![中藥成分代謝化學(xué)專家講座_第1頁](http://file4.renrendoc.com/view/e64b13d6cfac4858a3ce0d31b9fc7f5b/e64b13d6cfac4858a3ce0d31b9fc7f5b1.gif)
![中藥成分代謝化學(xué)專家講座_第2頁](http://file4.renrendoc.com/view/e64b13d6cfac4858a3ce0d31b9fc7f5b/e64b13d6cfac4858a3ce0d31b9fc7f5b2.gif)
![中藥成分代謝化學(xué)專家講座_第3頁](http://file4.renrendoc.com/view/e64b13d6cfac4858a3ce0d31b9fc7f5b/e64b13d6cfac4858a3ce0d31b9fc7f5b3.gif)
![中藥成分代謝化學(xué)專家講座_第4頁](http://file4.renrendoc.com/view/e64b13d6cfac4858a3ce0d31b9fc7f5b/e64b13d6cfac4858a3ce0d31b9fc7f5b4.gif)
![中藥成分代謝化學(xué)專家講座_第5頁](http://file4.renrendoc.com/view/e64b13d6cfac4858a3ce0d31b9fc7f5b/e64b13d6cfac4858a3ce0d31b9fc7f5b5.gif)
版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請進(jìn)行舉報或認(rèn)領(lǐng)
文檔簡介
第一節(jié)中藥成份代謝化學(xué)概念和任務(wù)
中藥成份代謝化學(xué)是研究中藥有效成份在動物及人體內(nèi)代謝反應(yīng)一門學(xué)科中藥藥理學(xué)
中藥成份機體中藥代謝化學(xué)機體中藥成份代謝產(chǎn)物
第一章總論中藥成分代謝化學(xué)專家講座第1頁中藥化學(xué)中草藥成份化學(xué)與化學(xué)結(jié)合中草藥藥品化學(xué)與化學(xué)結(jié)合構(gòu)效關(guān)系、全合成中草藥生物化學(xué)與生物學(xué)結(jié)合生合成中草藥成份代謝化學(xué)與生命學(xué)科結(jié)合交叉學(xué)科中藥成分代謝化學(xué)專家講座第2頁研究內(nèi)容:1.中藥成份在機體內(nèi)發(fā)生代謝反應(yīng)組織、器官、部位及代謝反應(yīng)發(fā)生條件。2.代謝產(chǎn)物定量分析及原形成份和代謝產(chǎn)物在體內(nèi)或某組織器官動態(tài)改變。3.代謝反應(yīng)機理及代謝路徑。4.代謝產(chǎn)物藥效評價,新藥設(shè)計創(chuàng)新。5.代謝產(chǎn)物提取分離、精制及結(jié)構(gòu)測定。6.新代謝化學(xué)研究方法探討。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第3頁第二節(jié)中藥成份代謝化學(xué)目標(biāo)和意義
中藥代謝化學(xué)是研究,整理提升祖國醫(yī)藥遺產(chǎn)當(dāng)代科學(xué)之一。對說明中藥有效性,探討有效成份作用原理,解釋中藥復(fù)方配伍合理性,說明中醫(yī)辯證施治科學(xué)內(nèi)涵等都含有主要意義。另外,也是中藥成份藥代動力學(xué)和生物利用度研究基礎(chǔ)和前提。中藥成份代謝化學(xué)研究還為新活性成份發(fā)覺、新藥合成及新前體藥品研制提供可貴理論和實踐依據(jù)??傊?,中藥代謝化學(xué)研究是中藥研究中不可少伎倆。在中藥研究向縱深發(fā)展過程中,必將發(fā)揮更大作用。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第4頁一、中藥成份有效性與代謝化學(xué)
經(jīng)數(shù)千年來臨床實踐證實中藥是有效。但有許多中藥在用當(dāng)代藥理學(xué)或生物學(xué)方法試驗時經(jīng)常得出無效結(jié)論。這是由許多原因造成。其中包含試驗方法不妥當(dāng)。有時是因為對有效成份體內(nèi)代謝不清所造成。
中藥成分代謝化學(xué)專家講座第5頁
