血脂與降脂治療

血脂與降脂治療第1頁(yè)/共56頁(yè)血脂定義

血漿中的膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和類(lèi)脂等的總稱(chēng)。人體內(nèi)的膽固醇主要以游離膽固醇和膽固醇酯的形式存在；TG是甘油中的三個(gè)羥基被脂肪酸酯化而形成。血液中的膽固醇和TG必須與特殊的載脂蛋白結(jié)合，才能被運(yùn)輸?shù)浇M織進(jìn)行代謝。第2頁(yè)/共56頁(yè)脂蛋白的結(jié)構(gòu)膽固醇磷脂載脂蛋白膽固醇酯甘油三酯ECB-100VLDL第3頁(yè)/共56頁(yè)

應(yīng)用超速離心法可將血漿脂蛋白分為：CM、VLDL、LDL、IDL和HDL第4頁(yè)/共56頁(yè)CM：血液中最大的脂蛋白，含TG近90%，密度最低。VLDL：肝臟合成，含TG約55%，TC20%。LDL：由VLDL轉(zhuǎn)化而來(lái)，含膽固醇酯40%，游離膽固醇10%，TG6%。是血液中含膽固醇最多的脂蛋白，稱(chēng)為富含膽固醇脂蛋白，血液中膽固醇約60%是在LDL內(nèi)。第5頁(yè)/共56頁(yè)

HDL：主要有肝臟和小腸合成，HDL將膽固醇從周?chē)M織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟進(jìn)行再循環(huán)或以膽酸的形式排泄，此過(guò)程稱(chēng)為膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)。第6頁(yè)/共56頁(yè)目前臨床測(cè)定的脂蛋白TC：血液中各種脂蛋白所含膽固醇的總和，隨年齡上升，但70歲后不再上升或有所下降，青年女性低于男性，但絕經(jīng)期后高于同齡男性，長(zhǎng)期高膽固醇飲食、高飽和脂肪酸攝入可使其升高，遺傳因素影響TC。TG：血液中各種脂蛋白所含甘油三酯的總和，受遺傳和環(huán)境雙重因素影響，受飲食和不同時(shí)間的影響較大，同一個(gè)體在多次測(cè)定時(shí)，TG值可能有較大差異。第7頁(yè)/共56頁(yè)LDL-C：膽固醇占LDL重量的50%左右，血液中LDL-C

濃度基本可反映LDL總量。LDL-C升高是動(dòng)脈粥樣硬件化發(fā)生、發(fā)展的主要脂質(zhì)危險(xiǎn)因素。HDL-C：能將外周組織如血管壁內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟分解代謝，提示HDL具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，被視為人體內(nèi)具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白。第8頁(yè)/共56頁(yè)Lp(a)：是用免疫方法發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)特殊的脂蛋白，合成和代謝機(jī)制目前不祥，與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。apoAI：HDL顆粒的蛋白質(zhì)成分約占50%，其中apoAI約占65%-75%，apoAI可以反映HDL水平，與HDL呈明顯正相關(guān)，臨床意義相似，與冠心病發(fā)生危險(xiǎn)性呈負(fù)相關(guān)。apoB：大約90%的apoB分布在LDL中，主要反映LDL水平，其血清水平與LDL呈明顯正相關(guān)。第9頁(yè)/共56頁(yè)Lp(a)：主要與遺傳有關(guān)，基本不受性別、年齡、體重、適度體育鍛煉和大多數(shù)降膽固醇藥物的影響，通常以30mg/L為重要分界，高于此水平者患冠心病的危險(xiǎn)性明顯增高。sLDL：血漿TG水平與LDL顆粒結(jié)構(gòu)有關(guān)，TG＜1.7mmol/L時(shí)，LDL普呈A型;TG＞1.7mmol/L時(shí)，LDL普呈B型，目前認(rèn)為sLDL有很強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用。第10頁(yè)/共56頁(yè)血脂的換算公式TC，HDL-C，LDL-Cmg/dl×0.0259＝mmol/L或

