肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展

肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第1頁主要內(nèi)容一、肥胖相關(guān)性腎病定義二、肥胖癥概念及診療三、肥胖相關(guān)性腎病發(fā)病機(jī)制四、肥胖相關(guān)性腎病診療關(guān)鍵點(diǎn)五、肥胖相關(guān)性腎病治療肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第2頁一、肥胖相關(guān)性腎病定義

肥胖相關(guān)性腎病(obesityrelatedglomerulopathy,ORG)是因?yàn)榉逝忠l(fā)機(jī)體一系列代謝紊亂，由此造成腎臟病變。已經(jīng)成為一類常見腎臟疾病,臨床表現(xiàn)為腎臟肥大、腎小球?yàn)V過率(GFR)增高和蛋白尿,腎活檢病理學(xué)特征為腎小球體積普遍增大,常伴有局灶節(jié)段腎小球硬化性病變。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第3頁二、肥胖癥概念及診療肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第4頁

肥胖癥是指體內(nèi)脂肪總含量及/或局部脂肪含量過多，其程度已到達(dá)危害健康或壽限情況。肥胖癥發(fā)病過程是因?yàn)槟芰繑z入量增加及/或能量消耗量降低造成能量正平衡。肥胖癥發(fā)病原因可分為遺傳及環(huán)境原因兩類。大多數(shù)肥胖癥是遺傳原因及環(huán)境原因共同參加。

肥胖癥肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第5頁中國人超重/肥胖（BMI≥25)患病率在增加20—70歲肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第6頁中國上海市區(qū)40歲以上

人群BMI分布頻率BMI頻率（%）男性女性總?cè)巳?lt;18.53.683.053.3018.5~37.1733.2434.7723.0~27.0420.4523.0225.0~29.8037.3634.4130.0~

2.305.124.0235.0~0.000.790.4840.0~0.000.000.00肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第7頁肥胖癥確實(shí)定和分級(jí)

檢測肥胖癥指標(biāo)：通常經(jīng)過身體外表特征測量值可間接反應(yīng)體內(nèi)脂肪含量和分布，有以下幾個(gè)：體重指數(shù)腰圍

肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第8頁體重指數(shù)

體重指數(shù)＝體重（kg）/身高2（

m）2，單位是kg/m2。該指標(biāo)考慮了體重和身高兩個(gè)原因，主要反應(yīng)全身性超重和肥胖癥，簡單且易測量，不受性別影響，但對(duì)特殊人群如運(yùn)動(dòng)員，則難以準(zhǔn)確反應(yīng)超重和肥胖程度。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第9頁中國肥胖工作組提議超重

和肥胖診療分割點(diǎn)BMI（kg/m2)體重過低<18.5正常18.5~超重24.0~肥胖≥28.0肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第10頁腰圍

WHO提議男性腰圍超出94cm，女性腰圍超出80cm為肥胖癥。中國肥胖問題工作組提議對(duì)中國成人來說，男性腰圍等于或超出85cm，女性腰圍等于或超出80cm為腹部脂肪蓄積界限。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第11頁三、肥胖相關(guān)性腎病

發(fā)病機(jī)制肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第12頁肥胖造成肥胖相關(guān)性腎病模式圖

肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第13頁（一）血流動(dòng)力學(xué)改變

超重和肥胖者心輸出量和心率增加，容量負(fù)荷加重，組織血流量隨之增加。局部腎血管代償性擴(kuò)張，腎小球?yàn)V過率和腎小管重吸收鈉增加，局部及全身血管內(nèi)壓力對(duì)應(yīng)升高。Chagnact等研究發(fā)覺，肥胖患者腎臟高灌注及高濾過分別比正常人群高51％及31％。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第14頁肥胖相關(guān)性腎病腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常及其致腎臟損傷機(jī)制肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第15頁肥胖瘦素↑FFA↑胰島素抵抗脂肪RAS活性↑腎周脂肪擠壓體重增加腎單位數(shù)目相對(duì)不足腎小管液流速減慢近段＞遠(yuǎn)端Na+重吸收↑入球小動(dòng)脈擴(kuò)張高濾過腎小球肥大蛋白尿腎小球硬化RAS刺激交感神經(jīng)高壓力出球小動(dòng)脈收縮FFA.游離脂肪酸RAS.腎素-血管擔(dān)心素系統(tǒng)肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第16頁

