAM治療ER陽性絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療腫瘤的內(nèi)分泌治療第47頁芳香化酶抑制劑作用機(jī)制：經(jīng)過抑制芳香化酶合成及其活性，阻斷卵巢以外組織雄烯二酮及睪酮經(jīng)芳香化作用轉(zhuǎn)化成雌激素，到達(dá)抑制乳癌細(xì)胞生長，治療腫瘤目標(biāo)。又稱“藥品性腎上腺切除”.僅適合用于絕經(jīng)后激素依賴性乳腺癌；TAM耐藥者仍有效(30%)；易于耐受，適合用于普通情況叫差晚期病人也可應(yīng)用；用于新輔助治療：因?yàn)樘禺愋浴⒏呋钚苑枷慊复嬖谟诎┙M織中,故AI可發(fā)揮局部直接作用；腫瘤的內(nèi)分泌治療第48頁芳香化酶抑制劑—分類①非甾體類藥品：經(jīng)過與亞鐵血紅素中鐵原子結(jié)合，和內(nèi)源性底物競爭芳香化酶活性位點(diǎn)，從而可逆性地抑制酶活性第一代氨基導(dǎo)眠能(amino-glutethimide,AG)第二代法倔唑(fadrozole)第三代阿那曲唑(瑞寧得)和來曲唑(弗隆)②甾體類藥品：與芳香化酶內(nèi)源性作用底物雄烯二酮和睪酮結(jié)構(gòu)相同，可作為假底物競爭占領(lǐng)酶活性位點(diǎn)，并以共價(jià)鍵形式與其不可逆結(jié)合，形成中間產(chǎn)物，引發(fā)永久性酶滅活，從而抑制雌激素合成第一代：testolactone第二代：福美司坦(蘭他隆)第三代：依西美坦(阿諾新)腫瘤的內(nèi)分泌治療第49頁第一代：氨魯米特非選擇性AI；顯著抑制腎上腺及其它類固醇類激素合成，使用時(shí)需服用氫化可松副作用較大：有頭暈、惡心、皮疹等,當(dāng)前臨床上已經(jīng)較少應(yīng)用第二代：甾體類福美司坦和非甾體類法倔唑選擇性AI福美司坦副作用相對較少,但其療效并不優(yōu)于三苯氧胺法倔唑副作用為抑制醛固酮等使用程度上受限第三代：非甾體類阿那曲唑和來曲唑以及甾體類依西美坦20世紀(jì)90年代研制高選擇性AI副作用較少，沒有抑制腎上腺皮質(zhì)激素和醛固酮作用,近年來成為人們研究熱點(diǎn)腫瘤的內(nèi)分泌治療第50頁促黃體生成素釋放激素類似物作用機(jī)制：經(jīng)過負(fù)反饋?zhàn)饔糜谙虑鹉X，抑制下丘腦產(chǎn)生促性腺激素釋放激素(GnRH/LH-RH)競爭性與垂體細(xì)胞膜上GnRH受體或LH-RH受體結(jié)合，阻止垂體產(chǎn)生FSH和LH，從而降低卵巢分泌雌激素代表藥：戈舍瑞林(zoladex,諾雷德)：可代替卵巢切除術(shù),治療絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌適應(yīng)于卵巢功效完好絕經(jīng)前患者腫瘤的內(nèi)分泌治療第51頁孕激素作用機(jī)制：經(jīng)過改變身體內(nèi)分泌環(huán)境，經(jīng)負(fù)反饋?zhàn)饔靡种拼贵w產(chǎn)生LH和ACTH，或經(jīng)過孕激素受體作用乳腺癌細(xì)胞慣用藥：甲孕酮(MPA)和甲地孕酮(MA)腫瘤的內(nèi)分泌治療第52頁新輔助內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后激素受體陽性患者術(shù)前治療一個(gè)選擇適合不宜化療老年患者新輔助內(nèi)分泌治療腫瘤縮小后，再考慮手術(shù)切除術(shù)前內(nèi)分泌治療有效患者,術(shù)后可采取一樣藥品作為術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療相關(guān)來曲唑P024臨床研究結(jié)果表明，第三代芳香化酶抑制劑來曲唑?qū)^經(jīng)后患者新輔助治療療效優(yōu)于TAM，提升有效率，增加保乳機(jī)會腫瘤的內(nèi)分泌治療第53頁早期乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療

