SABCS化療進展專題知識

第37屆SABCS化療進展廈門大學從屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科張映紅主任SABCS化療進展專題知識第1頁E1199十年更新：淋巴結陽性或高危淋巴結陰性乳腺癌患者采取AC序貫P或T（三周或單周方案）三期研究

SABCSS3-03SABCS化療進展專題知識第2頁方法——E1199患者分組與給藥ACTAXANEIIA-IIIA乳腺癌內(nèi)分泌治療ACP3P1D3D1175紫杉醇80劑量/周期700紫杉醇960最大總劑量100多西他賽35400多西他賽420mg/m2mg/m2RTA—60mg/m2C—600mg/m2每三周分層原因：ER/PR表示淋巴結數(shù)量腫瘤大?。ㄐ∮诨蛐∮?cm）全乳切除或保乳術SABCS化療進展專題知識第3頁主要終點——DFS復發(fā)，對側乳腺癌，或死亡主要比較：首次計劃分析——不一樣紫杉與給藥方式86%效能以檢測17.5%DFS降低（雙側I類檢驗，a為0.05）計劃在出現(xiàn)1042例DFS事件后進行分析次要比較——P3與其它組任一組主要比較結果為陽性80%檢驗效能檢測任何試驗組vs.標準P3組失敗率降低22％(屢次比較校正后，雙側nominal5%水平檢驗)計劃在出現(xiàn)1400例DFS事件后進行分析此次分析——計劃在85%患者最少隨訪10年時至年5月1日，8.4%患者退出或失訪89.7%患者最少隨訪10年，并繼續(xù)隨訪方法——統(tǒng)計分析SABCS化療進展專題知識第4頁NEJM此次匯報DFS事件數(shù)10581639死亡數(shù)6861283中位隨訪5.3年12.1年結果——DFS和OS事件數(shù)無病生存（DFS）：復發(fā)，對側乳腺癌，或死亡SABCS化療進展專題知識第5頁中位年紀：51歲（19-84）絕經(jīng)前：46%肥胖：35%腋窩淋巴結陽性0:12%1-3:55%>3:33%ER陽性：69%Her2/neu陽性：20%保乳術：39%4組內(nèi)分泌治療相同他莫西芬37%，他莫西芬-AI58%，AI5%患者特征SABCS化療進展專題知識第6頁初始匯報：主要結果(中位隨訪5.3年)探索性亞組分析HER2陰性疾病中紫杉醇周療獲益一致，且與ER/PR表示無關其它匯報：主要結果(中位隨訪7.9年)肥胖(BMI>30kg/m2)與ER陽性、HER2陰性疾病轉歸差相關ER陽性、HER2陰性疾病中，黑種人轉歸較差紫杉類誘發(fā)神經(jīng)疾病和臨床轉歸之間無相關性Sparanoetal.NEngJMed;358:1663.Sparanoetal.JCO;30:3051.Sparanoetal.JNCI;104:406.Sparanoetal.Cancer;118:5397.SparanoJA,etal.SABCSS3-03.HR(95%Cl)OS:TNBC組OS:HR+組DFS:TNBC組DFS:HR+組0.511.50.75(0.52,1.10)0.74(0.50,1.09)0.73(0.52,1.02)0.76(0.58,1.00)HR+亞組P1/P3HR&95%CITNBC亞組P1/P3HR&95%CISABCS化療進展專題知識第7頁給藥類型（P1+P3比D1+D3）——無差異（分層對數(shù)秩檢驗）總生存率p=0.977無病生存率p=0.322給藥時間（P1+D1比P3+D3）——無差異（分層對數(shù)秩檢驗）總生存率p=0.795無病生存率p=0.876給藥類型與時間交互作用（分層Cox模型）總生存率p=0.007無病生存率p<0.001結果——10年更新-主要比較中位隨訪12.1年SABCS化療進展專題知識第8頁結果——次要比較