黃芩含有清熱解毒作用,臨床應(yīng)用表明其療效確切,其中所含主要成份是黃芩苷及其苷元黃芩素。藥理試驗表明黃芩苷及其苷元黃芩素本身并無解熱作用。經(jīng)對黃芩苷代謝研究表明,黃芩苷本身并不被體內(nèi)吸收,黃芩苷在體內(nèi)是首先被代謝成苷元黃芩素,然后吸收到體內(nèi),在體內(nèi)黃芩素再深入代謝成含有顯著解熱作用酚酸類化合物。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第6頁對黃芩苷代謝研究結(jié)果不但說明黃芩苷是黃芩中清熱解毒有效成份,而且也說明在制訂黃芩質(zhì)量標(biāo)按時不但要控制黃芩苷含量,而且還要控制黃芩素含量。因為黃芩素在體內(nèi)吸收快速,能夠很快發(fā)揮療效,而黃芩苷則可慢慢代謝成黃芩素,維持血中黃芩素所需有效血藥濃度,以到達(dá)延長藥品作用時間。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第7頁秦皮含有清熱利濕作用,在臨床上用于治療細(xì)菌性痢疾效果良好。秦皮中主要成份是秦皮苷,體外抑菌試驗表明該成份幾乎沒有抑菌作用。經(jīng)過對秦皮苷代謝研究發(fā)覺該成份經(jīng)口服后,在腸中被代謝成秦皮乙素及3、4-二羥基苯丙酸,這兩種代謝物均顯示較強抑菌活性,而且這兩種活性成份代謝生成部位正是在該藥發(fā)揮療效(止?。┎课唬c道。因為生成代謝物“就地”發(fā)揮了抑菌作用,起到了治療痢疾良好效果。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第8頁
大丁苷為大丁草中主要成份,含量約為1%~2%。該成份在體外無抑菌作用,但在動物體內(nèi)有抗菌作用,尤其對綠膿桿菌感染動物,可使50%以上動物存活。大丁苷經(jīng)人腸道微生物代謝,得大丁苷元和大丁雙香豆精。大丁苷元和大丁雙香豆精有較強抗菌活性。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第9頁二、中藥有效成份作用機理與代謝化學(xué)番瀉苷苷元大黃酸蒽酮(瀉下)三、藥代動力學(xué)與代謝化學(xué)
藥代動力學(xué)亦稱藥品動力學(xué),藥品速度論。主要是研究藥品在體內(nèi)運行速度。進(jìn)行動力學(xué)研究,首先要了解該藥品在體內(nèi)是以原形結(jié)構(gòu)存在,還是代謝成新代謝產(chǎn)物。然后才能做代謝速度研究。尤假如知道某一反應(yīng)速度必先了解該反應(yīng)本身一樣。所以,能夠說代謝化學(xué)研究結(jié)果是藥品動力學(xué)研究基礎(chǔ)和依據(jù)。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第10頁四、生物利用度與代謝化學(xué)中藥成分代謝化學(xué)專家講座第11頁五、劑型改革與代謝化學(xué)
中藥劑型改革是整理提升祖國醫(yī)藥學(xué)遺產(chǎn)一項主要研究工作。解放后,在中藥劑型改革方面做了很多工作,出現(xiàn)了許多中藥新劑型,如中藥注射液、氣霧劑、片劑、膠襄、顆粒劑等等。取得了很大成績,但也存在不少問題。尤其是在療效方面,一些新劑型療效不如傳統(tǒng)劑型高等。確保療效是劑型改革必須堅持標(biāo)準(zhǔn)。為了處理這個問題,要做大量研究工作,其中包含有效成份代謝化學(xué)研究。比如,已知大黃瀉下成份番瀉苷是在腸內(nèi)代謝成苷元再經(jīng)還原生成大黃酸蒽酮直接刺激腸壁發(fā)揮療效,假如要改成注射劑就不會產(chǎn)生瀉下作用。
中藥成分代謝化學(xué)專家講座第12頁艾葉:止咳、平喘β-丁香烯β-丁香烯醇(有效)中藥成分代謝化學(xué)專家講座第13頁六、新藥發(fā)覺與代謝化學(xué)β-丁香醇(毒性較前?。┲兴幊煞执x化學(xué)專家講座第14頁
一些有效成份在體內(nèi)代謝后生成無效或低效代謝產(chǎn)物,稱為無效化代謝。明瞭無效化代謝路徑后就能夠從兩方面開展創(chuàng)造新藥研究:1)結(jié)構(gòu)改造,改變?yōu)檩^安定結(jié)構(gòu)使在體內(nèi)不易發(fā)生代謝改變而降低效果。2)尋找該代謝反應(yīng)阻止劑,預(yù)防或降低無效化代謝。比如,前列腺素E2(POE2)在體內(nèi)受15-羥基前列腺素脫氫酶(15-hyroxyPGDehydrogenase:15-OHPGDH)作用,轉(zhuǎn)變成15-酮-前列腺素E3(15-KetoPGE2)而排出體外。抑制體內(nèi)這個代謝過程,就可能延長利尿作用。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第15頁三川潮等就是以上述代謝研究結(jié)果為出發(fā)點,從中藥中尋找抑制15-OHPGDH活性成份。結(jié)果從決明子(CassiaObtusifolia種子)中追蹤找到兩個活性成份:Obtusin及Obtusifolin,其IC50分別為1.064×10-5M及1.666×10-5M。比合成利尿藥Furonmido強數(shù)倍。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第16頁七、中藥毒理學(xué)與代謝化學(xué)
一些中藥有毒,其毒性作用是怎樣產(chǎn)生?搞清毒性成份在體內(nèi)代謝過程是有利于說明毒性產(chǎn)生機理并為消除或降低毒性提供科學(xué)依據(jù)。苦杏仁苷HCN杏仁腈中藥成分代謝化學(xué)專家講座第17頁
