穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座

Q1A（R2）

新原料藥和制劑穩(wěn)定性指導標準穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第1頁

目標

提供原料藥或制劑在各種環(huán)境原因（溫度、濕度和光）影響下，其質(zhì)量隨時間改變情況，由此建立所推薦儲備條件，再試驗日期（原料）或貨架壽命期（制劑）。

穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第2頁原料藥（1）強力破壞試驗（StressTesting）

強力破壞試驗僅需對一批原料藥進行試驗確定分子內(nèi)在穩(wěn)定性證實所用分析方法表示穩(wěn)定性能力穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第3頁強力破壞試驗內(nèi)容溫度（高于加速試驗溫度10℃，如50℃、60℃等）濕度（如RH75%或更大）氧化光解對原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時，在一較寬pH值范圍內(nèi)對水解敏感程度穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第4頁

（2）正式穩(wěn)定性試驗

★批選擇

批次

合成路線和生產(chǎn)工藝

質(zhì)量

★包裝容器穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第5頁（4）規(guī)范（質(zhì)量要求）項目分析方法

認可標準（程度）

（5）試驗頻率長久試驗 第一年每3個月一次， 第二年每6個月一次， 以后每年一次。加速試驗 0、3、6月穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第6頁（6）試驗放置條件A、普通試驗放置條件研究 放置條件 申報時數(shù)據(jù)包含最短時間

長久試驗 25℃±2℃/60%RH±5%RH 12個月 或30℃±2℃/65%RH±5%RH中間試驗 30℃±2℃/65%RH±5%RH 6個月 加速試驗 40℃±2℃/75%RH±5%RH 6個月 穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第7頁B、預期冷藏原料藥研究放置條件 申報時數(shù)據(jù)包含最短時間

長久試驗 5℃±2℃ 12個月

加速試驗 25℃±2℃/60%RH±5%RH 6個月C、預期冷凍原料藥研究放置條件 申報時數(shù)據(jù)包含最短時間長久試驗 -20℃±5℃ 12個月穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第8頁制劑（1）總則正式穩(wěn)定性試驗設(shè)計應考慮：原料藥性質(zhì)和原料藥穩(wěn)定性研究結(jié)果臨床研究結(jié)果儲存和工藝中可能發(fā)生改變用于正式穩(wěn)定性試驗項目標選擇穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第9頁（2）光穩(wěn)定性試驗一批樣品（3）批選擇 與上市相同處方、工藝、質(zhì)量、認可標準和包裝三批樣品（4）包裝容器上市包裝（包含次包裝和容器上標簽）穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第10頁（5）規(guī)范

試驗項目分析方法認可標準（程度）放行標準貨架壽命期標準穩(wěn)定性評價儲存期觀察結(jié)果穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第11頁（6）試驗頻率長久試驗第一年每3個月1次，第二年每六個月1次，以后每年1次加速試驗最少三次0、3、6月可采取括號法或矩陣法（7）試驗放置考查熱穩(wěn)定性、對濕度敏感性、溶劑損失時間（長久與加速）條件（見下頁表格）穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第12頁普通試驗放置條件研究 放置條件 申報時數(shù)據(jù)包含最短時間

長久試驗 25℃±2℃/60%RH±5%RH 12個月或30℃±2℃/65%RH±5%RH中間試驗 30℃±2℃/65%RH±5%RH 6個月 加速試驗 40℃±2℃/75%RH±5%RH 6個月 穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第13頁“顯著改變”某批樣品含量比初始測定值低5％或效價不合格任何降解物超出了它要求程度超出pH值程度12粒膠囊或片刑溶出度不符合要求外觀或物理性質(zhì)，如：色澤、相分離、重懸浮性、每掀動一次釋放劑量、粘結(jié)和硬度等不符合要求。中間條件：30℃±2℃/65%RH±5%穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第14頁包裝在半滲透容器中制劑放置條件研究

放置條件

申報時數(shù)據(jù)包含最短時間

長久

25℃±2℃40%RH±5%RH

12個月 或30℃±2℃35%RH±5%RH

中間30℃±2℃65%RH±5%RH

6個月

加速40℃±2℃不超出25%RH

6個月

穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第15頁需冷藏新藥制劑放置條件研究 放置條件 申報時數(shù)據(jù)包含最短時間