（二）血管擔(dān)心素Ⅱ及腎素-血管擔(dān)心素系統(tǒng)活化

腎素血管擔(dān)心素系統(tǒng)(RAS)活化是肥胖患者特征之一。既往研究顯示，髓袢重吸收鈉增加以及高瘦素、高胰島素和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活均可活化RAS，造成血管擔(dān)心素Ⅱ(AngⅡ)增加，而腎鈉潴留及尿鈉排泄增加，深入加重腎臟損害。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第17頁（三）腹型肥胖

腹部脂肪組織堆積，壓迫腎實(shí)質(zhì)，增加腎內(nèi)壓，甚至滲透腎竇，直接壓迫腎髓質(zhì)。腹腔內(nèi)壓力增加，深入加重腎受力程度。因?yàn)榻馄试?，腎順應(yīng)性差，外部機(jī)械壓力，直接造成腎內(nèi)壓力及間質(zhì)流體靜壓增加。腎血流量降低，腎小管重吸收鈉增加，高血壓、對(duì)應(yīng)腎組織病理學(xué)較臀型肥胖更為顯著。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第18頁（四）炎癥因子

脂肪細(xì)胞分泌一系列炎癥因子，如腫瘤壞死因子(TNF)，白介素-6(IL-6)及C反應(yīng)蛋白(CRP)等。肥胖患者體內(nèi)各種炎癥因子都有不一樣程度增加，提醒微炎癥狀態(tài)存在。普遍認(rèn)為，炎癥反應(yīng)在細(xì)胞外基質(zhì)增多、腎纖維化不可逆過程中起主要作用。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第19頁（五）高脂血癥

高脂血癥作用于腎小球系膜細(xì)胞表面LDL受體，增加巨噬細(xì)胞趨化因子釋放和細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生。巨噬細(xì)胞釋放活性氧分子氧化LDL(Ox—LDL)，被巨噬細(xì)胞和系膜細(xì)胞吞噬后，轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞能夠釋放各種炎癥因子，促進(jìn)系膜基質(zhì)產(chǎn)生，從而參加腎小球硬化發(fā)生。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第20頁（六）氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激介導(dǎo)肥胖及慢性腎臟疾病是多原因，包含炎癥因子、脂質(zhì)氧化等，詳細(xì)機(jī)制仍需深入研究。臨床及動(dòng)物試驗(yàn)研究均表明，肥胖有著較高水平氧化應(yīng)激。高脂食物肥胖大鼠體內(nèi)，腎過氧化氫和尿中游離前列腺素均顯著增生。其可能經(jīng)過降低內(nèi)生性一氧化氮及內(nèi)皮源性血管舒張發(fā)揮作用。超氧化反應(yīng)對(duì)血壓也有一定升高作用。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第21頁（七）胰島素抵抗(IR）

體重增加，尤其是內(nèi)臟脂肪堆積，代謝異常，伴有IR、高胰島素血癥和(或)糖耐量異常。繼往研究認(rèn)為，高胰島素血癥刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，血壓升高，同時(shí)鈉重吸收增加及內(nèi)臟平滑肌肥大等，多原因參加了肥胖相關(guān)腎臟損害。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第22頁四、肥胖相關(guān)性腎病診療關(guān)鍵點(diǎn)肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第23頁（一）、腎臟疾病起病前存在明確肥胖

BMI＞28Kg/m2（BMI=體重(Kg)/身高2），可伴有腰圍＞85cm(男)/＞80cm(女)。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第24頁（二）、代謝綜合征相關(guān)指標(biāo)

糖代謝、脂代謝異常，高血壓，血尿酸升高，C反應(yīng)蛋白(CRP)升高等。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第25頁（三）臨床腎臟病變

蛋白尿，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)：蛋白尿：尿中蛋白排泄量＞0.4g/24h或白蛋白排泄量＞30mg/24h，能夠出現(xiàn)腎病范圍內(nèi)蛋白尿，經(jīng)典腎病綜合征少見，普通不合并嚴(yán)重低蛋白血癥Alb>30g/L。尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)：可有輕度鏡下血尿＜10萬/ml，若尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)量，連續(xù)＞50萬/ml，需重新考慮診療。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第26頁(四)腎臟B超