亞熱帶植物蘇鐵種子。服用后會引發(fā)肝中毒乃至肝癌,這個原因也是經(jīng)過有毒成份體內(nèi)代謝研究而澄清。蘇鐵種子中一個苷cycasin,在腸內(nèi)菌產(chǎn)生β-葡萄糖苷酶催化下水解生成苷元甲基氧化偶氮甲醇(methylazoxymethanol),后者在肝臟中分解脫去甲醇,最終生成重氮甲烷。
中藥成分代謝化學(xué)專家講座第18頁八、前體藥品創(chuàng)制與藥品代謝研究
前體藥品就是將有活性原藥進(jìn)行適當(dāng)結(jié)構(gòu)修飾和改造所制成衍生物。這種衍生物(即前體藥品)在機體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化成有活性原藥而發(fā)揮療效。簡言之,前體藥品就是在體內(nèi)經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化而發(fā)揮藥效藥品。實際上,許多中藥有效成份本身就是一個大自然精工制作前體藥品。如番瀉苷。其本身無瀉下作用??诜笤跈C體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化成大黃酸蒽酮而發(fā)揮瀉下藥效。所以番瀉苷是大黃酸蒽酮“天生”前體藥品。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第19頁1.降低毒性中藥成分代謝化學(xué)專家講座第20頁2.靶向給藥己烯雌酚二磷酸酯己烯雌酚依據(jù)藥品在體內(nèi)代謝規(guī)律,還可設(shè)計制造靶向給藥前體藥品,使有效成份在特定組織部位(靶區(qū))發(fā)揮作用。如癌組織中磷酸酯酶及酰胺酶活性較正常組織高。將治療前列腺癌有效已烯雌酚制備成二磷酸酯,口服后到達(dá)癌細(xì)胞組織時,酶解為已烯雌酚,藥品濃度高于正常細(xì)胞組織,故于靶處能充分發(fā)揮作用,同時減輕了對其它組織器官傷害。另外將存在于紫河車、酸石榴中有效成份雌二醇羥基磷?;?,制得雌二醇雙磷酸酯也有一樣效應(yīng)。
癌組織中藥成分代謝化學(xué)專家講座第21頁氨基酸r-谷氨?;苌锬茉谀I臟中大量積蓄并代謝??衫胷-谷氨酰基為載體,使含有氨基藥品進(jìn)入腎臟。將L-多巴氨基谷氨?;?,生成r-谷氨酰-L-多巴。該前體藥品給大鼠后,在腎臟中釋出多巴,深入經(jīng)芳香氨基酸脫羧酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?,從而增加腎臟血流量并排出鈉離子。因其在腎臟內(nèi)釋放,故不產(chǎn)生多巴胺引發(fā)全身反應(yīng)。這類r-谷氨?;被幤穼⒊蔀橛星巴灸I臟專屬性前體藥品。r-谷氨酰-L-多巴L-多巴多巴胺腎腎芳香氨基酸脫羧酶中藥成分代謝化學(xué)專家講座第22頁3.增強療效有時,藥品在肝臟“首過效應(yīng)”、消化道中各種酶系、微生物作用下分解成無效或低效物質(zhì)。為了使有效成份在到達(dá)作用部位之前盡可能保持其活性不變、也常采取酯化,縮酮化等方法制備前體藥品,來保護(hù)有效成份。比如,維生素C極易氧化分解,因結(jié)構(gòu)中C3及C2-羥基極不穩(wěn)定之故,若導(dǎo)入酰基、苯甲酰基或磷?;?,就能夠得到相當(dāng)穩(wěn)定前體藥品。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第23頁九、中醫(yī)辯證施治與代謝化學(xué)血瘀:實證:桃仁承氣湯虛證:當(dāng)歸芍藥湯小橋研究結(jié)果表明“實證”患者及“虛證”患者腸內(nèi)細(xì)菌叢組成有顯然差異,“虛證”患者Veillbnella菌比“實證”患者高出10倍,各種細(xì)菌酶活性也不一樣,“實證”患者β-葡萄糖苷酶及β-葡萄糖醛酸苷酶活性高;相反“虛證”患者尿酶活性高。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第24頁十、中藥方劑配伍合理性研究與代謝化學(xué)小柴胡湯中成份柴胡皂苷類,有是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成代謝產(chǎn)物才發(fā)揮療效。試驗表明胃酸pH值越低對柴胡皂苷第一步代謝速度越快。小柴胡湯中配伍干姜含有刺激胃酸分泌作用。顯然,干姜加入目標(biāo)之一最少是促進(jìn)柴胡皂苷類在胃中代謝,便于發(fā)揮療效。同時柴胡皂苷表面活性作用,又對干姜揮發(fā)油成份有助溶作用,促進(jìn)揮發(fā)油類乳化及吸收。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第25頁又如生脈散中人參皂苷與五味子中酸性成份及木脂素類成份之間關(guān)系也有類似情形。即五味子中酸促進(jìn)皂苷水解及吸收,皂苷幫助木脂素類成份溶于湯劑并在體內(nèi)促進(jìn)吸收。口服生大黃及番瀉葉時可產(chǎn)生瀉下作用,但假如與西藥抗菌素(如新霉素)適用,則幾乎無作用,是因為抗菌素抑制了腸內(nèi)細(xì)菌叢,故而阻止了番瀉苷在體內(nèi)代謝成為活性成份大黃酸蒽酮過程??上攵?,中西藥是不能任意配伍使用??傊?,中藥復(fù)方組成合理化研究及中西藥正確配伍研究是應(yīng)經(jīng)過多渠道多學(xué)科協(xié)同研究實現(xiàn),中藥代謝化學(xué)是其中一個伎倆。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第26頁第三節(jié)中藥成份代謝反應(yīng)類型