絕經(jīng)前激素受體陽性患者術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療能夠選擇:

①先用TAM2～3年,如進(jìn)入絕經(jīng)后能夠改用芳香化酶抑制劑②假如TAM2～3年后依然未絕經(jīng),能夠繼續(xù)使用TAM至5年,如5年后進(jìn)入絕經(jīng)后,再用5年來曲唑作為后續(xù)強(qiáng)化治療③對部分不適適用TAM治療或有高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移原因絕經(jīng)前患者,能夠考慮在卵巢去勢后使用芳香化酶抑制劑作為輔助治療腫瘤的內(nèi)分泌治療第54頁早期乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后激素受體陽性患者可選擇:①術(shù)后5年阿那曲唑或來曲唑②TAM2～3年后,再序貫使用2～3年依西美坦或阿那曲唑③TAM5年后,后續(xù)強(qiáng)化使用來曲唑5年④各種原因不能承受芳香化酶抑制劑治療患者,依然能夠用TAM5年普通認(rèn)為輔助內(nèi)分泌治療開始時(shí)間為化療結(jié)束后，不宜與化療同時(shí)進(jìn)行腫瘤的內(nèi)分泌治療第55頁早期乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療藥品性卵巢去勢聯(lián)合芳香化酶抑制劑作為輔助治療研究正在進(jìn)行,當(dāng)前尚無足夠證據(jù)作為臨床常規(guī)使用基于芳香化酶抑制劑在絕經(jīng)后輔助治療中療效優(yōu)勢,以及卵巢去勢聯(lián)合芳香化酶抑制劑在絕經(jīng)前晚期乳腺癌治療中療效,醫(yī)生在臨床實(shí)踐中,能夠依據(jù)患者詳細(xì)情況,討論使用此方案腫瘤的內(nèi)分泌治療第56頁復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療治療目標(biāo)是改進(jìn)患者生活質(zhì)量,延長生存期是否選擇內(nèi)分泌治療,要考慮腫瘤組織激素受體情況(ER/PR)、年紀(jì)、月經(jīng)狀態(tài)以及疾病進(jìn)展程度等原因疾病進(jìn)展快速復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病人應(yīng)首選化療進(jìn)展遲緩激素依賴性乳腺癌能夠首選內(nèi)分泌治療腫瘤的內(nèi)分泌治療第57頁復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療對于絕經(jīng)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，一線內(nèi)分泌治療首選第三代芳香化酶抑制劑；若芳香化酶抑制劑治療失敗后,可考慮化療絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者可首選化療,如化療失敗或疾病適合或需要內(nèi)分泌治療時(shí),能夠采取藥品性卵巢去勢聯(lián)合芳香化酶抑制劑適合繼續(xù)用內(nèi)分泌治療時(shí),能夠選擇孕激素、雌激素受體調(diào)整劑fasolodex、其它芳香化酶抑制劑?；诋?dāng)前第三代芳香化酶抑制劑之間是否存在交叉耐藥尚無定論,當(dāng)某一芳香化酶抑制劑治療失敗后,選擇另一個(gè)第三代芳香化酶抑制劑時(shí)應(yīng)慎重腫瘤的內(nèi)分泌治療第58頁復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，當(dāng)前多數(shù)學(xué)者也不主張化療和內(nèi)分泌治療同時(shí)進(jìn)行，其原因是：