腎臟體積增大：長徑＞108mm(男)/>102mm(女)，必要時(shí)結(jié)合身高水平評(píng)定，左腎長徑(mm)=0.635×身高(cm)，右腎長徑(mm)=0.625×身高(cm)。與性別關(guān)系不大，最適合身高范圍為155～175cm，對(duì)于高于此范圍人群預(yù)計(jì)值偏大，反之則偏小。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第27頁（五）腎臟病理改變

光鏡下，腎小球病變有兩種主要類型：

1、局灶節(jié)段性腎小球硬化，

2、單純腎小球肥大。光鏡：腎小球肥大(正切腎小球平均最大直徑＞200um，面積＞25000um2)，腎小球系膜區(qū)輕度增寬，系膜細(xì)胞輕度增生，可合并有內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，袢開放好，無顯著上皮側(cè)、系膜區(qū)及內(nèi)皮下免疫復(fù)合物，腎小管間質(zhì)病變(小灶性萎縮、纖維化等)、血管病變(透明變性彈力層增厚)輕至中度，無袢壞死、新月體及血栓等病變。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第28頁肥胖相關(guān)性腎病與正常腎小球體積

（PAS，×400）肥胖相關(guān)性腎病正常腎小球肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第29頁肥胖相關(guān)性腎病組織學(xué)改變

（PAS，×400）腎小球單純肥大局灶節(jié)段性腎小球硬化腎小球旁器肥大肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第30頁肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第31頁肥胖相關(guān)性局灶節(jié)段性腎小球硬化

（PAS，×400）腎小球臍部病變腎小球頂部病變

毛細(xì)血管襻內(nèi)皮性泡沫細(xì)胞肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第32頁肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第33頁肥胖相關(guān)性腎病腎小管和腎間質(zhì)血管病變（PAS，×400）腎小管肥大腎小葉間動(dòng)脈節(jié)段透明性病肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第34頁（五）腎臟病理改變

免疫熒光：

1.表現(xiàn)為寡免疫復(fù)合物沉積。

2.能夠合并有節(jié)段或彌漫IgM和/或C3沉積。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第35頁（五）腎臟病理改變

電鏡：

1.腎小球足細(xì)胞腫脹、足突融合和微絨毛化不顯著。

2.伴腎小球基底膜扭曲，三層結(jié)構(gòu)消失。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第36頁電鏡正常腎小管肥胖相關(guān)性腎病腎小管肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第37頁

總而言之，診療ORG首先需要認(rèn)識(shí)疾病,其次必須綜合分析臨床表現(xiàn)、試驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果和形態(tài)學(xué)改變特點(diǎn)。所以,臨床與病理相結(jié)合是診療ORG關(guān)鍵。歸納起來ORG患者首先必須是肥胖體形,其體重指數(shù)(BMI)應(yīng)>28kg/m2,男性腰圍>85cm,女性則應(yīng)>80cm;其次有腎臟損害臨床表現(xiàn),如蛋白尿、高血壓等。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第38頁五、肥胖相關(guān)性腎病治療

ORG系由肥胖造成,所以減肥是最有效治療方法。動(dòng)物試驗(yàn)及臨床觀察均證實(shí),減輕體重可顯著降低尿蛋白,延緩腎損害進(jìn)展。應(yīng)首先提倡改變不良飲食習(xí)慣,增加體力活動(dòng)來減肥;目標(biāo)體重為BMI<25kg/m2，無效時(shí)才應(yīng)用藥品治療。治療目標(biāo)應(yīng)是阻止腎小球硬化,延緩腎衰進(jìn)展。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第39頁（一）飲食治療

主要是經(jīng)過限制能量攝入量，使總熱量低于消耗量以減輕體重。應(yīng)注意減肥并非簡單地減輕體重，而是去除體內(nèi)過多脂肪，并預(yù)防其再積聚。合理膳食包含改變膳食結(jié)構(gòu)和食量。減重膳食主要含義為低能量、低脂肪、適量優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)、含復(fù)雜碳水化合物。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第40頁（一）飲食治療

當(dāng)前趨向于采取中等度降低能量攝入，防止用極低熱量飲食。即每日攝入熱量比原來日常水平降低約1/3，比如女性約1000～

1200kcal/天，男性約1200～1600kcal/天，這么可使每七天體重下降0.5—1.0kg。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第41頁（二）藥品治療

