激素不良反應與臨床合理應用

激素不良反應與臨床合理應用激素不良反應與臨床合理應用第1頁激素含有很強抗炎作用，對各種炎癥性腫脹和疼痛，它都有很強消腫止痛作用；對于各種發(fā)燒它多有快速退熱作用；激素能夠減輕許多臨床病癥，常有“快速起效”功效。激素是臨床應用最廣藥品之一，幾乎沒有哪一個臨床醫(yī)生不熟悉激素使用方法。然而，激素又是一個富有爭議性藥品。其顯著療效和嚴重副作用，以及激素依賴性，使臨床醫(yī)生和病人對激素“又愛又恨”。有些人稱之為藥品中“鴉片”。激素不良反應與臨床合理應用第2頁臨床上不正確或不合理使用激素現(xiàn)象非常泛濫，不但給病人身體造成了損害，也給社會帶來了負擔。這里從激素副反應、怎樣選擇激素種類和怎樣給藥等幾個方面，來討論合理使用激素問題。激素不良反應與臨床合理應用第3頁激素不良反應腎上腺皮質(zhì)功效損害骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折對兒童生長發(fā)育和生殖功效影響誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死行為與精神異常激素不良反應與臨床合理應用第4頁臨床上造成腎上腺皮質(zhì)功效損害原因有兩個：長久大量用藥和使用不恰當種類和劑型，不適當停藥方式。藥源性腎上腺皮質(zhì)功效亢進表現(xiàn)為向心性肥胖，滿月臉、痤瘡、多毛、乏力、低血鉀、水腫、高血壓、糖尿病等。普通停藥后能夠自行消失。醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功效不全大劑量長久使用外源性糖皮質(zhì)激素，抑制了ACTH分泌，從而使內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌降低。連續(xù)使用潑尼松（20~30mg/d）2周以上，能夠造成下丘腦-垂體-腎上腺軸反應遲鈍，假如突然停藥，則可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉、低血氯、高血鉀、心律不齊、低血壓等撤藥反應。預防方法是合理地逐步撤藥或給予一定量ACTH。激素不良反應與臨床合理應用第5頁激素應用中有許多似是而非問題，比如：一位60kg體重需要用潑尼松每日0.5mg/kg病人，有3種使用方法：（10mg，每日3次）、（30mg，每日1次）、（60mg，隔日1次），你能說誰是誰非嗎？潑尼松10mgq.d（8Am）與地塞米松1.5mgq.d（8Am）一樣嗎？一位需要靜脈注射激素病人，是用地塞米松8mg，還是用甲基潑尼松龍40mg？每個月肌注1次康寧克通，代替每日口服激素，非常方便，病人感覺也很好，這種療法對嗎？激素不良反應與臨床合理應用第6頁