中藥有效成份在動物及人體主要代謝反應(yīng)可歸納為五類:氧化代謝、還原代謝、分解代謝、合成代謝及其它代謝反應(yīng)。
一、氧化代謝
藥品在氧化酶等作用下被氧化,生成氧化代謝產(chǎn)物。這些反應(yīng)主要發(fā)生在肝臟。常見反應(yīng)有:中藥成分代謝化學(xué)專家講座第27頁(一)脂肪族化合物氧化1.飽和烴氧化飽和烴氧化是體內(nèi)主要代謝路徑之一。長鏈脂肪烴是肝微粒體ω-羥基化酶經(jīng)典底物,除在烷烴ω位上能夠氧化外,在親脂性分子更長烷基取代基次末端(ω-1)上也可氧化,生成羥基化物,最終深入氧化成羧基。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第28頁如內(nèi)源性脂肪酸月桂酸(十二烷酸)在體內(nèi)經(jīng)ω-羥基化酶催化發(fā)生ω及ω-1氧化反應(yīng),生成12-羥基月桂酸(55~65%)和11-羥基月桂酸(35~45%)。再如前列腺素PGE2在體內(nèi)代謝成二羧酸類代謝產(chǎn)物自尿中排出。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第29頁ω-羥基化酶不但可氧化長鏈脂肪烴ω位,對于短鏈烷烴ω位也可羥基化,但形成量較少,如巴比妥側(cè)鏈羥基化和戊巴比妥側(cè)鏈ω-1羥基化。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第30頁體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)甾體羥化酶在甾體羥基化反應(yīng)中起著主要作用。體內(nèi)即使有很多類似酶,但每種羥基化酶對甾體羥基化位置是不一樣,如由孕甾酮合成氫化可松就充分說明了這一點。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第31頁2.烯烴氧化
細(xì)胞色素P-450對碳碳雙鍵也可氧化。如大白兔對月桂烯代謝取得5個代謝產(chǎn)物。月桂烯代謝路徑有三個,代謝路徑A和B均是首先雙鍵經(jīng)過氧化形成環(huán)氧化物中間體,然后再發(fā)生水合反應(yīng)形成丙二醇。月桂烯-3(10)-二醇和2-羥基月桂烯-1-羧酸均無旋光活性,說明酶在雙鍵兩側(cè)攻擊機會相等。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第32頁中藥成分代謝化學(xué)專家講座第33頁2.醇和醛氧化伯醇被氧化生成醛進(jìn)而變成羧酸。仲醇及叔醇較伯醇難氧化。比如水楊苷口服后,在體內(nèi)水解變成水楊醇,進(jìn)而氧化成水楊酸及龍膽酸,所以有解熱,鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕作用。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第34頁(二)芳香烴羥基化芳環(huán)首先形成環(huán)氧化物,再經(jīng)過重排形成羥基化物,并生成一分子水。反應(yīng)必須有分子氧及NADPH參加才能完成,其中羥基所需氧起源于分子氧而非起源于水分子。關(guān)于芳香烴羥基化機制問題,因為從芳香類化合物代謝反應(yīng)物中分離出反式二氫二醇及在酸中不穩(wěn)定前巰基尿酸,該兩種物質(zhì)很可能分別是由水分子及谷胱甘肽與環(huán)氧化物進(jìn)行親核加成而來,故認(rèn)為哺乳動物芳香環(huán)在加羥基以前先形成了環(huán)氧化中間體。環(huán)氧化物能夠與生物大分子以共價鍵形式結(jié)合成加成物,從而對機體產(chǎn)生毒性。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第35頁中藥成分代謝化學(xué)專家講座第36頁芳香烴羥基化中間體是芳香環(huán)氧化物。羥基化位置通常在對位,間位和鄰位也有。電子云密度愈高,愈有利于羥基化,推電子取代基團(tuán)有利于芳香環(huán)發(fā)生羥基化反應(yīng),吸電子基團(tuán)不利于芳香環(huán)發(fā)生羥基化反應(yīng)。如在丙磺舒代謝產(chǎn)物中沒有發(fā)覺它羥基化代謝產(chǎn)物,水楊酸則能形成龍膽酸代謝產(chǎn)物,安定能形成4'-羥基安定代謝產(chǎn)物。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第37頁(三)O、N、S→烷基氧化O、N、S→烷基氧化,首先是O、N、S鄰位被羥基化,然后烷基生成醛脫離,生成苯酚、胺及硫酚。本反應(yīng)以甲基及乙基最輕易發(fā)生。RX-CH2-R’RX-CH(OH)-R’RXH+R’-CHOX=O,N,S酚、胺、硫酚刺芒柄花素大豆黃素中藥成分代謝化學(xué)專家講座第38頁6-甲巰基嘌呤6-巰基嘌呤2-芐硫基-5-三氟甲基苯甲酸叔胺脫烴基反應(yīng)隨烴基增大而加強,這可能是烴基增大其親脂性增加,酶與N-孤對電子間相互作用增強相關(guān)。
