臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施

臨床藥代動力學及其臨床試驗設計和實施

江驥北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中ijiang@臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第1頁臨床藥代動力學ClinicalPharmacokinetics,PK

定義：是一門用時間函數(shù)來定量描述藥品在體內(nèi)吸收、分布，代謝和排泄學科。ABSORPTION,DISTRIBUTION,METABOLISM,ELIMINATIONADME臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第2頁AbsorptionDistributionMetabolismExcretion臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第3頁PK/PDPharmacokinetics/Pharmacodynamics藥品機體PDPK臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第4頁PK基本假設：藥品藥效或毒性是與該藥品在機體內(nèi)作用部位濃度相關，通常藥品在體循環(huán)（血）中濃度與作用部位濃度是相關。臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第5頁意義：

用于新藥設計與評價（包含生物等效性）；改進劑型設計合理給藥方案（劑量和給藥頻度），以提升治療有效性與安全性；估價藥品相互作用量體裁衣式個體化治療橋接研究&中藥當代化臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第6頁ReasonforFailure

IncidencePharmacokinetics40%LackofEfficacy30%AnimalToxicity11%AdverseEffectsinMan10%CommercialReasons5%Miscellaneous4%PMA/FDAPreclinicalMeetingMay21,1991MRLIncidence1992-*18%14%36%7%12%13%*n=56ReasonswhyCompoundsFailinDevelopment臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第7頁體外PK/PD動物PK/PD動物試驗I期II期III期正常人體PK劑量遞增安全評價臨床前試驗患者變異劑量（濃度）/效應評價劑量選擇在廣泛療效評價基礎上進行群體PK/PD研究特殊人群PK/PD上市后檢測人體試驗臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第8頁藥代動力學研究方法、藥效動力學研究方法、臨床研究方法、體外研究方法。生物等效性試驗（BE）generic_drug.ppt臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第9頁假設：同一受試者、相同血藥濃度-時間曲線意味著在作用部位能產(chǎn)生相同藥品濃度，從而產(chǎn)生相同療效，便能夠用藥代數(shù)據(jù)作為終點指標來代替治療結果終點來建立等效性，即生物等效性。PK&BE臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第10頁在臨床試驗不一樣階段PK（為了藥品使用有效性和安全性）

I期:決定給藥方案,使用方法,用量,給藥間隔，

驗證速釋,緩釋,控釋特征.飲食影響，藥品與代謝產(chǎn)物

II期/III期:肝腎功效不全，特殊人群，病人，老人等等，種族,對藥品相互作用（藥酶干擾）臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第11頁藥代動力學試驗設計：目標明確定量分析方法學（Validation）設計合理：PK參數(shù)能滿足評價要求對試驗結果綜合、合理分析和評價不能僅以滿足申報資料基本要求為目標臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第12頁藥代動力學研究過程試驗設計臨床試驗附1.ppt血藥濃度分析藥代參數(shù)計算藥代動力學模型確定統(tǒng)計分析總結CTP,EC等SOPsQC/QAAnalyticalskilletc臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第13頁給藥路徑：1

靜脈注射給藥2靜脈內(nèi)恒速給藥3

血管外給藥給藥路徑不一樣，藥/時曲線形態(tài)也不一樣。臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第14頁

藥代試驗中注意事項：

1住院條件：病房、飲食、

食物習慣、飲料、其它藥品,依從性…

2環(huán)境:活動和臥床,情緒，心理，

擔心,出汗,嘔吐,腹瀉

3不良反應：

藥代動力學試驗時,應觀察統(tǒng)計不良反應

臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第15頁藥時曲線及藥品濃度－作用關系Conc.Cmaxtmax作用強度作用濃度范圍有效濃度Time連續(xù)作用時間中毒濃度AUC臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第16頁AUC areaunderconcentration-timecurve 血藥濃度時間曲線下面積 Tmax timeafterdosingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached 給藥后到達最大血藥濃度時間 Cmax maximumplasmaconcentrationattained一次給藥后最高血藥濃度Css steadystateconcentration 穩(wěn)態(tài)血藥濃度 藥代動力學參數(shù)生物學意義臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第17頁t1/2 biologicalhalf-life 生物半衰期

Vd apparentvolumeofdistribution 表觀分布容積 CL totalbodyclearanceofdrug 藥品總體去除率 F bioavailability 生物利用度 λz eliminationrateconstantofdrug 藥品消除速率常數(shù)(Kel) 藥代動力學參數(shù)生物學意義F=[AUC(oral)/AUC(iv)]x100%臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第18頁