1）二者適用療效并不增加

2）內(nèi)分泌治療使細(xì)胞停頓在G1期

3）療效難以判斷腫瘤的內(nèi)分泌治療第59頁前列腺癌

內(nèi)分泌治療腫瘤的內(nèi)分泌治療第60頁治療機(jī)制前列腺是一個(gè)雄激素依賴性器官大多數(shù)前列腺癌生長依賴于雄激素刺激降低或拮抗體內(nèi)雄激素可顯著抑制前列腺癌細(xì)胞生長雄激素阻斷治療前列腺癌主要經(jīng)過以下路徑到達(dá)降低雄激素目標(biāo):

(1)抑制垂體促性腺激素釋放從而抑制睪丸酮產(chǎn)生

(2)雙側(cè)睪丸切除,去除睪丸酮產(chǎn)生源地

(3)直接抑制類固醇合成,降低睪丸酮生成

(4)競爭抑制靶組織中雄激素作用腫瘤的內(nèi)分泌治療第61頁腫瘤的內(nèi)分泌治療第62頁治療伎倆睪丸切除術(shù)雌激素LH-RH類似物(LH-RHa)抗雄激素制劑直接抑制雄激素合成藥品5α-還原酶抑制劑雄激素最大程度阻斷（maximumandrogenblockage,MAB)腫瘤的內(nèi)分泌治療第63頁睪丸切除術(shù):切除雙側(cè)睪丸,可去除體內(nèi)絕大多數(shù)雄激素睪丸切除后可刺激腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶增生,使腎上腺雄激素分泌增加,故睪丸切除常與其它療法聯(lián)合應(yīng)用雌激素:雌激素可經(jīng)過對下丘腦-垂體-性腺軸反饋?zhàn)饔靡种拼贵w前葉釋放黃體生成素(LH),從而降低睪酮合成,使前列腺上皮細(xì)胞萎縮凋亡慣用藥品：己烯雌酚、聚磷酸雌二醇因大劑量雌激素心血管毒副作用應(yīng)用受限腫瘤的內(nèi)分泌治療第64頁LH-RHa：作用機(jī)制:(1)LH-RHa開始時(shí)促進(jìn)LH和FSH分泌,直至LH和FSH耗竭,最終睪酮濃度下降到去勢水平(2)降低靶細(xì)胞促性腺素受體敏感性而產(chǎn)生直接作用(3)人工合成LH-RHa與垂體親和力強(qiáng),長久大劑量使用LH-RHa可造成垂體促性腺激素耗竭,使LHRH調(diào)整功效降低,從而起到選擇性藥品垂體切除作用臨床上當(dāng)前最慣用藥品有諾雷德和抑那通抗雄激素制劑:與內(nèi)源性雄激素競爭性結(jié)合靶器官上受體位點(diǎn),抑制雙氫睪酮進(jìn)入細(xì)胞核,阻斷雄激素對前列腺作用包含類固醇和非類固醇類抗雄激素制劑腫瘤的內(nèi)分泌治療第65頁直接抑制雄激素合成藥品:包含咪唑衍生物及氨基哌酮類藥品，如氨基導(dǎo)眠能、酮康唑等5α-還原酶抑制劑:選擇性抑制5α-還原酶,從而阻斷睪酮轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)雙氫睪酮慣用制劑有保列治等雄激素最大程度阻斷(MAB)：MAB是指應(yīng)用手術(shù)和藥品治療,以去除或阻斷睪丸起源和腎上腺起源雄激素慣用方法為去勢加抗雄激素治療腫瘤的內(nèi)分泌治療第66頁適應(yīng)征(1)晚期前列腺癌,包含T3、N1與M1期腫瘤(2)根治術(shù)后出現(xiàn)PSA進(jìn)行性升高以及局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況(3)T2、T3期擬行根治術(shù)或其它可治愈性治療如放射治療,為減小腫瘤體積,可行新輔助內(nèi)分泌治療(NHT)腫瘤的內(nèi)分泌治療第67頁新輔助內(nèi)分泌治療約50%患者臨床分期可能被低估,使得手術(shù)切緣陽性率增高,術(shù)后復(fù)發(fā)率增高,使實(shí)際治愈率比預(yù)期低治療目標(biāo)：降低腫瘤體積，降低臨床分期，延長生存期,并將根治術(shù)適應(yīng)征擴(kuò)大至T3期應(yīng)用藥品：多采取LH-RHa和抗雄激素聯(lián)合治療療效：