在激素臨床應用中，有許許多多、似是而非問題。即使每個醫(yī)生都非常熟悉激素，但在日常醫(yī)療工作中有許多醫(yī)生有沒有在錯誤地或不合理地使用激素?激素不良反應與臨床合理應用第7頁當一個病人確實需要使用激素時，咱們必須非常清楚，激素療程計劃有多長。假如該疾病只需要很短療程激素，如1~3天，最多不超出5天，如偶然發(fā)生過敏性病變，則選取抗炎抗過敏作用較強藥品和給藥方法，如每日3次口服激素，或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素遠期副作用。激素不良反應與臨床合理應用第8頁但多數(shù)情況下，臨床使用激素需要一個漫長療程，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、特發(fā)性血小板降低性紫癜，或者可能會需要重復使用激素者。對于這些長療程激素使用者，或可能重復使用激素者，需要注意保護病人下丘腦-垂體-腎上腺軸。不然，不但造成日后激素減藥和停藥困難。而且出現(xiàn)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功效不全后，病人應激能力下降，在碰到感染、創(chuàng)傷、手術等應激狀態(tài)時，會出現(xiàn)危險。激素不良反應與臨床合理應用第9頁選取哪一個激素？激素類藥品按其作用時間長短分為：短效激素：可松、氫化可松中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼龍長期有效激素：地塞米松、倍他米松改變劑型超長期有效激素：康寧克通A、得保松等復方制劑：泰必治激素不良反應與臨床合理應用第10頁長期有效激素：抗炎效力強，作用時間長，但對下丘腦-垂體-腎上腺軸危害較嚴重，不宜于長療程用藥，只可作為暫時性用藥。比如抗過敏，咱們常給靜脈注射地塞米松。中效激素：治療慢性本身免疫性疾病，如狼瘡性腎炎等，應用地塞米松，不論是注射還是口服均不合理，假如病情重，或不能口服，則應該靜脈注射甲基潑尼松龍，而不是地塞米松。短效激素：即使（可松、氫化可松等）對下丘腦-垂體-腎上腺軸危害較輕，但其抗炎效力弱，作用時間短，也不宜于治療慢性本身免疫性疾病，臨床上主要用其作為腎上腺皮質(zhì)功效不全替換治療。激素不良反應與臨床合理應用第11頁怎樣科學地利用中效激素，才能既到達很好抗炎療效，又降低副作用呢？首先必須了解本身激素分泌生理曲線特征：午夜0~2點鐘是激素水平低谷，早上8點鐘是激素水平高峰。假如外源性激素破壞了午夜生理性低谷，就不會產(chǎn)生次晨8點鐘峰值。所以，夜間睡前口服一劑中效激素是錯誤。對于風濕病病人處理夜間疼痛治療應使用非甾體抗炎藥。每日三次口服中效激素，也會嚴重擾亂本身激素分泌規(guī)律，長久用藥會損害下丘腦-垂體-腎上腺軸。激素不良反應與臨床合理應用第12頁假如計劃短期使用激素（普通不超出2周），能夠每日三次口服激素。假如計劃較長時間使用激素（如抗風濕治療），則盡可能不要每日三次口服激素，而應該每日一次，在早晨8時左右，即激素生理曲線峰值時間頓服中效激素。將兩日劑量潑合在一起，隔日早晨8時一次頓服，對下丘腦-垂體-腎上腺軸損害更輕，但療效也相對較差。所以，在疾病急性期，能夠每日3次，然后盡可能改為每日1次。隔日一次口服中效激素不主張在治療早期應用，而是在疾病控制后，作為維持治療階段采取。激素不良反應與臨床合理應用第13頁

所以，臨床上治療本身免疫性疾病主要是選取中效激素，不應該選取長期有效激素，更不應該使用“超長期有效”激素！激素不良反應與臨床合理應用第14頁

臨床上經(jīng)常遇見一些本身免疫性疾病病人，曾經(jīng)重復肌肉注射泰必治、康寧克通A、得寶松或利美達松；在一些學術會議上，也可見到一些肌肉注射泰必治、康寧克通A、得寶松或利美達松治療本身免疫性疾病或系統(tǒng)性紅斑狼瘡論文在會上交流。咱們認為，這些均是不合理使用激素現(xiàn)象。激素不良反應與臨床合理應用第15頁康寧克通A、得寶松和利美達松是由去炎松、倍他米松或地塞米松，經(jīng)特殊技術處理，使之不輕易快速溶解吸收，而是在體內(nèi)遲緩釋放，使藥效維持1個月左右。因為每個月肌肉注射1次，既方便用藥，又可維持療效，對許多醫(yī)生含有吸引力，但這是錯誤治療。激素不良反應與臨床合理應用第16頁因為，在其藥效維持1個月同時，體內(nèi)激素生理曲線也被壓平1個月，假如連續(xù)肌肉注射幾次，生理曲線就成了直線，其危害可想而知。但對于寡關節(jié)受累頑固性滑膜炎，關節(jié)腔內(nèi)注射1～2次得寶松或利美達松有利于減輕滑膜炎癥，但不主張重復使用。激素不良反應與臨床合理應用第17頁激素不良反應腎上腺皮質(zhì)功效損害骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折對兒童生長發(fā)育和生殖功效影響誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死行為與精神異常激素不良反應與臨床合理應用第18頁骨質(zhì)疏松是激素治療，尤其是長療程激素治療主要副作用之一。但經(jīng)常被臨床醫(yī)生忽略，不少病人發(fā)生了骨折才被重視，但已為時過晚。激素不良反應與臨床合理應用第19頁糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松預防和治療標準激素不良反應與臨床合理應用第20頁準備接收糖皮質(zhì)激素治療

