藥理學(xué)藥效學(xué)專家講座

第二章藥品效應(yīng)動力學(xué)Pharmacodynamics田先翔1藥理學(xué)藥效學(xué)第1頁學(xué)習(xí)要求與目標(biāo)（一）熟悉藥品作用選擇性（二）掌握藥品作用兩重性1．治療作用2．不良反應(yīng)分類、概念及其特點。（三）藥品量效關(guān)系1．掌握概念：閾濃度、安全有效范圍、慣用量、效能、效價（強度）、治療指數(shù)。2．掌握量效曲線意義。3．LD50、ED50、TI三者定義及其相互關(guān)系。（四）熟悉藥品作用機(jī)理：特異性藥品和非特異性藥品作用機(jī)理（五）熟悉受體概念及類型、受體作用基本方式與調(diào)整，親和力、內(nèi)在活性、掌握激動藥、拮抗藥、配體等概念）。2藥理學(xué)藥效學(xué)第2頁主要內(nèi)容1、藥品作用基本規(guī)律2、藥品機(jī)制選擇性二重性差異性量效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系（重點※※※）（重點※※）3藥理學(xué)藥效學(xué)第3頁

第一節(jié)藥品基本作用BasicEffectsofDrugs第二章4藥理學(xué)藥效學(xué)第4頁血管收縮心率加緊血壓升高NE-R一、藥品作用和藥理效應(yīng)

(Drugaction&Pharmacologicaleffect)藥品作用:

對機(jī)體細(xì)胞初始作用特異性

(Specificity)：構(gòu)型、電荷、分子大小藥理效應(yīng)：引發(fā)機(jī)體反應(yīng)

改變機(jī)體原有功效興奮(Excitation)：功效增強抑制(Inhibition)：功效降低5藥理學(xué)藥效學(xué)第5頁Glands（腺體）Eye（眼）SmoothmuscleHeart（心臟）BloodvesselCNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）二、選擇性(Selectivity)（了解※）毛果蕓香堿M-R在慣用劑量下藥品只對少數(shù)器官或組織起作用，對其它器官組織作用少或無作用。選擇性含有相對性，與使用藥品劑量相關(guān)6藥理學(xué)藥效學(xué)第6頁藥品作用副反應(yīng)毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)·······對因治療對癥治療補充(替換)治療治療作用不良反應(yīng)對機(jī)體不利、不符用藥目標(biāo)三、二重性（治療作用和不良反應(yīng)）(TherapeuticEffectsandAdverseReactions)7藥理學(xué)藥效學(xué)第7頁治療劑量出現(xiàn)與治療無關(guān)作用1.副反應(yīng)(Sidereaction)※※※Ⅰ、是在治療劑量下產(chǎn)生；Ⅱ、是藥品本身所固有作用。Ⅲ、產(chǎn)生原因是藥品選擇性作用差,作用范圍廣泛。Ⅳ、對機(jī)體影響輕。Ⅴ、副作用普通是可預(yù)料，但不能夠防止。能夠想法減輕，比如麻黃堿8藥理學(xué)藥效學(xué)第8頁口干唾液分泌心率解除迷走神經(jīng)對心臟抑制解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受體阻斷藥當(dāng)某一效應(yīng)被用作治療目標(biāo)時，其它效應(yīng)就成了副作用。伴隨用藥目標(biāo)改變，副作用發(fā)生改變。擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌9藥理學(xué)藥效學(xué)第9頁2.毒性反應(yīng)

(Toxicreaction,Toxicity)急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎

(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突變

(Mutagenesis)用量過大或過久對機(jī)體功效、形態(tài)產(chǎn)生損害

藥理作用延伸損害肝、腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)損害神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)10藥理學(xué)藥效學(xué)第10頁特點

①

較嚴(yán)重；②

可預(yù)知；

③應(yīng)防止。2.毒性反應(yīng)

(Toxicreaction,Toxicity)用量過大或過久對機(jī)體功效、形態(tài)產(chǎn)生損害

藥理作用延伸僅靠增加劑量或延長療程而增加療效是不可取，也是有危險。11藥理學(xué)藥效學(xué)第11頁

3.后遺效應(yīng)（Residualeffect）停藥后殘留藥品在閾濃度下引發(fā)生物效應(yīng)用苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦12藥理學(xué)藥效學(xué)第12頁