mmol/L×38.61＝mg/dlTG

mg/dl×0.0113＝mmol/L或

mmol/L×88.5＝mg/dl第11頁(yè)/共56頁(yè)常見(jiàn)的引起血脂異常的疾病有糖尿病、腎病綜合癥、甲狀腺功能減退癥、腎功能衰竭、肝臟疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖原累積癥、骨髓瘤、脂肪萎縮癥、急性卟啉病、多囊卵巢綜合癥等。排除繼發(fā)性高脂血癥后即可診斷原發(fā)性高脂血癥。第12頁(yè)/共56頁(yè)心血管病主要危險(xiǎn)因素1、高血壓（≥140、90mmHg）或接受降壓藥物治療2、吸煙2、低HDL-C(＜1.04mmol/L,40mg/dl)4、肥胖(BMI≥28kg/m2)5、早發(fā)缺血性心血管病家族史（男性＜55歲，女性＜65歲）6、年齡（男性≥45歲，女性≥55歲）第13頁(yè)/共56頁(yè)超重第14頁(yè)/共56頁(yè)肥胖(2)第15頁(yè)/共56頁(yè)

HDL-C可降低心血管疾病發(fā)病危險(xiǎn)，也稱(chēng)為保護(hù)性因素，當(dāng)個(gè)體的HDL-C大于1.55mmol/L(60mg/dl)，綜合危險(xiǎn)評(píng)估時(shí)其他危險(xiǎn)因素的數(shù)目減1。第16頁(yè)/共56頁(yè)血脂異常的危險(xiǎn)分層危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)分層

TC200-239mg/dl或LDL130-159mg/dl

TC≥240mg/dl或LDL≥160mg/dl無(wú)高血壓且其他危險(xiǎn)因素＜3高血壓或其他危險(xiǎn)因素≥3高血壓且其他危險(xiǎn)因素≥1冠心病及其等危癥低危低危中危高危低危中危高危高危第17頁(yè)/共56頁(yè)具備以下三項(xiàng)或三項(xiàng)以上即稱(chēng)為代謝綜合癥：①腹部肥胖：腹圍男性≥90cm，女性≥85cm;②血TG≥1.7mmol/L（150mg/dl);③血HDL-C＜1.04mmol/L(40mg/dl)；④血壓≥130/85mmHg;⑤空腹血糖≥6.1mmol/L（110mg/dl）或糖負(fù)荷后2小時(shí)血糖≥7.8mmol/L（140mg/dl）或有糖尿病史。有代謝綜合征者患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)代謝綜合征者的2倍。因此，有代謝綜合征者應(yīng)屬于高危，必須積極治療第18頁(yè)/共56頁(yè)冠心病等危癥非冠心病患者10年內(nèi)發(fā)生主要冠狀動(dòng)脈事件的危險(xiǎn)與已患冠心病者相同。包括：1、有臨床表現(xiàn)的冠狀動(dòng)脈以外動(dòng)脈的粥樣硬化：缺血性腦卒中、周?chē)鷦?dòng)脈疾病、腹主動(dòng)脈瘤和癥狀性頸動(dòng)脈疾病。2、糖尿病。3、有多種危險(xiǎn)因素其發(fā)生主要冠狀動(dòng)脈事件的危險(xiǎn)相當(dāng)于已確立的冠心病，或心肌梗死、冠心病死亡的10年危險(xiǎn)＞20%第19頁(yè)/共56頁(yè)血脂異常的治療第20頁(yè)/共56頁(yè)血脂異常的干預(yù)措施-治療性生活方式改變(TLC)-藥物治療-達(dá)標(biāo)第21頁(yè)/共56頁(yè)