（相當于強松大于5mg/d）超出3個月者改變生活方式，降低危險原因：戒煙、降低飲酒、適當運動使用活性維生素D并補充鈣劑使用雙磷酸鹽（絕經(jīng)后婦女慎用）激素不良反應與臨床合理應用第21頁長久接收糖皮質(zhì)激素治療(相當于強松大于5mg/天)改變生活方式，降低危險原因：戒煙、降低飲酒、適當運動使用活性維生素D并補充鈣劑使用性激素替換治療（假如缺乏或有臨床表現(xiàn)）檢測腰椎和/或臀部骨密度（BMD）假如BMD不正常（T-評分小于-1）使用雙磷酸鹽（絕經(jīng)后婦女慎用）假如患者禁忌使用或無法耐受雙磷酸鹽治療，降鈣素可作為二線治療假如BMD正常，每年或六個月重復隨訪BMD激素不良反應與臨床合理應用第22頁 “活性維生素D＋補充鈣劑”

作為接收糖皮質(zhì)激素患者，防治骨質(zhì)疏松首選治療。激素不良反應與臨床合理應用第23頁應用最廣泛活性維生素D制劑維生素D制劑(Cacitrio)

化學成份：

1,25(OH)2D3(1,25-dihydroxyvitaminD3)

商品名：羅蓋全

(0.25ug/粒,瑞士,羅氏)阿法骨化醇（Alphacalcidol）

化學成份：1a-(OH)D3(1a-hydroxyvitaminD3)

商品名：阿法D3

(0.25ug/粒,昆明貝克諾頓）

萌格旺(0.5ug/粒,日本帝人株式會社）

霜葉紅(0.5ug/粒,上海黃山制藥廠）

阿法維生素D制劑片(0.25、0.5ug/粒,重慶制藥六廠）激素不良反應與臨床合理應用第24頁維生素D制劑起源：內(nèi)源性-皮膚（主要）肝臟靶器官：骨、內(nèi)分泌腺、神經(jīng)、泌尿生殖系統(tǒng)、腸道、皮膚、肌肉、腫瘤等等。作用步驟：維生素D制劑受體（VDR）激素不良反應與臨床合理應用第25頁維生素D制劑生理作用對腸道作用：鈣結(jié)合蛋白(CaBP)：維生素D制劑誘導合成，結(jié)合2個鈣離子Ca-ATP酶-ALP：鈣泵作用

——促進小腸鈣、磷吸收激素不良反應與臨床合理應用第26頁維生素D制劑生理作用對腎臟作用：促進鈣、磷重吸收、促進成骨。最近研究認為：維生素D制劑直接增加腎小管對鈣重吸收，但并不直接增加腎小管對磷重吸收，對磷重吸收是經(jīng)過PTH被抑制間接作用而到達。激素不良反應與臨床合理應用第27頁維生素D制劑生理作用對骨骼作用： 維生素D制劑對骨代謝影響是雙向性，既可促進骨吸收、骨溶解,又能加速骨形成、骨礦化,同時又能調(diào)整骨膠原合成激素不良反應與臨床合理應用第28頁對內(nèi)分泌腺作用甲狀旁腺（PTH):維生素D制劑可經(jīng)過增加腸鈣吸收及提升鈣敏感性而間接抑制PTH水平，也可直接抑制甲狀旁腺細胞增殖,抑制PTH合成與釋放垂體胰腺激素不良反應與臨床合理應用第29頁對蛋白聚糖合成作用經(jīng)過對動物生長骺板軟骨細胞培養(yǎng)發(fā)覺：一定濃度維生素D制劑可促進軟骨細胞內(nèi)蛋白聚糖合成激素不良反應與臨床合理應用第30頁對免疫及細胞分化調(diào)整維生素D制劑有一定免疫調(diào)整功效：巨噬細胞和激活T細胞、B細胞上都有VDR維生素D制劑能誘導細胞分化，抑制一些腫瘤細胞生長（惡性黑色素、乳腺癌細胞、成骨肉瘤細胞等），并有治療白血病可能性激素不良反應與臨床合理應用第31頁對肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)整基因方式：肌母細胞VDR非基因方式：在肌細胞膜水平調(diào)控誘導合成神經(jīng)生長因子