長久 5℃±3℃ 12個月 加速 25℃±2℃/60%RH±5%RH6個月 穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第16頁需冷凍新藥制劑放置條件研究 放置條件 申報時數(shù)據(jù)包含最短時間

長久 -20℃±5℃ 12個月 穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第17頁Q1B新原料藥和新制劑光穩(wěn)定性試驗穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第18頁通則經(jīng)過適當光穩(wěn)定性考查，證實其光穩(wěn)定性光穩(wěn)定性試驗對原料藥試驗對除去內(nèi)包裝試驗（如需要）對除去外包裝試驗（如需要）對除去上市包裝試驗（如需要）光源光源1任何可產(chǎn)生相同于D65/DID65發(fā)射標準光源（日光燈、氙燈…）光源2同時暴露在日光燈和近紫外燈下（光譜范圍320～400nm，最大發(fā)射能量350～370nm）穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第19頁方法在確認試驗中照光不低于1.2×106Lux·hr近紫外能量不低于200w·hr/m2化學光化強度系統(tǒng)平行試驗測定光化強度示意圖測定儀／照度儀監(jiān)測遮光對照樣品穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第20頁原料藥光穩(wěn)定性試驗強制降解試驗使用各種暴露條件，為“確認試驗”試驗方法提供信息。目標：對藥品總光敏性進行研究對象：1.藥品／它簡單溶液（混懸液）2.確證分析方法批次：顯著光穩(wěn)定或光不穩(wěn)定1批、不明確加2批。確認試驗提供生產(chǎn)和制劑處方中所必要預防辦法（是否需要避光）樣品放置樣品物理性質(zhì)（升華、蒸發(fā)、熔融）小心存放，必要時冷藏和（或）密閉與包裝材料相互反應穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第21頁樣品分析考查內(nèi)容物理性質(zhì)（外觀、溶液顏色或澄清度）含量和降解物改變方法論證能夠檢測出光降解物取樣均一性遮光對照品同時測定結(jié)果判斷穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第22頁制劑一系列試驗——除去內(nèi)包裝——除去外包裝——上市包裝光穩(wěn)定性流程圖一直做到結(jié)果證實制劑能完全抗光照為止。穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第23頁批次產(chǎn)品對光穩(wěn)定或不穩(wěn)定選送一個批次研究結(jié)果不明確再試驗二個批次以上試驗程度*已證實內(nèi)包裝完全避光，只需做制劑暴露試驗。*使用中暴露時間長制劑（輸液、外用制劑）應做試驗證實其使用時光穩(wěn)定性。樣品放置——考慮樣品物理性質(zhì)——考慮樣品與包裝材料可能反應——確保受最大面積光照（分散成單層）——確保得到均勻光照（大包分小包）穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第24頁樣品分析——檢驗全部物理性質(zhì)（外觀、澄清度、溶液顏色、固體制劑溶出度/崩解度）及含量、降解產(chǎn)物?！治黾總z應經(jīng)論證——取樣均一性，遮光對照品同時測定結(jié)果依據(jù)改變程度——采取標簽（儲備條件）——采取特殊包裝以確保在貨架期內(nèi)質(zhì)量合格穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第25頁Q1C

新劑型穩(wěn)定性試驗

穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第26頁新劑型定義與相關(guān)當局已同意藥品含有相同有效成份而劑型不一樣藥品不一樣給藥路徑口服→非腸道給藥新功效/系統(tǒng)馬上釋放→修飾釋放相同給藥路徑而劑型不一樣膠囊→片劑

溶液劑→混懸劑

穩(wěn)定性考慮標準遵照穩(wěn)定性試驗總指導標準經(jīng)申請，可降低申報數(shù)據(jù)穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第27頁Q1D

新藥原料和制劑穩(wěn)定性試驗括號設(shè)計法和矩陣設(shè)計法穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第28頁