血脂異常的治療原則

血脂異常治療的主要目的是為了防治冠心病，因此，應(yīng)根據(jù)是否有冠心病或冠心病等危癥以及有無(wú)心血管危險(xiǎn)因素，決定治療措施和血脂的目標(biāo)水平。第22頁(yè)/共56頁(yè)改善生活方式與藥物治療血脂異常與飲食和生活方式有密切關(guān)系飲食治療和改善生活方式是血脂異常治療的基礎(chǔ)措施。恰當(dāng)?shù)娘嬍澈蜕罘绞礁淖儗?duì)多數(shù)血脂異常者能起到與降脂藥相近似的治療效果，且治療費(fèi)用少而且無(wú)副作用，應(yīng)大力提倡在改善生活方式基礎(chǔ)上，根據(jù)血脂異常的類(lèi)型及其治療需要達(dá)到的目的選擇調(diào)脂藥物第23頁(yè)/共56頁(yè)治療性生活方式改變(TLC)

TLC是針對(duì)已明確的可改變的危險(xiǎn)因素如飲食、缺乏體力活動(dòng)和肥胖，采取積極的生活方式改善措施，其對(duì)象和內(nèi)容與一般保健不同，是個(gè)體策略的一部分，是控制血脂異常的基本和首要措施。恰當(dāng)?shù)纳罘绞礁淖儗?duì)多數(shù)血脂異常者能起到與降脂藥物相近似的治療效果，在有效控制血脂的同時(shí)可以有效減少心血管事件的發(fā)生。第24頁(yè)/共56頁(yè)開(kāi)始調(diào)脂治療的TC和LDL-C值及目標(biāo)值mmol/L(mm/dl)危險(xiǎn)等級(jí)TLC開(kāi)始藥物治療開(kāi)始治療目標(biāo)值低危10年危險(xiǎn)性<5%中危10年危險(xiǎn)性5%-10%高危10年危險(xiǎn)性10%-15%極高危：急性冠脈綜合癥或缺血性心血管病合并糖尿病TC≥6.22(240)LDL≥4.14(160)TC≥6.99(270)LDL≥4.92(190)TC<6.22(240)LDL<4.14(160)TC≥5.18(200)LDL≥3.37(130)TC≥6.22(240)LDL≥4.14(160)TC<5.18(200)LDL<3.37(130)TC≥4.14(160)LDL≥2.59(100)TC≥4.14(160)LDL≥2.59(100)TC<4.14(160)LDL<2.59(100)TC≥3.11(120)LDL≥2.07(80)TC≥4.14(160)LDL≥2.07(80)TC<3.11(120)LDL<2.07(80)第25頁(yè)/共56頁(yè)血清TG的理想水平:<1.7mmol/L(150mg/dl)TG輕中度升高：2.26-5.5mmol/L(150-499mg/dl)，以L(fǎng)DL達(dá)標(biāo)為主要目標(biāo)；TG重度升高：>5.65mmol/L(500mg/dl)，為防止急性胰腺炎的發(fā)生，應(yīng)首先降低TG水平。第26頁(yè)/共56頁(yè)治療性生活方式改變（TLC）①減少飽和脂肪酸和膽固醇攝入②選擇能降低LDL-C的食物（如植物固醇、可溶性纖維）③減輕體重④增加有規(guī)律的體力活動(dòng)⑤采取針對(duì)其他心血管病危險(xiǎn)因素的措施如戒煙、限鹽以降低血壓等第27頁(yè)/共56頁(yè)TLC基本要素要素建議減少使LDL-C增加的營(yíng)養(yǎng)素飽和脂肪酸膳食膽固醇增加能降低LDL-C的營(yíng)養(yǎng)成分植物固醇可溶性纖維素總熱量體力活動(dòng)<總熱量的7%<200mg/d2g/d10-25g/d調(diào)節(jié)到能保持理想體重或能夠預(yù)防體重增加包括足夠的中等強(qiáng)度鍛煉，每天至少消耗200kcal熱量第28頁(yè)/共56頁(yè)TLC可獲得降低LDL-C的效果膳食成分膳食改變LDL-C下降大致情況主要措施飽和脂肪酸膳食膽固醇減肥選用措施可溶性纖維素植物固醇綜合累積效果<7%總熱量<200mg/d減輕4.5kg5-10g/d2g/d8%-10%3%-5%5%-8%3%-5%6%-15%20%-30%第29頁(yè)/共56頁(yè)調(diào)脂藥物治療他汀類(lèi)貝特類(lèi)煙酸類(lèi)膽酸螯合劑膽固醇吸收抑制劑其他:普羅布考,-3脂肪酸第30頁(yè)/共56頁(yè)一、他汀類(lèi)藥物作用機(jī)制：