N-芐基去甲哌替啶中藥成分代謝化學(xué)專家講座第39頁(四)N→O物生成
一些生物堿類化合物在體內(nèi)可被氧化生成極性更強較易溶于水N→O型氧化物。比如,中藥粉防已中有效成份粉防已堿(tetrandrine),在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成粉防已堿-N-2-氧物。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第40頁二、還原代謝藥品在還原酶,尤其是在腸道細(xì)菌叢產(chǎn)生各種還原酶作用下被還原。(一)雙鍵還原許多不飽和脂肪酸雙鍵能夠被氫化轉(zhuǎn)變成飽和脂肪酸。含有活血作用阿魏酸在腸細(xì)菌叢作用下,其雙鍵被還原。又如桂皮酸在代謝中被還原成苯丙酸。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第41頁(二)偶氮還原偶氮類化合物在偶氮還原酶作用下生成對應(yīng)伯胺。如百浪多息在體內(nèi)代謝為含有抗菌活性氨苯磺胺。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第42頁腸道細(xì)菌叢產(chǎn)生酶可將水溶性偶氮染料還原成伯胺,如酒石黃能夠很輕易在腸道中被還原成對應(yīng)對氨基苯磺酸自體內(nèi)排出。脂溶性染料在腸道中則不被還原,只有當(dāng)從胃腸道中吸收后才能被還原,然后以水溶性結(jié)合物經(jīng)過膽汁排出體外。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第43頁(三)醇還原
香草醇(Vanillylalcohol)含于中藥天麻中,含有利膽鎮(zhèn)驚作用,在消化道中,其醇羥基被還原成甲基而轉(zhuǎn)變成2-甲氧基-對甲苯酚及其脫甲基產(chǎn)物4-甲基兒荼酚。在給大鼠投以香草醛及香草醇時可在尿中檢出化合物I和II軛合物。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第44頁(四)醛、酮還原醛可還原生成對應(yīng)醇或烷烴。比如苯甲醛衍生物在大鼠腸細(xì)菌叢作用下主產(chǎn)物是苯甲醇。酮可被動物組織代謝成對應(yīng)醇甚至還原成烷烴。這種酮→醇成烷烴還原代謝也可由腸內(nèi)細(xì)菌叢作用而發(fā)生。比如海棗及矮石榴中含有雌酮(estone)被人腸內(nèi)細(xì)菌代謝成17β-雌二醇(17β-estradiol)。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第45頁
膽汁中膽酸類化合物,在厭氧條件下與腸細(xì)菌叢共孵時其3-酮基轉(zhuǎn)變成3β羥基。由酮基徹底還原成烷基例子是大豆黃素。該成份與羊瘤胃胃液或與大鼠腸內(nèi)容物共孵時轉(zhuǎn)變成equol。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第46頁(五)N-氧化物還原N-氧化物可被代謝還原成含氮化合物,常見于生物堿類化合物。比如天芥萊堿-N-氧化物(heliotrine-N-oxide)在羊消化道微生物作用下被還原整天芥萊堿(heliotrine)。該生成物含有較強抗腫瘤作用。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第47頁(六)硝基還原芳香硝基類化合物可被芳香硝基還原酶還原成對應(yīng)胺,其中間體是羥氨基化合物。硝基還原酶將亞硝基苯和苯羥胺還原成苯胺比還原硝基苯更為快速。多數(shù)芳香硝基類藥品如氯霉素等都可被硝基還原酶所代謝,但雜環(huán)芳香尿道消毒藥品呋喃西林卻不被硝基還原酶所代謝。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第48頁(七)還原脫鹵素許多海洋天然產(chǎn)物含有鹵素,在體內(nèi)鹵素可經(jīng)過還原脫去。通常C-F鍵在代謝上較穩(wěn)定,而其它C-鹵鍵則很輕易脫去。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第49頁三、分解代謝一些中藥有效成份在體內(nèi)可被水解或脫掉一些官能團(tuán),生成結(jié)構(gòu)更簡單代謝產(chǎn)物,在分解代謝中水解占主要地位。(一)水解1.苷類水解苷類化合物在體內(nèi)可被水解代謝成糖及其對應(yīng)苷元或次級苷。苷水解主要場所是腸內(nèi)。另外,胃酸也能開裂一些較弱苷鍵。
