結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座

結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展3學(xué)習(xí)內(nèi)容結(jié)腸癌概述1結(jié)腸癌治療2312結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第1頁(yè)學(xué)習(xí)內(nèi)容結(jié)腸癌概述11結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第2頁(yè)概述結(jié)腸癌概述結(jié)腸癌是最常見(jiàn)且近年發(fā)病率逐步升高消化道惡性腫瘤之一，在國(guó)內(nèi)一項(xiàng)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，結(jié)腸癌發(fā)病率已躍居全部惡性腫瘤第4位，病死率居第5位。右半結(jié)腸(RSC)和左半結(jié)腸(LSC)有顯著不一樣組織學(xué)和分子生物學(xué)特征。BufiHJAColorectalcancer:evidencefordistinctgeneticcategoriesbasedonproximalordistallocation．AnnInternMed,1990,113(10):779—788結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第3頁(yè)概述RSC和LSC差異左、右半結(jié)腸胚胎起源不一樣，決定了其解剖結(jié)構(gòu)差異：右半結(jié)腸：右半結(jié)腸管徑較大，管腔壁較薄故而彈性好，主要內(nèi)容物為小腸起源水、電解質(zhì)、糞便。左半結(jié)腸：左半結(jié)腸因腸道狹小且壁厚，大量吸收糞便中水及電解質(zhì)，故腸內(nèi)容物成形且較干硬。結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第4頁(yè)概述RSC和LSC差異臨床、病理特征右半結(jié)腸癌(RCC)多見(jiàn)于女性，年老患者，有更低分化程度及5年生存率，惡性程度更高并常在脈管內(nèi)見(jiàn)到癌栓。常見(jiàn)癥狀如體重減輕，顯著貧血或腹腔包塊，就診時(shí)腫瘤常已進(jìn)展至相對(duì)晚期階段且并發(fā)癥多見(jiàn)。左半結(jié)腸癌(LCC)多見(jiàn)于年輕男性患者，多以左下腹包塊、大便帶血、急性腸梗阻為主，普通全身癥狀輕微，分化程度較高。

RCC病理類型普通分化程度較低，黏液腺樣癌及脈管內(nèi)癌栓比LCC更多，LCC多為分化很好高中分化腺癌，預(yù)后很好。結(jié)腸癌常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位是腹膜、肝臟、肺。據(jù)相關(guān)研究RCC更易腹膜內(nèi)轉(zhuǎn)移，LCC及直腸癌更易轉(zhuǎn)移至肝臟、肺。結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第5頁(yè)概述RSC和LSC差異可能分子機(jī)制左右結(jié)腸黏膜在流行病學(xué)、形態(tài)學(xué)、分子特征等方面都有顯著差異。大部分結(jié)腸癌均為息肉一腺瘤一腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程，這其中伴隨大量基因突變。主要機(jī)制是CIN路徑、MIS路徑及表觀遺傳學(xué)改變。CIN包含p53、KRAS、BRAF等基因改變，MIS包含錯(cuò)配基因MLH1及相關(guān)調(diào)整基因突變，表觀遺傳學(xué)主要包括CIMP、MicroRNAs等改變。結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第6頁(yè)學(xué)習(xí)內(nèi)容結(jié)腸癌治療22結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第7頁(yè)概述結(jié)腸癌治療根治性手術(shù)切除對(duì)于結(jié)腸癌首選是外科手術(shù)切除，術(shù)后普通能到達(dá)60％～80％5年生存率。但對(duì)于Ⅳ期肝轉(zhuǎn)移患者，接收根治術(shù)后5年生存率可到達(dá)30％。對(duì)于同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者，剩下肝臟面積≥30％，且I期或Ⅱ期手術(shù)在預(yù)后仍存在爭(zhēng)議。對(duì)于異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，剩下肝臟面積≥50％，可根治性切除或新輔助治療。在肝轉(zhuǎn)移患者中有80％～90％無(wú)法取得根治性切除，這也為結(jié)腸癌靶向治療提供了契機(jī)。

結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第8頁(yè)概述結(jié)腸癌治療化學(xué)藥品治療FDA同意藥品：5-FUXelodaCPT-11L-OHPFDA同意聯(lián)合方案：IFL(CPT-11+5FU推注/LV)一線治療

FOLFRI(CPT-11+5FU輸注/LV)一線治療

FOLFOX(L-OHP+5FU輸注/LV)一線和二線治療結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第9頁(yè)概述結(jié)腸癌治療分子靶向治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌被認(rèn)為含有異質(zhì)性，與結(jié)腸原發(fā)腫瘤含有不一樣臨床及分子機(jī)制。分子靶向治療被稱為對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者最終希望。研究表明對(duì)于Ⅳ期結(jié)腸癌主動(dòng)治療能夠顯著改進(jìn)生存率，降低病死率，原發(fā)腫瘤位置對(duì)于靶向治療效益影響越來(lái)越顯著。