——提升肌力，緩解疼痛，增強神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性，預防跌倒。

激素不良反應與臨床合理應用第32頁鈣、維生素D制劑與骨質(zhì)疏松

鈣：人體最主要元素骨骼生長、發(fā)育神經(jīng)介質(zhì)傳遞肌肉活動細胞分泌凝血功效激素不良反應與臨床合理應用第33頁鈣、維生素D制劑與骨質(zhì)疏松鈣元素吸收降低是人體骨骼系統(tǒng)退變一個原因。但就大多數(shù)骨骼代謝性疾病而言，如骨質(zhì)疏松，其根本發(fā)病原因是因為體內(nèi)激素調(diào)整系統(tǒng)紊亂而造成內(nèi)分泌代謝異常，這種代謝異常使得骨骼對鈣元素攝取、吸收和利用能力下降而出現(xiàn)病變激素不良反應與臨床合理應用第34頁鈣與維生素D制劑聯(lián)合適量鈣與維生素D制劑聯(lián)合應用，是骨質(zhì)疏松治療主要伎倆機制：

腸鈣吸收增加—PTH分泌降低促進不全鈣化骨完全鈣化激素不良反應與臨床合理應用第35頁維生素D制劑應用可消除

高鈣所致副作用人體內(nèi)鈣平衡可經(jīng)過低劑量維生素D制劑補充而保持，骨質(zhì)疏松時維生素D制劑缺乏比鈣不足更為主要。鈣劑只有在維生素D制劑作用下方可被骨骼有效利用。激素不良反應與臨床合理應用第36頁鈣與維生素D制劑聯(lián)合當前研究證實：適量鈣與維生素D制劑補充不但可確實提升骨量，還可有效地改進骨骼生物力學性能，降低骨質(zhì)疏松骨折發(fā)生激素不良反應與臨床合理應用第37頁維生素D制劑與繼發(fā)性骨質(zhì)疏松輔助治療主要伎倆，主要經(jīng)過對腸、甲狀旁腺、腎及骨骼作用免疫系統(tǒng)疾?。好庖吖πд{(diào)整腫瘤：細胞分化調(diào)整繼發(fā)性骨質(zhì)疏松治療前提：原發(fā)疾病控制和治療激素不良反應與臨床合理應用第38頁激素不良反應腎上腺皮質(zhì)功效損害骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折對兒童生長發(fā)育和生殖功效影響誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死行為與精神異常激素不良反應與臨床合理應用第39頁Still病治療傳統(tǒng)治療Still病方案是首選糖皮質(zhì)激素。在激素減量過程中，經(jīng)常出現(xiàn)病情復發(fā)，大個別需要長久使用較大劑量激素治療。長久使用較大劑量激素治療，造成激素顯著副作用，尤其是生長發(fā)育障礙。激素不良反應與臨床合理應用第40頁最近當前研究顯示：尼美舒利和甲氨蝶呤聯(lián)合治療成人Still病，可取得到比傳統(tǒng)大劑量激素更加好療效和更少副作用。經(jīng)檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，國際上至今未見有取代激素治療成人Still病治療方案。激素不良反應與臨床合理應用第41頁尼美舒利與MTX聯(lián)合治療成人Still病用藥方法：口服尼美舒利100mg，每12小時1次，對于體溫超出39oC高熱者，為預防體溫聚降過低，尼美舒利首劑為50mg。生理鹽水40ml+MTX10mg，靜脈注射，每七天1次，4次后改為口服MTX10mg，每七天1次。尼美舒利和MTX聯(lián)合治療2周，體溫仍不下降者，加口服潑尼松，每日10mg。聯(lián)合治療連續(xù)至癥狀好轉(zhuǎn)（包含體溫正常、多汗現(xiàn)象消失、關節(jié)疼痛消失）2周后先停用尼美舒利。血沉、C反應蛋白、血白血胞、血清鐵蛋白均恢復正常后8周，且癥狀和試驗室指標均無重復，則MTX劑量減半，4周后仍病情穩(wěn)定，癥狀和試驗室指標無重復則停用MTX。激素不良反應與臨床合理應用第42頁