紫杉醇單周方案與最初報道相比：

質同量不一樣Cox分層模型風險比和95%置信區(qū)間Cox分層模型風險比和95%置信區(qū)間P1/P3HR95%CID3/P3HR95%CIP1/P3HR95%CID3/P3HR95%CI原始報道中位隨訪5.3年此次報道中位隨訪12.1年SABCS化療進展專題知識第9頁結果——三陰性乳腺癌探索性分析（N=1025）隨機分組后時間（年）隨機分組后時間（年）總生存率無病生存率10年比率(95%CI)10年比率(95%CI)對數(shù)秩檢驗P=0.094對數(shù)秩檢驗P=0.032Cox分層模型風險比和95%置信區(qū)間Cox分層模型風險比和95%置信區(qū)間P1/P3HR(95%CI)D3/P3HR(95%CI)D1/P3HR(95%CI)P1/P3HR(95%CI)D3/P3HR(95%CI)D1/P3HR(95%CI)SABCS化療進展專題知識第10頁結果——探索性分析：HR陽性和HER2陰性或未知乳腺癌患者中OS與DFS

SABCS化療進展專題知識第11頁結果——探索性分析：不一樣亞型及BMI下年復發(fā)風險

SABCS化療進展專題知識第12頁結果——探索性分析：HR陽性和HER2陰性或未知乳腺癌患者在不一樣人種和體重中OS與DFS總生存率無病生存率隨機分組后時間（年）隨機分組后時間（年）非黑人，非肥胖非黑人，肥胖黑人，非肥胖黑人，肥胖對數(shù)秩檢驗P=0.0001非黑人，非肥胖非黑人，肥胖黑人，非肥胖黑人，肥胖對數(shù)秩檢驗P<0.0001多原因Cox模型分析黑人與低預后：非肥胖：DFS風險比為2.29（P<0.001），OS風險比為2.24（P<0.001）肥胖：DFS風險比為1.27（P=0.169），OS風險比為1.28（P=0.212）SABCS化療進展專題知識第13頁在全部些人群中，與輔助化療AC序貫紫杉醇三周方案相比，序貫紫杉醇單周或多西他賽三周方案能顯著提升DFS、少許提升OS對于三陰性乳腺癌，最好紫杉類治療方案是序貫紫杉醇單周方案10年DFS從59%提升到69%，OS從66%提升到75%對于HR陽性、HER2陰性或未知乳腺癌紫杉醇組在5年時觀察到一個改進預后趨勢，而10年時未出現(xiàn)應注意高危人群可能需要延長內(nèi)分泌治療以防止晚期復發(fā)與預后差緊密相關原因肥胖（體重指數(shù)>30Kg/m2），黑人獨立于肥胖，而且在其它匯報中得到證實E119910年更新結果總結Panetal.JClin

Oncol;32:5s(suppl;abstr503);Luetal.JClin

Oncol;29:3358SABCS化療進展專題知識第14頁NSABPB-36一項隨機III期對照試驗：6周期FEC與4周期AC用于淋巴結陰性乳腺癌化療SABCSS3-02SABCS化療進展專題知識第15頁淋巴結陰性乳腺癌ER/PR陰性或陽性通過ER/PR狀態(tài)和手術類型分層AC*×4FEC-100∧×6NSABPB-36*AC—多柔比星60mg/m2+環(huán)磷酰胺600mg/m2q3w×4∧FEC-100—5-FU500

表柔比星100/m2q3w×6

環(huán)磷酰胺500/m2*∧ER或PR陽性患者化療后需接收研究者選擇內(nèi)分泌治療最少五年主要終點：淋巴結陰性乳腺癌中，F(xiàn)EC100DFS優(yōu)于AC次要終點：OSAE癥狀及QoLSABCS化療進展專題知識第16頁FEC-100vsAC：5年DFSHR0.75，即從84.7%提升至88.2%385例DFS事件，提供80%檢驗效能分層秩和檢驗，雙側I類檢驗，a=0.05Cox分析用于HR及CI評價在Celecoxib/撫慰劑中止后，增加樣本量：327/2700（12%）平衡化療組間celecoxib主要分析為包含按celecoxib進行分層統(tǒng)計學假設SABCS化療進展專題知識第17頁截至年1月31日，400例無病生存事件，中位隨訪82.8月（7年）NSABPB-36