中藥成分代謝化學(xué)專家講座第50頁蕓香苷、橙皮苷等黃酮苷在體內(nèi)可水解生成對應(yīng)苷元或其分解產(chǎn)物。苦杏仁苷可水解產(chǎn)生糖及杏仁腈,后者又分解成苯甲醛及有毒HCN。強心苷K-毒毛旋花苷為K-毒旋花苷元與一分子加拿大麻糖及二分子葡萄糖形成苷,該苷與大鼠糞便共孵時可水解脫去兩分子葡萄糖而轉(zhuǎn)變成加拿大麻苷。天然藥品中不少有效成份是碳苷類化合物,如蘆薈大黃素苷(Barbaloin)、異葒草素(Homoorientin)、芒果苷(Mangiferin)、巖白菜素(Bergenin)和蘆薈苦素(Aloesin)等。
中藥成分代謝化學(xué)專家講座第51頁通常這些碳苷類化合物對酸、堿都很穩(wěn)定,極難用化學(xué)方法完整裂解苷鍵,有趣是碳苷類化合物在消化道細(xì)菌叢作用下卻能夠裂解苷鍵取得原苷元。即使腸內(nèi)細(xì)菌起源β-糖苷酶不能將碳苷裂解,但人腸道細(xì)菌中存在能夠還原裂解糖與苷之間C-C鍵酶?,F(xiàn)已成功從人糞便中分離出裂解蘆薈大黃素苷C-C鍵代謝菌EubacteriumSP.BAR及其對應(yīng)酶,并表明該酶為一個膜結(jié)合型酶。
中藥成分代謝化學(xué)專家講座第52頁蘆薈大黃素苷蘆薈大黃素蒽酮
異葒草素木犀草素中藥成分代謝化學(xué)專家講座第53頁2.酯水解中草藥成份結(jié)構(gòu)中有酯鍵存在時,可在酯酶催化下水解。如利血平(Reserpine)在機體內(nèi)可被消化道粘膜中酯酶(esterase)水解脫去乙酸及3、4、5一三甲氧基苯甲酸。毛花洋地黃苷A可在腸道細(xì)菌叢作用下水解脫掉結(jié)構(gòu)中乙?;耙环肿悠咸烟?,轉(zhuǎn)變成洋地黃毒苷(Oigitoxin0)。氯原酸被代謝成m-羥基苯丙酸。在這一代謝過程中包含了酯水解,雙鍵還原及脫羥脫離。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第54頁3.酰胺水解體內(nèi)存在酰胺酶,芳酰胺酶,β-內(nèi)酰胺酶等可促進(jìn)含酰胺及內(nèi)酰胺類化合物水解。蛋白質(zhì)及多肽類成份都有酰胺鍵,可水解成對應(yīng)氨基酸。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第55頁(二)脫官能團(tuán)1.脫羥基化(Dehydroxylation)分子中含有鄰位二酚羥基結(jié)構(gòu)化合物經(jīng)常脫去一個酚羥基,尤其是烷基對位酚羥基較間位酚羥基更易脫掉。
100mg/Kg兔、口服14%1%事先服新霉素,可抑制代謝中藥成分代謝化學(xué)專家講座第56頁
一些黃酮類化合物,如懈皮素,橙皮素及(+)兒茶素均可在代謝中發(fā)生脫羥基反應(yīng)。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第57頁2.脫羧基化(Decarboxylation)酚酸類及氨基酸類成份常可在代謝中脫掉羧基。許多氨基酸在機體內(nèi)脫羧基后轉(zhuǎn)變成C02氣體及胺類,后者在尿中排泄。治療巴金森氏病L-多巴(L-dopa)給人口服后,在進(jìn)入血液循環(huán)前在消化道中就脫掉了羧基。一些酚酸類化合物在腸內(nèi)細(xì)菌叢作用下以CO2形式脫去羧基轉(zhuǎn)變成酚類化合物及基軛合物,最終從尿中排出體外。如沒食子酸脫羧變成焦性沒食子酚(Pyrogalloe)及間苯二酚;原兒茶酸與大鼠腸內(nèi)容物共孵時,一部分脫羧轉(zhuǎn)變成兒茶酚。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第58頁酚性苯甲酸、苯乙酸及桂皮酸衍生物類均可在消化道微生物作用下脫去羧基,其規(guī)律以下:1)脫羧反應(yīng)必要條件是對位羥基存在。比如:咖啡酸,原兒茶酸,沒食子酸在-COOH對位都有-OH,故可脫羧。2)間位羥基酚酸類也可脫羧。但反應(yīng)速度慢。3)對位羥基酚酸類化合物脫羧反應(yīng)受苯環(huán)上其它取代基影響。2位羥基及3.5一二甲氧基存在可強烈抑制脫羧反應(yīng)。比如芥子酸與大鼠腸細(xì)菌叢共同培養(yǎng)時,未見脫羧反應(yīng)產(chǎn)物。