(1)降低臨床分期

(2)降低前列腺腫瘤切緣陽性率

(3)降低淋巴結(jié)浸潤

(4)降低局部復(fù)發(fā)率

(5)延長無PSA復(fù)發(fā)者生存率及腫瘤特異生存率腫瘤的內(nèi)分泌治療第68頁新輔助內(nèi)分泌治療(6)4項(xiàng)隨機(jī)前瞻性3個(gè)月新輔助治療方案比較顯示,新輔助治療不能降低精囊浸潤新輔助治療時(shí)間：早期標(biāo)準(zhǔn)為3個(gè)月有研究提醒，長于3個(gè)月治療可取得更加好結(jié)果當(dāng)前最正確時(shí)間還有待深入確定腫瘤的內(nèi)分泌治療第69頁輔助內(nèi)分泌治療對不足前列腺癌放療前、期間或之后進(jìn)行內(nèi)分泌治療目標(biāo)是降低局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn),提升腫瘤控制率研究提醒：

(1)放療之前、期間行雄激素抑制,能夠延長無復(fù)發(fā)生存期

(2)放療期間和之后行雄激素抑制能夠提升總生存率存在問題:

(1)最正確用藥方案還未確定

(2)最正確治療時(shí)間還未確定腫瘤的內(nèi)分泌治療第70頁根治術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療針對特定患者進(jìn)行即刻內(nèi)分泌治療,以延緩根治性前列腺切除術(shù)后高?；颊呔植繌?fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移適應(yīng)證:

(1)術(shù)后組織學(xué)檢驗(yàn)證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

(2)術(shù)后組織學(xué)檢驗(yàn)證實(shí)為不足晚期療效：延長無PSA復(fù)發(fā)生存期、降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和腫瘤特異死亡率腫瘤的內(nèi)分泌治療第71頁間歇性內(nèi)分泌治療(IAB)指患者接收內(nèi)分泌治療(LH-RHa)到睪酮下降至去勢水平、PSA降到正常水平以下,停頓治療。而后依據(jù)腫瘤深入發(fā)展情況(如PSA升高等),開始下一個(gè)治療周期,如此重復(fù)適應(yīng)征:(1)臨床不足前列腺癌(T1～T3期)和局部治療后無癥狀但PSA升高者

(2)部分晚期及轉(zhuǎn)移患者也可應(yīng)用禁忌征:(1)癥狀顯著和病變發(fā)展快速者

(2)內(nèi)分泌治療失敗,出現(xiàn)雄激素非依賴性者腫瘤的內(nèi)分泌治療第72頁間歇性內(nèi)分泌治療(IAB)治療方法:

(1)雄激素阻斷治療間期：普通為8～9個(gè)月,或在PSA到達(dá)最低點(diǎn)后延長1～3個(gè)月(2)暫停阻斷治療間期：文件報(bào)道平均為整個(gè)治療間期50%。應(yīng)依據(jù)原發(fā)病程度和血清PSA水平調(diào)整,同時(shí)也需考慮患者意愿(3)恢復(fù)阻斷治療時(shí)間：依據(jù)患者臨床分期、治療前血清PSA水平,實(shí)現(xiàn)血清PSA水平個(gè)體化①治療前血清PSA水平不高者,當(dāng)血清PSA值到達(dá)最初水平則恢復(fù)治療②治療前血清PSA水平高患者,當(dāng)血清PSA水平>20μg/L