結果ACFEC總體年紀<5040.240.440.3≥5059.859.659.7激素受體狀態(tài)ER-和PR-35.535.035.3ER+/PR+64.565.064.7腫瘤大小未知15.115.715.4<2cm50.052.151.02.1-5cm33.830.632.2>5cm1.21.51.4分級未知15.316.015.71級/2級41.539.740.63級43.244.343.8手術方式保乳術68.068.068.0乳房切除術32.032.032.0曲妥珠單抗治療有11.610.911.2無88.087.987.9未知0.41.20.8SABCS化療進展專題知識第18頁毒性AC(N=1351)FEC-100()G3/4事件數(shù)百分比%G3/4

事件數(shù)百分比%ATL/SGPT升高20.290.7貧血221.6443.3腹瀉110.8322.4乏力483.61138.4粒缺伴發(fā)燒503.71269.4感染261.9433.2左心室收縮功效障礙10.110.1口腔炎100.7453.4惡心352.6594.4血小板降低100.7594.4血栓221.6443.3NSABPB-36

3/4級

毒性SABCS化療進展專題知識第19頁NSABPB-36

無病生存率AC136119882.3%FEC

13612021.030.7482.1%

例數(shù)事件數(shù)HRP值8年DFS0246

81010080604020隨機分組后時間（年）DFS(%)SABCS化療進展專題知識第20頁NSABPB-36

總生存率AC

136110091.2%FEC

1361920.940.6592.0%

例數(shù)事件數(shù)HRP值8年OS0246

81010080604020隨機分組后時間（年）OS(%)SABCS化療進展專題知識第21頁與AC×4周期相比，F(xiàn)EC-100×6周期沒有提升主要終點DFS或次要終點OSFEC-100毒性增大對AC組DFS事件預測是準確經(jīng)7年隨訪，心衰事件在兩組均罕見這項研究結果不支持對淋巴結陰性乳腺癌患者進行6個周期FEC治療NSABPB-36

總結SABCS化療進展專題知識第22頁比較白蛋白結合紫杉醇與普通紫杉醇對早期乳腺癌新輔助化療隨機III期試驗GBG69-GeparSeptoSABCS2-07SABCS化療進展專題知識第23頁最終研究設計6周空芯針活檢（進入研究前）N=60(HER2陽性)空芯針活檢（抗HER2治療后/進入研究前）N=1200A組B組12周12周手術可選空芯針活檢可選空芯針活檢中心確認亞型HER2/HRKi67SPARC空芯針活檢紫杉醇80mg/m2

單周白蛋白結合紫杉醇125mg/m2

單周表柔比星90mg/m2

環(huán)磷酰胺600mg/m2假如HER2陽性曲妥珠單抗8mg/kg(負荷劑量)隨即6mg/kg帕妥珠單抗(每次應用絕對劑量)800mg(負荷劑量)隨即420mgSABCS化療進展專題知識第24頁統(tǒng)計學假設：預估P-ECvsnabP-ECpCR率：33%vs41%，OR1.41，第一階段采取非劣效界值為10%，第二階段采取雙側a=0.05，b=0.8，1200例樣本量研究終點：主要研究終點：pCR（ypT0ypN0）次要研究終點：pCR（ypT0/isypN0；ypT0ypN0/+），安全性，依從性，不一樣SPARCpCR入組標準：單側或雙側原發(fā)性乳腺癌可/不可手術FFPE可用于HER2，HR，Ki67，SPARC檢測分期cT2-cT4a-dcT1c和cN+或pNSLN+或ER-和PR-或Ki67>20%或Her陽性研究設計SABCS化療進展專題知識第25頁主要基線特征SABCS化療進展專題知識第26頁主要終點：白蛋白結合紫杉醇顯著提升pCR率