芥子酸中藥成分代謝化學(xué)專家講座第59頁3.脫氨基化(Deamination)一些生物堿及許多氨基酸類成份可在消化道細(xì)菌叢作用下脫去氨基。比如酪氨酸及多巴均可脫去氨基轉(zhuǎn)變成對應(yīng)酸類成份。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第60頁(三)雜環(huán)裂解雜環(huán)化合物是中草藥主要組成成份。主要有兩大類:氮雜環(huán)(以生物堿為主)和氧雜環(huán)(如黃酮、香豆精等)。在復(fù)雜機體內(nèi)代謝反應(yīng)中,也包含某此雜環(huán)開裂分解。比如香豆精內(nèi)酯環(huán)能夠開裂。黃酮體也能夠在雜環(huán)部分開裂,形成份子量更小代謝產(chǎn)物。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第61頁1.黃酮類化合物黃酮類化合物在消化道細(xì)菌叢作用下可有以下四種開裂類型,即A型開裂、B型開裂、C型開裂、和D型開裂。A型開裂C6-C3型代謝產(chǎn)物
開裂部位在C環(huán)C4與A環(huán)C5之間,生成含有苯環(huán)和三個碳原子側(cè)鏈C6-C3(苯丙酸)型衍生物,黃酮及二氫黃酮類化合物主要以這種開裂方式代謝。B環(huán)4'位和A環(huán)羥基是必要。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第62頁芹菜素中藥成分代謝化學(xué)專家講座第63頁B型開裂C6-C2型代謝產(chǎn)物開裂部位在C環(huán)C3與C4之間,生成含有苯環(huán)和二個碳原子側(cè)鏈C6-C2(苯乙酸)型衍生物,黃酮醇類化合物主要以這種開裂方式代謝?;被?、梧桐葉等各種植物中含有蘆丁及其苷元槲皮素(Quercetin)等黃酮醇類化合物都可發(fā)生這種類型開裂。如給兔口服槲皮素及其苷,在尿中檢驗出3,4-二羥基苯乙酸、間羥基苯乙酸和3-甲氧基-4-羥基苯乙酸。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第64頁中藥成分代謝化學(xué)專家講座第65頁開裂部位在A環(huán),中間經(jīng)內(nèi)酯環(huán)中間體,最終形成C6~C3(苯丙酸)衍生物。二氫黃酮醇及兒茶素等類化合物主要以這種開裂方式代謝。
中藥成分代謝化學(xué)專家講座第66頁
D型開裂乙苯型代謝產(chǎn)物開裂部位在C環(huán)1位與2位之間,生成乙基苯衍生物,異黃酮類化合物主要以這種開裂方式代謝。葛根、葛花、槐花、山豆根等豆科植物中所含金雀異黃素(Genistein)、大豆黃素(Da-dzein)、芒柄花黃素(Formonoetin)等異黃酮類化合物都可發(fā)生這種類型開裂。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第67頁2.香豆素類化合物香豆素類化合物首先氫化,然后再裂解成鄰羥基苯丙酸類化合物。內(nèi)酯環(huán)開裂,也能夠看成是酯水解。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第68頁四、合成代謝合成代謝反應(yīng)亦稱結(jié)合代謝或軛合代謝。主要有酯化及苷化兩種類型。有效成份經(jīng)過上述代謝反應(yīng),即還原、分解、水解以及氧化等經(jīng)常使原來分子結(jié)構(gòu)中增添了羥基,氨基和羧基等極性基團(tuán),有時有效成份本身就含有羥基、羧基等極性基團(tuán)。這些新增添或原來極性基團(tuán)都是結(jié)合反應(yīng)部位。糖類,氨基酸以及機體內(nèi)正常成份中一些物質(zhì)起著軛合劑(Conjugatingagent)作用,有效成份或其代謝物羥基或羧基與軛合劑(含羧基或羥基等)縮合成軛合物(Conjugate)。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第69頁已知軛合劑很多,主要有葡萄糖醛酸,甘氨酸、硫酸、谷胱甘肽、蛋氨酸和醋酸等。上述軛合劑多數(shù)以活性供體形式存在于體內(nèi)。經(jīng)過活性供體進(jìn)行軛合反應(yīng)。葡萄糖醛酸活性供體是表尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸(uridine-diphosphateglucuronicacid縮寫成UDPGA)。硫酸活性供體是3′-磷酸腺苷-S′-磷酸硫酸酯(3′phosphoadeno-sine-S′-phosphosulfate縮PAPS)。另外,進(jìn)行軛合反應(yīng)時,尚需要轉(zhuǎn)移酶(transferase)幫助,促進(jìn)軛合劑進(jìn)行軛合反應(yīng)。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第70頁(一)葡萄糖醛酸軛合葡萄糖醛酸軛合是人和動物界廣泛存在代謝反應(yīng),含有羥基、氨基和羧基有效成份及其代謝物能夠進(jìn)行該類軛合代謝。其中包含苷化反應(yīng)和酯化反應(yīng)。