4.變態(tài)反應(yīng)（Allergy,allergicreaction）機(jī)理

D+PDP

（半抗原）（全抗原）藥品不一樣，反應(yīng)相同特點:①與劑量無關(guān)，很小量即可引發(fā);

②與原有效應(yīng)無關(guān);③用藥理拮抗藥解救無效;④僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人。反應(yīng)程度差異大，臨床表現(xiàn)因人、因藥不一樣而異。少數(shù)人對藥品產(chǎn)生病理性免疫應(yīng)答反應(yīng)13藥理學(xué)藥效學(xué)第13頁5.停藥反應(yīng)(Withdrawalreaction)

突然停藥后原有疾病加重也稱反跳

(Reboundreaction)長久服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高14藥理學(xué)藥效學(xué)第14頁

6.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）特異質(zhì)病人對某種藥品反應(yīng)異常增高遺傳性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血特點：①是藥理遺傳異常所致反應(yīng)②與藥品原有藥理作用一致，用藥理拮抗藥解救有效③反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成百分比。15藥理學(xué)藥效學(xué)第15頁7.繼發(fā)反應(yīng)(secondaryreaction)如：二重感染藥品發(fā)揮治療作用所引發(fā)不良后果8.藥品依賴性(drugdependence)病人連續(xù)使用藥品后產(chǎn)生一個不可停用渴求現(xiàn)象生理依賴性：（成癮性）重復(fù)使用藥品后造成身體適應(yīng)狀態(tài)精神依賴性：（習(xí)慣性）在精神上形成周期性不間斷使用藥品欲望16藥理學(xué)藥效學(xué)第16頁注意問題1、藥品與毒物沒有絕正確分界2、經(jīng)過增加劑量以增大療效是不科學(xué)3、“有病吃藥、無病（吃藥）強身”說法是錯誤4、禁止藥品濫用

重復(fù)使用與醫(yī)療目標(biāo)無關(guān)依賴性藥品或物質(zhì)Thedosemakesthepoison.Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrug.17藥理學(xué)藥效學(xué)第17頁藥品即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用第二章18藥理學(xué)藥效學(xué)第18頁三、差異性（見第四章）19藥理學(xué)藥效學(xué)第19頁第二章

四、藥品量效關(guān)系Dose-effectRelationship20藥理學(xué)藥效學(xué)第20頁1、劑量概念A(yù)、劑量：是指天天用藥量。（每次用量）B、依據(jù)藥品效應(yīng)劑量由小到大分為：

最小有效量：即剛能引發(fā)效應(yīng)閾劑量。（對應(yīng)最小有效濃度）

慣用量：對大多數(shù)人最適宜治療劑量，又稱為治療量。有效而且不良反應(yīng)少、小。

極量：藥典中要求治療劑量極限。

最小中毒量：即剛能引發(fā)中毒劑量。（對應(yīng)最小中毒濃度）

最小致死量：即剛能引發(fā)死亡劑量。（對應(yīng)最小致死濃度）21藥理學(xué)藥效學(xué)第21頁2、量效關(guān)系（Dose-effectRelationship）在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)隨劑量增加而增加?！?/p>

量效關(guān)系能夠用曲線表示-----量效曲線22藥理學(xué)藥效學(xué)第22頁3、量效曲線（Doseresponsecurve）23藥理學(xué)藥效學(xué)第23頁藥品濃度對數(shù)效應(yīng)強度100%50%0最小有效濃度（閾濃度）半數(shù)有效量(EC50或ED50)

引發(fā)50%陽性反應(yīng)或產(chǎn)生50%最大效應(yīng)量量效曲線意義24藥理學(xué)藥效學(xué)第24頁

半數(shù)中毒量（TD50或TC50）使50%試驗對象發(fā)生毒性反應(yīng)量

半數(shù)致死量（LD50或LC50）

引發(fā)50%試驗對象死亡量4.藥品安全性評價治療指數(shù)(TherapeuticIndex,TI)

==LD50/ED50≥325藥理學(xué)藥效學(xué)第25頁100400TherapeuticIndex4001004TherapeuticIndex，TI表示藥品安全性26藥理學(xué)藥效學(xué)第26頁

安全范圍

(Safetyrange):ED95和TD5之間范圍。

治療窗(TherapeuticWindow)