當前已利用這種方法治療了多例兒童Still病，一樣取得成功。激素不良反應與臨床合理應用第43頁兒童SLE：不少臨床醫(yī)生采取一個“樸素臨床思維”治療兒童風濕病。認為兒童卵巢非常嬌嫩，經(jīng)不起環(huán)磷酰胺“摧殘”，所以對重癥兒童紅斑狼瘡，不忍心給予環(huán)磷酰胺治療，而是長久靠激素維持，反而造成生長發(fā)育障礙?？茖W臨床思維是，環(huán)磷酰胺主要作用于活躍期細胞（骨髓和生殖細胞），而對靜止期細胞并不敏感。兒童卵巢還未發(fā)育排卵，仍處于靜止期，所以對環(huán)磷酰胺耐受性更佳。臨床上幾乎見不到因為兒童期使用過環(huán)磷酰胺，造成終生無月經(jīng)女性紅斑狼瘡患者。相反，當前每年均會遇見多例因為長久依靠激素治療，造成生長發(fā)育障礙兒童紅斑狼瘡。這種現(xiàn)象值得咱們深思。最近一份兒童紅斑狼瘡預后研究顯示，延長激素治療是危險原因，而免疫抑制藥治療是保護性原因。所以咱們呼吁，為了生長發(fā)育和控制病情，治療兒童風濕病時，免疫抑制劑應用指征放寬一點，而激素劑量和療程限緊一點。激素不良反應與臨床合理應用第44頁當前對多例10～14歲SLE，長久用激素影響發(fā)育病孩，利用以下方案，既控制了病情，又擺脫了激素對生長發(fā)育影響。激素較快速減量，至停藥MMF治療假如療效不夠理想，加用MTX羅鈣全葡萄碳酸鈣激素不良反應與臨床合理應用第45頁激素不良反應腎上腺皮質(zhì)功效損害骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折對兒童生長發(fā)育和生殖功效影響誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死行為與精神異常激素不良反應與臨床合理應用第46頁抗炎與免疫抑制治療由溫和至強烈，對感染威脅由小到大依次是：非甾體抗炎藥：低劑量激素：Prednisone＜10mgqd雷公藤制劑甲氨蝶呤：10～15mg/wk中~大劑量激素：Prednisone0.5～1mg/kg環(huán)磷酰胺、激素沖擊治療激素不良反應與臨床合理應用第47頁Prednisone

<10mg/d對感染威脅不大Prednisone

＞15mg/d可使結(jié)核菌素試驗出現(xiàn)“假陰性”。美國胸科學會要求，對于激素劑量Prednisone＞15mg/d者，假如結(jié)核菌素試驗（＋＋），需要用異煙肼治療1年。靜脈使用免疫球蛋白，能夠增強病人非特異性抗感染能力。激素不良反應與臨床合理應用第48頁MP沖擊治療普通來說，因為MP沖擊治療造成免疫功效下降而繼發(fā)感染，多在沖擊治療后1~2周才出現(xiàn)。不論怎樣，MP沖擊治療病人，一旦出現(xiàn)發(fā)燒，必須馬上做血培養(yǎng)，然后給予廣譜抗生素。激素不良反應與臨床合理應用第49頁但對于沒有感染跡象病人，不要預防性使用