結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第10頁(yè)結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展3學(xué)習(xí)內(nèi)容3結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第11頁(yè)概述結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展靶向治療三個(gè)水平：器官細(xì)胞分子(最高水平靶向治療)靶向治療目標(biāo)：抑制功效抑制轉(zhuǎn)化抑制腫瘤進(jìn)展不影響正常細(xì)胞功效結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第12頁(yè)概述結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展新生物學(xué)靶向治療---針對(duì)造成腫瘤增殖進(jìn)展分子通路EGFR(epiderrmalgrowthfactorreceptorpathwayinhibitors，表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑)VEGFR(vascularendothelialgrowthfactorreceptorinhibitors，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑)COX-2(cyclooxygenase–2，環(huán)氧化酶2抑制劑)其它：farnesyltransferaseinhibitors(法基尼轉(zhuǎn)移酶抑制劑)、matrixmetalloproteininhibitors(金屬蛋白酶抑制劑)---臨床上未證實(shí)結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第13頁(yè)概述結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展

MonoclonalantibodiestargetingtheepidermalgrowthfactorreceptorAntibodyTypeOriginPhaseCetuximab(C225)IgG1ChimericmAbIIIABX-EGFIgG2HumanmAbII/IIIEMD7IgG1HumanisedmAbIIH-R3IgG1HumanisedmAbI/II結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第14頁(yè)概述已上市治療腫瘤分子靶向藥品通用名商品名靶抗原類型適應(yīng)癥同意日期＊RituximabRituxan/MabtheraCD20嵌合IgG1B細(xì)胞淋巴瘤1997.11TrastuzumabHerceptinHER-2人源IgG1乳腺癌1998.9ImatinibGleevecBcr-Abl,c-kit,小分子化合物

漫淋.5伊馬替尼格列衛(wèi)PDGF-R胃腸道間質(zhì)腫瘤.2AlemtuzumabCampathCD52人源IgG1B細(xì)胞漫淋.5ElotinibTarcevaHER-1

小分子化合物非小細(xì)胞肺癌.9GefitinibIressaHER-1小分子化合物

非小細(xì)胞肺癌.5CetuximabErbitux/C225HER-2人源IgG1結(jié)直腸癌.2BevacizumabAvastinVEGF嵌合IgG1結(jié)直腸癌.2RegorafenibStivargaVEGFR小分子化合物晚期結(jié)直腸癌

胃腸間質(zhì)瘤

肝細(xì)胞癌＊美國(guó)FDA同意日期結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第15頁(yè)概述Cetuximab(C-225)嵌合性EGFR單克隆抗體(IGg)，直接與EGFR胞外部分結(jié)合II期臨床顯示對(duì)ACRC等各種腫瘤有效與化療和放療有協(xié)同作用Cetuximab單藥或與CPT-11聯(lián)合治療曾含CPT-11方案治療進(jìn)展結(jié)轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌有效Cetuximab對(duì)頭頸癌和非小小細(xì)胞肺癌有效Cetuximab耐受性好，最常見(jiàn)副作用是皮疹，與化療聯(lián)合不增加細(xì)胞毒化療藥品副作用

Cetuximab+CPT-11EGFR表示陽(yáng)性，CPT-11治療失敗二線治療結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第16頁(yè)概述結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展

Activityofcetuximabcombinedwithirinotecaninthird-linetreatment(BONDstudy)Cetuximab/irinotecanCetuximabP(95%CI)(95%CI)N218111PR(%)22.9(17.5-29.1)10.8(5.7-18.1)0.0074DC(%)55.5(48.6-62.2)32.4(23.9-42)0.0001MTTP(m)4.11.5<0.0001MOS(m)8.6(7.9-9.6)6.9(5.6-9.1)0.48The29thESMOCongress29Oct.–2Nov.NEnglJMed.Jul22;351(4):337-45結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第17頁(yè)概述結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展Activityofcertuximabinirinotecan-refractoryCRCIrinotecan+cetuximabcetuximabN12157PR19.2%10.5%［95%CI］［13-17］［4-22］SD26.7%35.1%DC(PR+SD)45.9%45.6%MRD(m)6.05.5MOS(m)7.87.7The29thESMOCongress29Oct.–2Nov.結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第18頁(yè)概述結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展