生物半衰期

C=C0e-ket

Ln(C/C0)=-ket 當C=(1/2)C0時， t1/2=0.693/Kelc藥代動力學參數(shù)生物學意義臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第19頁藥代動力學參數(shù)生物學意義

表觀分布體積（Vd)

A(體內(nèi)藥量)=Vd

xC(藥品濃度)

Vd=D(mg/kg)/C0(mg/kg) Vd=D(mg/kg)/AUC

xKel(mg/kg)D=給藥劑量Vd=平衡時藥品在體內(nèi)量/血漿中藥品濃度

臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第20頁表觀分布容積是對一個分布容量測定。但并不等于真正容積（如血漿容量3L，細胞外液16L）。藥品可能分布于某一組織或多個組織，也可能分布于總體液內(nèi)。另外，藥品可能與機體某一組織成份結合，造成分布容積數(shù)倍于機體總液體量。某藥品100mg溶于含10克活性碳1L水中，其中，99%藥品與活性碳結合?；钚蕴汲恋硪院?，此藥品在水中濃度為1mg/L，按照公式計算：V=A/C分布體積位為100L，比實際上體積大了100倍。表觀分布容積臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第21頁藥代動力學參數(shù)生物學意義

去除率 定義：單位時間內(nèi)藥品被從中消除體液容積，或單位時間內(nèi)從體內(nèi)去除Vd部分。

計算：CL=D/AUC,CL=fxD/AUC AUC=D/Vd

xKel CL=Vd

xKel=0.693xVd/t1/2臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第22頁藥品吸收：Ka,AUC,Cmax,Tmax,Bioavailability…AUC反應吸收程度Ka反應吸收速度藥品分布：Vd,Vss(穩(wěn)態(tài)分布體積，依據(jù)TBW計算為42L，大于此值表示該藥品血管外分布）藥品代謝：Ke，Tmax,Cmax藥品排泄：T1/2，Ke，CL（肝中血漿流量為50L/hr，CL大于此值表示藥品可能有其它代謝路徑）尿中藥品排泄：CLr（肌酐去除率80ml/min)過大者,腎功效不佳時應注意減量或延時，過小者,提醒經(jīng)代謝消除為主,肝功不全時慎用，該藥易出現(xiàn)藥品相互干擾,聯(lián)用時應注意!,必要時，臨床用藥時應注意劑量調(diào)整。臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第23頁藥代動力學參數(shù)計算WinNonlin藥代動力學參數(shù)計算軟件3P87/97藥代動力學參數(shù)計算軟件TopfitNOMEN,其它注意軟件使用正當性臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第24頁房室模型：(Compartment)非房室模型：(Nonecompartment)統(tǒng)計矩（Statisticalmoment）藥代動力學模型臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第25頁房室模型：描述某種藥品PK特征最常見方法是將人體看成是由1~數(shù)個房室(Compartment)組成。通常這些房室并沒有什么生理或解剖學意義，只代表PK幾個藥品“儲存庫”，只要攝取或消除速率常數(shù)相同均可歸在同一房室內(nèi)。房室成份取決于器官血流量，膜通透性以及組織對藥品親和性。假如藥品僅在各房室之間運轉，并不被代謝或排泄，稱為“封閉系統(tǒng)”，假如藥品可從機體不可逆地被排泄或轉運，稱為“開放系統(tǒng)”?！伴_放系統(tǒng)”適合用于絕大多數(shù)藥品體內(nèi)PK過程。

一室模型，二室模型，三室模型臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第26頁房室模型臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第27頁ka---吸收速率常數(shù)ke,k10--消除速率常數(shù)

k12--1室到2室kk21-----2室到1室k

Vd---表觀分布容積V1----1室分布容積

k10k21k12V1V2二室模型ka臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第28頁

房室模型與PK參數(shù)

血樣

靜注:零時血濃(C0)KeT1/2VdClAUC

非靜注:CmaxTmaxKaKeT1/2VdClAUC

符合二房室模型者,還應匯報T1/2αT1/2β

尿樣

排出累加曲線,尿排總量,尿排率臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第29頁非房室模型：(Nonecompartment)非房室模型分析不需要預先設定藥品或其代謝物屬于何種房室模型。

不受房室數(shù)限制,客觀性強,信息量少

該方法在藥代動力學分析中普遍使用。

臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第30頁統(tǒng)計矩（Statisticalmoment）血藥濃度時程曲線通?？煽闯墒且粋€統(tǒng)計分布曲線，不論何種給藥路徑，其中開始三個統(tǒng)計矩（零階至二階），可定義為：

式中MRT為藥品在體內(nèi)平均駐留時間（meanresidencetime）,VRT為平均駐留時間方差(varianceofmeanresidencetime)。臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第31頁

臨床給藥方案制訂

(治療窗）

(1)依據(jù)耐受性試驗及臨床適應癥,確定給藥劑量

(2)依據(jù)藥代動力學,確定用藥間隔時間.