完全設(shè)計方案就是在全部時間點對樣品全部設(shè)計因子每個組合都進行試驗。

簡化設(shè)計方案則是在全部時間點并非對樣品每個因子組合都進行試驗。完全設(shè)計方案和簡化設(shè)計方案穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第29頁簡化設(shè)計適用性

簡化設(shè)計可應用于絕大多數(shù)藥品制劑穩(wěn)定性研究。括號法與矩陣法是基于不一樣原理簡化設(shè)計法。對藥品原料而言，矩陣法有一定不足，而括號法通常不適用。穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第30頁括號設(shè)計法

括號法是一個穩(wěn)定性試驗設(shè)計方案，它僅對一些設(shè)計因子極端狀態(tài)樣品（如規(guī)格、包裝尺寸等），按照完全設(shè)計方案，在全部時間點進行試驗。這種方案假設(shè)任何中間樣品穩(wěn)定性能夠被極端樣品穩(wěn)定性所代表。穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第31頁括號法設(shè)計因子設(shè)計因子是一些變量（如規(guī)格、容器尺寸、填充量）。設(shè)計因子穩(wěn)定性研究中，是需要進行評定，對產(chǎn)品穩(wěn)定性有影響。穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第32頁括號設(shè)計法實例

規(guī)格50mg75mg100mg批次B1B2B3B4B5B6B7B8B9容器尺寸15mLTTT TTT100mL500mLTTT TTT關(guān)鍵詞：B1—B9表示批次T=樣品測試穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第33頁矩陣設(shè)計法

矩陣法是一個穩(wěn)定性試驗設(shè)計方案，它在指定一些時間點對全部樣品全部因子組合一些選定子集進行試驗。在后續(xù)時間點，對樣品全部因子組合另一個子集進行試驗。該設(shè)計方案假設(shè)在所給時間點上受試樣品每個子集穩(wěn)定性代表著全部樣品穩(wěn)定性。穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第34頁矩陣法設(shè)計因子

不需深入論證就可應用矩陣設(shè)計法對象：處方相同或非常相同一系列規(guī)格樣品；使用相同工藝和設(shè)備批次；同種容器密閉系統(tǒng)中不一樣容器尺寸和填充量。穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第35頁矩陣法設(shè)計因子 需要經(jīng)過驗證才能應用矩陣設(shè)計法對象：藥品原料和賦形劑百分比有改變或使用了不一樣賦形劑不一樣規(guī)格；不一樣容器密閉系統(tǒng)。穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第36頁某制劑兩個規(guī)格關(guān)于時間點矩陣設(shè)計實例之二分之一簡化法時間點（月）036912182436規(guī)S1批次1TTTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTT格S2批次1TTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTT穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第37頁某制劑兩個規(guī)格關(guān)于時間點矩陣設(shè)計實例之三分之一簡化法時間點（月）036912182436規(guī)S1批次1TTTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTTTT格S2批次1TTTTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTTT穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第38頁某產(chǎn)品三個規(guī)格三種容器尺寸對時間點矩陣設(shè)計實例

規(guī)格 S1 S2 S3容器尺寸 Ａ、Ｂ、ＣＡ、Ｂ、Ｃ Ａ、Ｂ、Ｃ批次1 T1、T2、T3T2、T3、T1T3、T1、T2批次2 T2、T3、T1T3、T1、T2T1、T2、T3批次3 T3、T1、T2T1、T2、T3T2、T3、T1穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第39頁某產(chǎn)品三個規(guī)格三種容器尺寸對時間點和因子矩陣設(shè)計實例

規(guī)格S1 S2 S3容器尺寸Ａ、Ｂ、ＣＡ、Ｂ、ＣＡ、Ｂ、Ｃ批次1T1T2T2、T1T1、T2批次2T3、T1 T3、T1T1、T3批次3T3、T1、T2T2T3T2T3穩(wěn)性指導建議建議原則ICH專家講座第40頁接上表

關(guān)鍵：時間點（月） 036912182436 T1 TTTTTTT T2 TTTTTT T3 TTTTTTS1、S2和S3代表不一樣規(guī)格。A、B和C代表不一樣容器尺寸T＝樣品測定穩(wěn)性