產(chǎn)生治療效應(yīng)藥品濃度范圍。

適應(yīng)多數(shù)人，少數(shù)可有毒性或無效。27藥理學(xué)藥效學(xué)第27頁評價藥品好壞28藥理學(xué)藥效學(xué)第28頁藥品效價強度

反應(yīng)藥品與受體親和力藥品最大效應(yīng)（效能）

反應(yīng)藥品內(nèi)在活性5.效能與效價強度29藥理學(xué)藥效學(xué)第29頁效能(maximumefficacy)藥品濃度效應(yīng)強度作用強度（potency）產(chǎn)生最大效應(yīng)能力反應(yīng)藥品內(nèi)在活性引發(fā)等效反應(yīng)相對濃度或劑量藥品產(chǎn)生同一效應(yīng)劑量比較30藥理學(xué)藥效學(xué)第30頁pD2pD2EmaxEmax>31藥理學(xué)藥效學(xué)第31頁構(gòu)效關(guān)系藥品結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng)（或藥理活性、藥理作用）之間關(guān)系稱之為構(gòu)效關(guān)系(structureactivityrelationship)

了解藥品構(gòu)效關(guān)系，有利于指導(dǎo)臨床用藥、發(fā)覺藥品新用途、設(shè)計研制新藥。32藥理學(xué)藥效學(xué)第32頁五、構(gòu)效關(guān)系

（structure-activityrelationship）藥品取代部位和替換基團(tuán)361417嗎啡-OH-OH-H-CH3可待因-OCH3-OH-H-CH3烯丙嗎啡-OH-OH-H-CH2CH=CH2納洛酮-OH=O-OH[C7-C8為單鍵]-CH2CH=CH233藥理學(xué)藥效學(xué)第33頁

結(jié)論化學(xué)結(jié)構(gòu)相同藥品，其藥理效應(yīng)相同或相反

化學(xué)結(jié)構(gòu)相同藥品可經(jīng)過同一機(jī)制發(fā)揮作用，引發(fā)相同或相反效應(yīng)。藥品結(jié)構(gòu)改變可影響藥品效應(yīng)

藥品結(jié)構(gòu)改變，包含其基本骨架、側(cè)鏈長短、立體異構(gòu)（手性藥品）、幾何異構(gòu)（順式或反式）改變均可影響藥品理化性質(zhì)，進(jìn)而影響藥品體內(nèi)過程，影響藥效乃至毒性。34藥理學(xué)藥效學(xué)第34頁第二

節(jié)藥品作用機(jī)制MechanismsofDrugAction第二章35藥理學(xué)藥效學(xué)第35頁藥品作用機(jī)制P13藥品作用機(jī)制回答：藥品在何處、以何種方式產(chǎn)生對應(yīng)藥理作用？理化反應(yīng)

◆參加/干擾細(xì)胞代謝

◆影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運◆影響酶活性

◆作用于離子通道

◆影響免疫機(jī)制◆非特異性作用

◆改變pH值、改變滲透壓補充：如鐵、鋅、鈣、Vit等干擾：

5-氟尿嘧啶影響Na+-K+、Na+-H+交換如新斯明、奧美拉唑、卡托普利、尿激酶等鈉通道阻滯藥、鈣通道阻滯藥、鉀通道開放藥等環(huán)孢素、雷公藤、糖皮質(zhì)激素等作用于受體36藥理學(xué)藥效學(xué)第36頁Endof1stsession

受體理論P1337藥理學(xué)藥效學(xué)第37頁

藥品與受體InteractionofDrugandReceptor第二章38藥理學(xué)藥效學(xué)第38頁Any[large]moleculeinacelltowhichadrugbindstoproduceitseffectDefinitionofReceptor任何能與藥品結(jié)合產(chǎn)生藥理作用細(xì)胞上大分子

一、受體概念39藥理學(xué)藥效學(xué)第39頁DrugbindingtoreceptorD+RD-RComplexResponse血管收縮心率加緊血壓升高藥品和特異性受體結(jié)合方式:離子鍵（ionicbonds

）(2)

氫鍵（hydrogenbonds）(3)

范德瓦爾斯力（VanderWaals

forces）(4)

共價鍵（covalentbonds

）40藥理學(xué)藥效學(xué)第40頁內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)功效蛋白,細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)可識別微量化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)細(xì)胞信號傳導(dǎo)Receptor