注意藥效與血濃并不一定相平行

(3)依據(jù)不良反應種類,確定臨床研究時重點

觀察項目和檢測頻率

(4)依據(jù)不良反應及腎排率,確定入組標準,排除

標準,對肝,腎,心,血尿常規(guī)等功效情況。臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第32頁吸收部位藥品體內(nèi)藥品排泄藥品體內(nèi)代謝物消除代謝物藥品劑量＝吸收部位量+機體內(nèi)量+排泄量+體內(nèi)代謝物量+排泄代謝物量藥品在機體內(nèi)改變率＝吸收率+排出率藥品吸收和處置基本模型臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第33頁藥代動力學過程 一級動力學過程或線性過程 零級動力學過程或非線性過程 Michaelis-Menten‘s飽和動力學過程臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第34頁

一級或線性藥代動力學：藥品濃度改變速率與藥品濃度成百分比，決大多數(shù)藥品攝取、分布（擴散、滲透）即消除均可用此來描述。特點：1.T1/2與劑量無關2.排泄代謝產(chǎn)物與劑量無關3.在一次給藥情況下，AUC與劑量成正比4.在一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比5.在一次給藥后，時間從T=0到T=無窮大，尿排泄量隨血漿AUC改變而改變。6.在劑量較寬范圍內(nèi)，平均穩(wěn)態(tài)血濃度與劑量成正比。7.在兩次劑量間隔內(nèi)，當?shù)竭_穩(wěn)態(tài)以及給藥間隔相同時，在尿中得到原型藥品含量隨劑量和平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度而改變。8.

假如按攝影同時間間隔給予相同劑量藥品，則到達穩(wěn)態(tài)濃度某一百分率所需給藥次數(shù)取決于藥品T1/2以及吸收和排泄速率。9.

Css與T1/2成正比，與體重成反比。10.不論是否采取負荷劑量（primingdose，loadingdose）到達Css值是相同，但采取后者，可加速到達穩(wěn)態(tài)時間。臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第35頁零級動力學過程或非線性過程

藥品在體內(nèi)消除速率不與藥品濃度成百分比，藥品轉運速率在任何時間都是恒定，與濃度無關。這種速率過程稱之為零級速率過程。 dC/dt=-K,C=C0-Kxt藥代動力學過程0級：不論有多少藥品，每單位時間內(nèi)只排出固定量一級：不論有多少藥品，每隔一定時間就排出二分之一……臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第36頁

零級動力學過程或非線性過程

特點： 1. t1/2隨劑量增加而增加 2. AUC與藥品吸收量不成百分比關系 3. 藥品排泄受藥品劑量和劑型影響 4. 可能存在其它藥品對酶活力限制速率過程競 爭性抑制作用 5. 在維持治療時，維持劑量稍有增加就可能引發(fā) 穩(wěn)態(tài)濃度很大改變，有時可增加幾倍藥代動力學過程臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第37頁

人體藥品代謝動力學總結

PK主要參數(shù)

血樣靜注者:零時血藥濃度(C0),V,Cl

非靜注者:Cmax,Tmax,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC

符合二房室模型者,還應匯報T1/2α,T1/2β

尿樣24h(48h)內(nèi)尿中原型藥品排出累加曲線,

尿排總量及占給藥總量百分率(尿排率)

藥代動力學特征：線性或非線性動力學

線性T1/2基本相同,AUCCmax與劑量呈正比

非線性大劑量時,T1/2顯著延長

AUCCmax與劑量呈超百分比增加

臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第38頁口服給予試驗藥品XXX以后血漿中XXX藥/時曲線臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第39頁藥時曲線及藥品濃度－作用關系CssmaxCssminCavTimeConc.臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第40頁TimeConc.治療失敗治療失敗治療成功臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第41頁多劑量給藥（穩(wěn)態(tài)）：…tCssCminCmax目標：