減肥藥品是飲食、運(yùn)動(dòng)治療輔助伎倆。年國際肥胖尤其工作組關(guān)于亞太地域肥胖防治指導(dǎo)意見中指出，以下情況才考慮藥品治療：(1)饑餓感和多食是引發(fā)肥胖癥明確原因；(2)存在相關(guān)疾病或危險(xiǎn)原因如糖耐量減低、血脂異常、高血壓；(3)有肥胖癥引發(fā)并發(fā)癥如嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎、睡眠呼吸暫停綜合征、反流性食管炎等。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第42頁（二）藥品治療

以下情況不宜應(yīng)用減肥藥品：(1)兒童；(2)孕婦、乳母；(3)對(duì)該類藥品有不良反應(yīng)者。理想減肥藥應(yīng)能夠降低能量攝取，增加能量消耗，并改進(jìn)與肥胖癥相關(guān)情況危險(xiǎn)原因，且安全性好。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第43頁（二）藥品治療

1、中樞性減肥藥西布曲明（sibutramine）是5-羥色胺和去甲腎上腺素能再攝取抑制藥，用藥后可降低食欲，增加飽腹感，使攝食降低，體重減輕，劑量范圍5—30mg/d，常見劑量10—15mg/d，每日服1次，不良反應(yīng)主要有頭痛、口干、厭食、失眠、便秘、心率加緊，一些受試者服藥后血壓輕度升高，故禁用于有冠心病、充血性心力衰竭、心律失常和卒中患者。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第44頁（二）藥品治療

2、非中樞性減肥藥這類藥主要是脂肪酶抑制藥。奧利司他（orlistat）在結(jié)構(gòu)上與甘油三酯相同，經(jīng)過競爭性抑制作用，選擇性地抑制胃腸道脂肪酶(主要是胰脂肪酶)，服藥后可使甘油三酯吸收降低30%而以原形隨糞便排出，降低能量攝取而到達(dá)減肥目標(biāo)。該藥對(duì)胃腸道其它酶素(如淀粉酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶和磷酸酯酶)無抑制作用，不影響碳水化合物、蛋白質(zhì)和磷脂吸收。用量為120mg，每日3次，進(jìn)餐時(shí)服藥，該藥不被胃腸道吸收，對(duì)脂肪酶抑制作用為可逆性。主要不良反應(yīng)為胃腸脹氣、大便次數(shù)增多和脂肪便。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第45頁（二）藥品治療

3、α-葡萄糖苷酶抑制藥這類藥品可競爭性抑制葡萄糖苷酶，降低多糖及雙糖分解生成葡萄糖，從而降低碳水化合物吸收，含有降低餐后血糖及血漿胰島素水平作用。其代表藥品有阿卡波糖等。用量為50mg/次,每日3次。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第46頁（二）藥品治療

4、雙孤類其代表藥品是二甲雙胍，它是一個(gè)含有抑制肝糖原產(chǎn)生和改進(jìn)胰島素敏感性2型糖尿病治療藥品。它不但能降低血糖，還能抑制體重增加甚至輕度減輕體重。二甲雙胍0.5g,bid。二甲雙呱聯(lián)合奧利司他治療肥胖并發(fā)高血壓也有一定療效。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第47頁（二）藥品治療

5、胰島素增敏藥胰島素增敏藥可能對(duì)含有胰島素抵抗肥胖患者產(chǎn)生一定減肥作用，此種現(xiàn)象普遍存在于糖尿病、肥胖癥、高血壓及冠心病等各種與代謝相關(guān)疾病中。其代表藥品有曲格列酮(troglitazone)等。用量為15mg/次，每日一次。肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第48頁（二）藥品治療

6、血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管擔(dān)心素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)ORG早期腎臟存在顯著血流動(dòng)力學(xué)異常,包含腎血漿流量增加、腎小球高濾過,胰島素抵抗、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮和RAS活化等原因引發(fā)入球動(dòng)脈擴(kuò)張、血管擔(dān)心素Ⅱ(ATⅡ)增加引發(fā)出球動(dòng)脈收縮造成腎小球灌注壓升高是ORG腎小球高濾過和尿白蛋白排泄增加主要機(jī)制。

肥胖相關(guān)性腎病的診斷治療進(jìn)展第49頁（二）藥品治療

降低腎小球內(nèi)灌注壓,降低蛋白尿是此期治