β-葡萄糖醛酸結(jié)合物形成份為兩步,第一步需要合成含有活性輔酶,尿嘧啶-5'-二核苷酸α-D-葡萄糖醛酸(uridine-diphosphateglucuronicacid,縮寫成UDPGA),然后經(jīng)過UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶將葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移到被代謝物上,形成O-、N-、S-及C-葡萄糖醛酸結(jié)合物。UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)微粒體中,如將葡萄糖醛酸結(jié)合物進(jìn)行分解,則需要另一個酶,即β-D-葡萄糖醛酸酶(β-D-glucuronidase)參加。
中藥成分代謝化學(xué)專家講座第71頁1.O-葡萄糖醛酸苷能夠形成O-葡萄糖醛酸苷化合物很廣泛,分子中含有酚羥基如嗎啡,含有醇羥基氯霉素,含有烯醇羥基如4-羥基香豆素,含有N-羥酰胺或N-羥胺羥基都有可能與葡萄糖醛酸結(jié)合形成O-葡萄糖醛酸苷。羧酸(包含芳香酸和脂肪酸)上羥基也能與葡萄糖醛酸結(jié)合形成O-葡萄糖醛酸酯苷。酚、醇類可與葡萄糖醛酸半縮醛羥基,發(fā)生苷化反應(yīng),生成葡萄糖醛酸苷。普通酚類較醇類易起反應(yīng),當(dāng)一個化合物有二個以上羥基時,通常是其中一個部位起軛合反應(yīng)。二個以上部位均起軛合反應(yīng)者,是少見。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第72頁中藥成分代謝化學(xué)專家講座第73頁中藥成分代謝化學(xué)專家講座第74頁2.N-葡萄糖醛酸苷能與葡萄糖醛酸結(jié)合形成N-葡萄糖醛酸苷化合物也很廣泛。如芳香胺、脂肪胺、酰胺、磺酰胺等均可與葡萄糖醛酸結(jié)合形成N-葡萄糖醛酸苷。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第75頁中藥成分代謝化學(xué)專家講座第76頁
3.S-葡萄糖醛酸苷含有巰基化合物,大多數(shù)均可與葡萄糖醛酸結(jié)合形成S-葡萄糖醛酸苷,如苯硫醇等。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第77頁4.C-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸可與分子中碳原子結(jié)合形成C-葡萄糖醛酸苷,如保泰松等。中藥成分代謝化學(xué)專家講座第78頁(二)硫酸結(jié)合硫酸結(jié)合是人和哺乳動物常見結(jié)合反應(yīng)。含有羥基和氨基成份可與硫酸
溫馨提示
- 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
- 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
- 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
- 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
- 5. 人人文庫網(wǎng)僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
- 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
- 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。
最新文檔
- 銀川油泵項目申請報告模板參考
- 2025年正在改制行業(yè)深度研究分析報告
- 助貸服務(wù)合同范本
- 2025年度腳手架施工質(zhì)量監(jiān)督與驗收合同
- 2025年度建筑勞務(wù)市場合同示范文本匯編
- 2025年度國際貨物保險風(fēng)險評估與管理合同
- 別克車銷售合同范本
- 2025年度攪拌樁施工設(shè)備租賃合同
- 化肥包裝租賃合同范例
- 2025年度創(chuàng)意產(chǎn)業(yè)園區(qū)租賃運營管理合同
- (正式版)HGT 22820-2024 化工安全儀表系統(tǒng)工程設(shè)計規(guī)范
- 聚合物粘彈性
- 建筑工程施工現(xiàn)場安全資料管理規(guī)程解讀
- 華銀鋁項目氧化鋁系統(tǒng)總體投料試車方案
- 2023年青島遠(yuǎn)洋船員職業(yè)學(xué)院高職單招(數(shù)學(xué))試題庫含答案解析
- 2023年衛(wèi)生院崗位大練兵大比武競賽活動實施方案
- 2023年浙江省初中學(xué)生化學(xué)競賽初賽試卷
- 遼海版小學(xué)五年級美術(shù)下冊全套課件
- 專題7閱讀理解之文化藝術(shù)類-備戰(zhàn)205高考英語6年真題分項版精解精析原卷
- 2022年廣東省10月自考藝術(shù)概論00504試題及答案
- 隧道二襯承包合同參考
評論
0/150
提交評論