（pCR:ypT0ypN0）29%38%P=0.001SABCS化療進展專題知識第27頁次要終點

依據(jù)其它定義pCR率pCR(ypT0/isypN0)pCR(ypT0/isypN0/+)34%43%P=0.00440%49%P=0.002SABCS化療進展專題知識第28頁全部亞組都有表達，尤三陰性乳腺癌SABCS化療進展專題知識第29頁血液學毒性SABCS化療進展專題知識第30頁非血液學毒性SABCS化療進展專題知識第31頁到達主要研究終點：與普通紫杉醇相比，白蛋白結合紫杉醇顯著提升pCR率（OR1.53;p<0.001）這一效果在全部亞組都有表達，尤其是三陰性乳腺癌患者（OR2.69）白蛋白結合紫杉醇造成感覺神經(jīng)病變百分比顯著高于普通紫杉醇需要長久隨訪以驗證增加pCR率能否帶來更加好DFS和OS總結SABCS化療進展專題知識第32頁在標準紫杉醇新輔助化療方案中增加貝伐單抗或卡鉑在三陰性乳腺癌中PAM50內(nèi)在亞型和其它基因特征

對病理完全緩解率影響

CALGB/Alliance40603SABCSS4-05SABCS化療進展專題知識第33頁GALGB40603研究設計——隨機II期紫杉醇80mg/m2

每七天一次×12密集劑量AC兩周一次×4紫杉醇80mg/m2

每七天一次×12密集劑量AC兩周一次×4貝伐單抗10mg/kg兩周一次×9紫杉醇80mg/m2

每七天一次×12密集劑量AC兩周一次×4卡鉑AUC6每三周一次×4紫杉醇80mg/m2

每七天一次×12密集劑量AC兩周一次×4卡鉑AUC6每三周一次×4貝伐單抗10mg/kg兩周一次×9手術*?XRT?無全身輔助治療計劃?II、III期TNBC2×2隨機分配第一組第二組第三組第四組組織活檢冰凍和固定*假如殘余腫瘤，組織活檢?醫(yī)生決定SABCS化療進展專題知識第34頁主要研究終點：乳腺pCR-ypT0/is（N0/+）增加卡鉑和/或貝伐是否增加pCR？是（Sikovetal.,JCO）本次匯報內(nèi)容增加卡鉑和/或貝伐是否增加basal-like樣pCR？（占70-80%TNBC）增加卡鉑和/或貝伐是否與亞型相關？基因組與增加卡鉑和/或貝伐pCR關系？研究設計及目標SABCS化療進展專題知識第35頁治療前樣本內(nèi)在亞型組1對照組2+貝伐組3+卡鉑組4+卡鉑/貝伐不一樣亞型樣本中乳腺總pCR率相同：基底細胞癌(170/314)(54%)，非基底細胞癌(24/46)(52%)不一樣組間各亞型分布百分比一致SABCS化療進展專題知識第36頁卡鉑：亞型和pCR關系pCR率(%)例數(shù)非卡鉑卡鉑基底細胞型31473/155(47%)97/159(61%)其它類型469/20(45%)15/26(58%)不一樣亞型乳腺癌卡鉑獲益無差異患者分組例數(shù)風險比P值全部患者4431.760.0018全部亞型3601.740.009基底細胞型3141.760.014非基底型461.670.55乳腺pCR乳腺pCRSABCS化療進展專題知識第37頁貝伐單抗：亞型和pCR關系例數(shù)非卡鉑卡鉑基底細胞型31473/162(45%)97/152(64%)其它類型4612/25(60%)9/21(43%)患者分組例數(shù)風險比P值全部患者4431.580.0089全部亞型3601.780.0081基底細胞型3142.150.009非基底型460.500.25乳腺pCR乳腺pCRpCR率(%)貝伐單抗在基底細胞亞型中含有顯著獲益（交互作用p=0.024）SABCS化療進展專題知識第38頁絕大部分（87%）三陰性乳腺癌為基底型腫瘤，比年設計試驗時預期要多不一樣亞型樣本中乳腺總pCR率靠近：基底細胞型較高(54%)，非基底細胞癌略低(52%)總結SABCS化療進展專題知識第39頁在基底細胞亞型中加入貝伐單抗可顯著提升乳腺pCR率（64%比45%）相反，非基底細胞亞型中加入貝伐單抗會降低pCR率，亞型與貝伐單抗特異性獲益含有顯著相關性mRNA分析中高增殖率，低雌激素信號，和TP53突變，加入貝伐單抗，能取得更高pCR總結（貝伐單抗）SABCS化療進展專題知識第40頁在基底細胞亞型中加入卡鉑可顯著提升乳腺pCR率（61%比47%）基底細胞亞型與非基底細胞亞型在增加pCR率方面無差異，所以亞型與卡鉑獲益無相關性mRNA分析未提醒預測卡鉑pCR獲益指標其它mRNA分析和研究將深入評價緩解率/耐藥有臨床意義標識物總結（卡鉑）SABCS化療進展專題知識第41頁TNT卡鉑與多西他賽相比治療轉移性或晚期局部復發(fā)三陰性乳腺癌或BRCA1/2陽性乳腺癌隨機三期試驗SABCSS3-01SABCS化療進展專題知識第42頁試驗設計ER陰性、PgR陰性或未知、HER2陰性或未知、BRCA1/2突變轉移或晚期局部復發(fā)另外還包含：紫杉醇輔助化療≤12月；繼往接收過鉑類治療；非蒽環(huán)類治療轉移性乳腺癌預設亞組分析：BRCA1/2突變；基底細胞型亞組（PAM50和IHC）；HRD生物標志物卡鉑（C）AUC6q3w6周期多西他賽（D）100mg/m2q3w6周期多西他賽（D）100mg/m2q3w6周期卡鉑（C）AUC6q3w6周期進展，假如適當進行交叉進展，假如適當進行交叉統(tǒng)計學假設：370例樣本量檢測卡鉑較多西他賽提升15%ORR，雙側a=0.05，b=0.1主要研究終點：ORR（3或6療程CR/PR）ITT人群Fisher’s檢驗，Logistic回歸分析校正基線次要研究終點：PFS，OS，ORR，AESABCS化療進展專題知識第43頁SABCS化療進展專題知識第44頁全部患者中位隨訪11.0月（IQR：6.5-16.9）研究結果SABCS化療進展專題知識第45頁SABCS化療進展專題知識第46頁無進展生存期中位PFS：卡鉑：3.1月(95%CI=2.5-4.2)多西他賽：4.5月(95%CI=4.1-5.2)平均生存期限于15個月：卡鉑：4.8月多西他賽：5.2月