藥品41藥理學(xué)藥效學(xué)第41頁二、受體與藥品相互作用（略）受體結(jié)合量與效應(yīng)關(guān)系：

D+RDRE=

受體總量RT=[R]+[LR]，故：

DR D RT KD+D

[D][R]

DRKD(解離常數(shù))=反應(yīng)平衡時：受體相對結(jié)合量（[DR]/RT）決定效應(yīng)相對強弱（E/Emax）42藥理學(xué)藥效學(xué)第42頁

E DRD Emax RT KD+D ==KD值為EC50時藥品濃度值D=0

效應(yīng)為0

D>

>

KD

DR/RT=100%,達(dá)最大效應(yīng)

DR/RT=50%

即EC50時，KD=D

43藥理學(xué)藥效學(xué)第43頁與受體結(jié)合能力作用強度

KD反應(yīng)親和力大小

KD與親和力成反比pD2(=-lgKD)與親和力成正比親和力

(Affinity)44藥理學(xué)藥效學(xué)第44頁[DR]RTEEmax=100%≥

≥0內(nèi)在活性

(Intrinsicactivity,)激活受體能力效能

45藥理學(xué)藥效學(xué)第45頁激動藥（Agonist）現(xiàn)有親和力又有內(nèi)在活性藥品

=100％

部分激動藥

(Partialagonist)有較強親和力，有較弱內(nèi)在活性藥品0%<<100%

拮抗藥

（Antagonist）有較強親和力，而無內(nèi)在活性藥品

=0％四、作用于受體藥品分類（重點※）46藥理學(xué)藥效學(xué)第46頁激動藥（Agonist）部分激動藥(Partialagonist)拮抗藥（Antagonist）11

47藥理學(xué)藥效學(xué)第47頁

降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性

增加激動藥劑量后，其量效曲線平行右移競爭性拮抗藥(Competitiveantagonist)與激動藥競爭同一受體，可逆性結(jié)合48藥理學(xué)藥效學(xué)第48頁激動藥＋遞增劑量競爭性拮抗藥激動藥劑量比對數(shù)濃度（激動藥）最大效應(yīng)（%）49藥理學(xué)藥效學(xué)第49頁非競爭性拮抗藥

(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)在拮抗藥作用下，激動藥親和力和內(nèi)在活性均降低，增加劑量也不能恢復(fù)到無拮抗藥時Emax50藥理學(xué)藥效學(xué)第50頁激動藥藥品濃度對數(shù)最大效應(yīng)（%）Agonist＋競爭性拮抗藥Agonist＋非競爭性拮抗藥51藥理學(xué)藥效學(xué)第51頁3、二態(tài)模型學(xué)說(two-modeltheory)受體與藥品相互作用(一)關(guān)于藥品與受體相互作用學(xué)說1、受體占領(lǐng)學(xué)說(occupationtheory)2、速率學(xué)說(ratetheory)52藥理學(xué)藥效學(xué)第52頁五、受體類型

(Receptorclasses)1.Ligandgatedionchannels(ionotropic)2.G-protein-coupledreceptors

3.Receptorswithtyrosinekinaseactivity4.Intracellularreceptors門控離子通道型受體（離子通道型受體)(G蛋白耦聯(lián)受體)(細(xì)胞內(nèi)受體)(具酪氨酸激酶活性受體)53藥理學(xué)藥效學(xué)第53頁1.門控離子通道型受體（離子通道型受體，Ligand-GatedChannels）

配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）54藥理學(xué)藥效學(xué)第54頁4-5個亞單位（肽鏈）組成，重復(fù)4次穿過細(xì)胞膜受體活化

離子通道開放

膜去極化或超極化55藥理學(xué)藥效學(xué)第55頁2.G-蛋白偶聯(lián)受體

(Gprotein-coupledreceptor)

最多，其作用需G-蛋白參加M-R,

-R、-R等56藥理學(xué)藥效學(xué)第56頁肽鏈，7個-螺旋重復(fù)穿過細(xì)胞膜氨基酸組成不一樣造成配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)57藥理學(xué)藥效學(xué)第57頁

Gs：激活A(yù)CcAMP

Gi：抑制ACcAMPG-蛋白

(鳥苷酸結(jié)合調(diào)整蛋白)：細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由、、亞單位組成58藥理學(xué)藥效學(xué)第58頁59藥理學(xué)藥效學(xué)第59頁3.具酪氨酸激酶活性受體（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū)中間段，穿透細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長因子