Activityofcetuximabcombinedwithirinotecan+5-Fu/LVinfirst-linetreatmentAuthernScheduleOR(%)DC(%)Rosenberg29Cetuximab+irinotecan48.389.7/5-Fu/LV(IFL)Lutz21(19)Cetuximab+irinotecan73.394.7/5-Fu/LV(AIO)VanLaethem23(21)Cetuximab+irinotecan52.495.2/5-Fu/LV(FOLFFIRI)IFL：irinotecanwithybolus5-Fu/LVThe29thESMOCongress29Oct.–2Nov.結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第19頁(yè)概述Bevacizumab（貝伐單抗）

腫瘤血管生成對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移都有主要作用，在這過(guò)程中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞因子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)各種腫瘤高表示，預(yù)后不良指標(biāo)發(fā)展針對(duì)血管生成因子如VEGF藥品抑制腫瘤增加Bevacizumab(Avastin,RhuMAbVEGF)：VEGF單克隆抗體：經(jīng)過(guò)基因工程技術(shù)，把VEGF結(jié)合到正常人免疫球蛋白IgG(93%人源化,3%鼠源化)。Bevacizumab識(shí)別VEGF受體1和受體2，干擾這些受體而抑制VEGF生物學(xué)功效。試驗(yàn)研究已證實(shí)在一些腫瘤中抗血管生成和抗腫瘤作用FDA已同意Bevacizumab聯(lián)合與5-FU為基礎(chǔ)化療一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第20頁(yè)概述結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第21頁(yè)概述療效IFL+IFL+撫慰劑BevacizumabPMST(m)15.620.3<0.001死亡危險(xiǎn)率0.661年SR(%)63.474.3<0.001MPFS(m)6.210.6<0.001進(jìn)展危險(xiǎn)率0.54RR(%)34.844.80.004CR2.23.7PR32.641.0MDR(m)7.110.40.001復(fù)發(fā)危險(xiǎn)率0.62

IFL：：CPT-11+5-FU/CF結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第22頁(yè)概述療效結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第23頁(yè)概述療效結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第24頁(yè)概述

毒副作用IFL+IFL+撫慰劑Bevacizumab(n=396)(n=393)III,IV度毒性74.084.9﹟住院39.644.9中止治療7.18.4治療相關(guān)死亡2.82.660天內(nèi)死亡4.93.0III,IV度白細(xì)胞降低31.137.0III,IV度腹瀉24.732.4高血壓：全部8.322.4﹟III度2.311.0﹟

血栓16.219.4血栓性靜脈炎6.38.9肺血栓5.13.0III,IV度出血2.53.1蛋白尿：全部21.726.5II度5.83.1III度0.80.8胃腸道穿孔0.01.5

﹟P<0.01結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第25頁(yè)概述結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展ActivityofBevacizumabcombinedwith5-Fu/LVAuthernScheduleORMTTPMST

(%)(m)(m)Kabbinavaretal365-FU/LV175.213.8(phase2)685-FU/LV+327.416.1Bevacizumaband21.5Kabbinavaretal1055-FU/LV155.512.9(phase3)1045-FU/LV+269.216.6Bevacizumab

(P=0.06)(P<0.001)(P<0.001)結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第26頁(yè)概述結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展

Bevacizumab(Avastin)efficacyBevacizumabIFLP(n=403)(n=412)RR(%)45350.003MTTP(m)10.66.2<0.001MOS(m)20.315.6<0.001The29thESMOCongress29Oct.–2Nov.結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第27頁(yè)概述Copyright?AlphaMedPressSurvivalbenefitofbevacizumabplusfirst-linechemotherapyrelativetoothertreatmentstrategiesinpatientswithmCRC結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第28頁(yè)概述Regorafenib（瑞戈非尼）FDA同意，用于治療既往接收過(guò)以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)化療以及抗VEGF、EGFR治療（KRAS野生型）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。CFDA同意瑞戈非尼用于治療既往接收過(guò)以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊利替康為基礎(chǔ)化療，以及既往接收過(guò)或不適合接收VEGF治療、EGFR治療（RAS野生型）中國(guó)mCRC患者研究表明，不論患者是否用過(guò)靶向藥，瑞戈非尼均能夠顯著延長(zhǎng)生存，還未接收過(guò)靶向藥品治療效果更加好結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第29頁(yè)概述CORRECT研究：為一項(xiàng)全球性研究，包括國(guó)家包含澳大利亞、比利時(shí)、加拿大、中國(guó)、捷克共和國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、匈牙利、以色列、意大利、日本、荷蘭、西班牙、瑞士、土耳其和美國(guó)1CORRECT&CONCUR：研究設(shè)計(jì)30CONCUR研究：為一項(xiàng)亞洲臨床試驗(yàn)，包括國(guó)家及地域包含中國(guó)、香港、韓國(guó)、臺(tái)灣及越南21.GrotheyA,etalLancet381:303–3122.LiJ,etalLancetOncol;16:619–629隨機(jī)瑞戈非尼