使血藥濃度保持在有效濃度以上，毒性濃度以下。臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第42頁首次劑量是維持劑量1-3倍給藥間隔等于T1/2臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第43頁試驗成本考慮：試驗本身成本：藥品、儀器設備、水電、人員、受試者賠償、管理……因為技術和管理缺點造成其它成本：試驗設計不合理，分析方法不過關，管理不健全……試驗周期延長，費用增加，信譽損失，臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第44頁速釋和常釋制劑開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設計緩釋釋制劑開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設計開放、隨機、交叉、多劑、兩周期試驗設計生物等效性臨床試驗設計臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第45頁可能出現(xiàn)其它設計方案 在進行兩種以上劑型比較時，也能夠進行 多周期試驗設計。

在試驗藥品半衰期過長時，應該進行平

行試驗設計。生物等效性臨床試驗設計臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第46頁受試者數(shù)目 SDA指導標準：18-24例

依據(jù)統(tǒng)計學把握度進行計算生物等效性臨床試驗設計臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第47頁假如試驗藥品是前藥怎么辦？

標準上以原藥為基礎進行等效性研究。 在原藥代謝很快、藥代動力學參數(shù)變異 大造成血液濃度測定困難或受試者數(shù)目 過大時能夠主要活性代謝產(chǎn)物為基礎進 行等效性研究。生物等效性臨床試驗設計臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第48頁怎樣確定標準參比藥品？

標準上以原生產(chǎn)廠家同類產(chǎn)品為標準 參比藥品。 以市場上公認主導產(chǎn)品為標準參比藥 物。 國內(nèi)沒有國外市場上公認主導產(chǎn)品作 為標準參比藥品時怎么辦？ 生物等效性臨床試驗設計臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第49頁入選標準： 男性健康受試者，18－40周歲。 體重指數(shù)（體重(kg)/身高(m)2）在 正常范圍（19－25）內(nèi)。 簽署知情同意書.生物等效性臨床試驗設計臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第50頁

剔除標準：

經(jīng)過直接提問和體檢，有任何顯著臨床疾病者。

臨床上有顯著變態(tài)反應史、尤其是藥品過敏史者。

經(jīng)研究前全方面體檢和試驗室檢驗發(fā)覺有任何顯著臨床疾病者。

正在服用或在服第一劑研究藥品前3周中曾服用任何處方藥或非處方藥（天天3g以內(nèi)撲熱息痛除外）者。

在此研究給第一劑日期前4個月內(nèi)接收過任何試驗性藥品者。

喝酒每七天超出28單位酒精（1單位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）者。

天天吸煙超出10支或相等量煙草者。

有證據(jù)表明其為藥品濫用者。

在研究前一個月獻過血，或打算在研究期間或研究結束后一個月內(nèi)獻血或血液成份者。

血清學檢驗、試驗室檢驗或臨床體征和癥狀符合活動性病毒性肝炎，不論是急性或慢性者。

研究者認為受試者有任何原因可能不會完成本研究者。生物等效性臨床試驗設計臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第51頁為何受試者盡可能選擇男性？

消除性別間差異。 防止受女性經(jīng)期及妊娠影響。 生物等效性臨床試驗設計臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第52頁為何要做血藥濃度到達穩(wěn)態(tài)時生物等效性比較？ 觀察制劑控釋或緩釋特征是否一致。單劑給藥和重復劑量給藥試驗可否使用同一組受試者？ 取決于試驗藥品半衰期，即試驗周期 長短。 生物等效性臨床試驗設計臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第53頁藥代動力學試驗類別 藥代動力學試驗歸類：I期臨床試驗 有些II期臨床試驗和改變給藥路徑新 藥需要做藥代動力學試驗 橋接試驗臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第54頁線性藥代動力學研究 開放、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設計 雙盲、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設計 開放、隨機、平行、單劑、多周期試驗設計 雙盲、隨機、平行、單劑、多周期試驗設計藥代動力學臨床試驗設計臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第55頁穩(wěn)態(tài)藥代動力學研究 開放、隨機、平行、多劑、兩周期試驗設計 雙盲、隨機、平行、多劑、兩周期試驗設計藥代動力學臨床試驗設計臨床藥代動力學基礎及其臨床試驗的設計和實施第56頁藥代動力學臨床試驗設計食物對藥代動力學影響 開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設計 雙盲、隨機、平