絕對差：-0.4(95%CI-1.1~0.3)P=0.29卡鉑=181/188多西他賽=182/188無進展生存率(%)隨機分組后時間（月）SABCS化療進展專題知識第47頁總生存總生存率(%)中位OS：卡鉑：12.4月(95%CI=10.4-15.3)多西他賽：12.3月(95%CI=10.5-13.6)平均生存期限于15個月：卡鉑：10.7月多西他賽：10.8月

絕對差：-0.2(95%CI-1.1~0.8)P=0.31隨機分組后時間（月）卡鉑=152/188多西他賽=182/188SABCS化療進展專題知識第48頁客觀有效率BRCA1/2

突變狀態(tài)BRCA1/2

細胞系突變(n=43)BRCA1/2

細胞系無突變(n=273)3或6周期風險比百分率（95%CI）3或6周期風險比百分率（95%CI）絕對差（C-D）34.7%(95%CI6.3-63.1)準確p=0.03絕對差（C-D）-8.5%(95%CI-19.6~2.6)準確p=0.16卡鉑多西他賽多西他賽卡鉑交互作用：隨機治療與BRCA1/2突變狀態(tài)：p=0.01SABCS化療進展專題知識第49頁BRCA1/2

突變狀態(tài)與無進展生存卡鉑+BRCA1/2

突變卡鉑+BRCA1/2

未突變多西他賽+BRCA1/2

未突變多西他賽+BRCA1/2

突變中位PFS：多西他賽+BRCA1/2

突變4.8(95%CI=2.2-7.2)多西他賽+BRCA1/2

未突變4.6(95%CI=4.2-5.2)中位PFS：卡鉑+BRCA1/2

突變6.8月(95%CI=4.4-8.1)卡鉑+BRCA1/2

未突變3.1月(95%CI=2.4-4.2)無進展生存率(%)隨機分組后時間（月）交互作用：隨機治療與BRCA1/2突變狀態(tài)（限制平均生存）：p=0.03SABCS化療進展專題知識第50頁客觀有效率基底細胞型

(ProsignaPAM50)

全部三陰性乳腺癌患者入組*基底細胞型(n=174)卡鉑多西他賽非基底細胞型(n=36)卡鉑多西他賽3或6周