：口服，160mg/天(服用3周，停用1周)

+最正確支持治療撫慰劑(服用3周，停用1周)

+最正確支持治療納入760例mCRC患者：既往接收標(biāo)準(zhǔn)治療：氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐單抗和西妥昔單抗或帕尼單抗(假如為KRAS野生型)2:1隨機(jī)主要終點(diǎn)：總體生存期次要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期，客觀緩解率，疾病控制率和安全性第三終點(diǎn)：疾病緩解/穩(wěn)定連續(xù)時(shí)間，生活質(zhì)量(QOL),PK,生物標(biāo)志物主要終點(diǎn)：總體生存期次要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期，客觀緩解率，疾病控制率和安全性第三終點(diǎn)：疾病緩解/穩(wěn)定連續(xù)時(shí)間，QOL，PK，生物標(biāo)志物瑞戈非尼

：口服，160mg/天(服用3周，停用1周)

+最正確支持治療撫慰劑(服用3周，停用1周)

+最正確支持治療2:1納入200例mCRC患者：既往接收標(biāo)準(zhǔn)治療：氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐單抗和西妥昔單抗，或帕尼單抗(假如為KRAS野生型)結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第30頁(yè)概述CORRECT&CONCUR：基線特征31GrotheyA,etalLancet;381:303–312;LiJ,etalLancetOncol;16:619–629ECOGPS，東部腫瘤協(xié)作組績(jī)效情況；EGFR，表皮生長(zhǎng)因子受體;IQR，四分位數(shù)間距；VEGF，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第31頁(yè)概述CORRECT&CONCUR：OS（主要終點(diǎn)）CONCUR研究隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618總體生存期(%)瑞戈非尼

160mg撫慰劑刪失患者中位OS

8.8vs6.3個(gè)月HR0.55(95%CI0.40-0.77)P=0.00016隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618總體生存期(%)瑞戈非尼

160mg撫慰劑刪失患者中位OS6.4vs5.0個(gè)月HR0.77(95%CI0.64-0.94)P=0.0052CORRECT研究GrotheyA,etalLancet381:303–312LiJ,etalLancetOncol;16:619–62932結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第32頁(yè)概述瑞戈非尼

160mg撫慰劑刪失患者中位PFS3.2vs1.7個(gè)月HR0.31(95%CI0.22-0.44)P<0.0001瑞戈非尼

160mg撫慰劑刪失患者中位PFS1.9vs1.7個(gè)月

HR0.49(95%CI0.42-0.58)P<0.0001隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618無(wú)進(jìn)展生存期(%)隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618無(wú)進(jìn)展生存期(%)CONCUR研究CORRECT研究CORRECT&CONCUR研究：PFS（次要終點(diǎn)）GrotheyA,etalLancet381:303–312LiJ,etalLancetOncol;16:619–629結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第33頁(yè)概述既往未接收靶向治療(未接收抗VEGF或者

抗EGFR治療)中位OS(月)━瑞戈非尼(組(n=56) : 9.7

━

撫慰劑組(n=26): 4.9HR(95%CI):0.31(0.19–0.53)既往接收過(guò)靶向治療(接收抗VEGF或者

抗EGFR治療或者兩種治療都接收過(guò))中位OS(月)━瑞戈非尼(組(n=80) : 7.4

━

撫慰劑組(n=42): 6.7HR(95%CI):0.78(0.51–1.19)化療失敗后應(yīng)用瑞戈非尼治療

可使mCRC患者中位OS到達(dá)9.7個(gè)月意向治療人群ECOG,美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組.LiJ,etal.LancetOncol.;16:619–29結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第34頁(yè)概述*非-CR/無(wú)疾病進(jìn)展歸類為疾病控制率，與疾病穩(wěn)定分類標(biāo)準(zhǔn)相同?CORRECT研究:CR或PR或SD(患者隨機(jī)分組后6周內(nèi)疾病穩(wěn)定不納入分析)；CONCUR研究：CR或PR或SD(隨機(jī)分組后≥6周)。均依據(jù)RECISTv1.1進(jìn)行定義CORRECT&CONCUR研究：DCR（次要終點(diǎn)）GrotheyA,etalLancet381:303–312LiJ,etalLancetOncol;16:619–629結(jié)腸癌靶向治療進(jìn)展專家講座第35頁(yè)概述CORRECT&CONCUR：瑞戈非尼總體安全性*Duringtreatmentorupto30daysposttreatment.?AdverseeventsweregradedusingNCI-CTCAEversion3.0(CORRECT)andversion4.0(CONCURandCONSIGN).?Safetyanalysesarebasedon753pa