左右恢復(fù)治療③治療3個(gè)月血清PSA水平<4μg/L時(shí),有癥狀患者血清PSA水平>10μg/L；無癥狀患者血清PSA水平>20μg/L

均恢復(fù)治療腫瘤的內(nèi)分泌治療第73頁間歇性內(nèi)分泌治療(IAB)治療監(jiān)測指標(biāo):(1)血清睪酮:血清睪酮恢復(fù)正常需8～14周(2)血清PSA:血清PSA水平升高比局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移癥狀出現(xiàn)得早IAB治療對生活質(zhì)量改進(jìn)：以最小藥品蓄積毒性提升患者生活質(zhì)量,表現(xiàn)為治療間歇期性功效恢復(fù)和全身情況改進(jìn)延長腫瘤雄激素依賴狀態(tài)降低治療費(fèi)用腫瘤的內(nèi)分泌治療第74頁間歇性內(nèi)分泌治療(IAB)存在問題:(1)IAB治療間歇期間,前列腺癌可能發(fā)展(2)IAB可能加速雄激素非依賴前列腺癌細(xì)胞生長(3)血清PSA水平評價(jià)腫瘤狀態(tài)和進(jìn)展可能不準(zhǔn)確(4)少數(shù)患者血清睪酮不能恢復(fù)正常,所以不能恢復(fù)性功效(5)IAB是否能代替長久雄激素阻斷治療還需大量臨床研究腫瘤的內(nèi)分泌治療第75頁子宮內(nèi)膜癌

內(nèi)分泌治療腫瘤的內(nèi)分泌治療第76頁子宮內(nèi)膜癌內(nèi)分泌治療子宮內(nèi)膜癌被認(rèn)為是雌激素依賴性腫瘤，因而，抗雌激素治療和化療一樣可作為姑息治療辦法當(dāng)前內(nèi)分泌治療主要作為晚期、復(fù)發(fā)及要求保留生育能力早期子宮內(nèi)膜癌治療伎倆約1/3晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者對孕激素制劑有效，尤其對肺轉(zhuǎn)移者效果最好對分化良好、PR陽性者療效好，對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者療效優(yōu)于盆腔復(fù)發(fā)治療時(shí)間當(dāng)前尚無統(tǒng)一看法，但最少用藥1年以上

腫瘤的內(nèi)分泌治療第77頁子宮內(nèi)膜癌內(nèi)分泌治療孕激素治療：慣用甲孕酮（MPA）、甲地孕酮、安宮黃體酮等機(jī)制：抗雌激素作用，可直接作用于癌細(xì)胞使之分化成熟，最終使癌細(xì)胞萎縮有效率30%-40%對于年輕患者（50歲以下）、腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間較晚、高度分化腫瘤以及轉(zhuǎn)移局限于肺部患者效果很好Benraad等報(bào)道單用孕激素治療激素依賴性子宮內(nèi)膜癌，平均緩解期為14個(gè)月，平均生存期為2-3年測定癌組織孕激素受體對是否采取孕激素治療有指導(dǎo)作用，受體含量高者孕激素治療后腫瘤縮小率可達(dá)70%-100%腫瘤的內(nèi)分泌治療第78頁子宮內(nèi)膜癌內(nèi)分泌治療三苯氧胺治療TAM是一個(gè)雌激素拮抗劑適合用于原發(fā)腫瘤為ER陽性復(fù)發(fā)病例，或MPA治療失敗患者機(jī)制：TAM反抗雌激素，使組織對雌激素反應(yīng)能力降低，且能刺激RP產(chǎn)生Quinn等應(yīng)用TAM治療49例晚期和復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌，緩解率大于20%，其中6例CR，4例PR，平均生存期34個(gè)月，而對照組僅6個(gè)月腫瘤的內(nèi)分泌治療第79頁子宮內(nèi)膜癌內(nèi)分泌治療與其它治療