競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成的限速酶3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，抑制膽固醇合成，繼而上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速血漿LDL分解代謝作用，此外，還可抑制VLDL的合成。第31頁(yè)/共56頁(yè)現(xiàn)有他汀降低LDL-C水平30%-40%所需劑量藥物劑量（mg/d）LDL-C降低（%）阿托伐他汀洛伐他汀普法他汀辛伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀10404020-4040-805-1039343135-4125-3539-45第32頁(yè)/共56頁(yè)他汀類(lèi)藥物常用劑量和最大劑量阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀常用劑量（mg/日）最大劑量*（mg/日）10202010-20405-10

808080408020第33頁(yè)/共56頁(yè)與他汀代謝有關(guān)的肝酶P450系統(tǒng)及其誘導(dǎo)劑和抑制劑他汀類(lèi)藥物誘導(dǎo)劑抑制劑CYP3A4阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀苯妥英、苯巴比妥、巴比妥類(lèi)、利福平、地塞米松、環(huán)磷酰胺、卡馬西平、曲各列酮、金絲桃酮康唑、伊曲康唑、氟康唑紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、三環(huán)抗抑郁藥、萘法唑酮、萬(wàn)拉法辛、氟苯氧丙胺、氟西汀、舍曲林、環(huán)保霉素A、他克莫斯、硫氮卓酮、維拉帕米、胺碘酮、咪達(dá)唑侖、皮質(zhì)醇、西釉汁、他莫西芬、蛋白酶抑制劑CYP2C9氟伐他汀瑞舒伐他汀苯妥英、苯巴比妥、利福平、曲各列酮酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑

第34頁(yè)/共56頁(yè)大多數(shù)人對(duì)他汀類(lèi)的耐受性良好，起始劑量和中等劑量他汀治療，肝酶（ALT或AST）升高＞3×ULN比率＜1%，但使用高劑量（80mg/d）則達(dá)2%-3%ALT/AST升高常呈一過(guò)性,多發(fā)生于用藥初期，繼續(xù)用藥70%患者肝酶將自然恢復(fù)同時(shí)伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，提示示肝臟毒性發(fā)生迄今為止，他汀引起肝功能衰竭非常罕見(jiàn).約1例/百萬(wàn)人·年他汀對(duì)肝臟的影響第35頁(yè)/共56頁(yè)他汀類(lèi)可引起肌肉有關(guān)的副作用，包括肌無(wú)力、肌痛、肌炎和橫紋肌溶解臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，肌病比率5/100,000人·年，橫紋肌溶解1.6/100,000人·年他汀類(lèi)藥物致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為<1/100萬(wàn)處方在服用他汀期間出現(xiàn)肌肉不適或無(wú)力癥狀，應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)CK。如CK進(jìn)行性升高，高度懷疑肌炎時(shí)應(yīng)立即停用他汀

他汀對(duì)肌肉的影響第36頁(yè)/共56頁(yè)應(yīng)用他汀類(lèi)藥物注意事項(xiàng)1、治療期間要定期監(jiān)測(cè)肝轉(zhuǎn)氨酶和CK，如出現(xiàn)可能的肌肉癥狀，應(yīng)檢測(cè)CK，并與治療前進(jìn)行比較。因甲低患者易發(fā)生肌病，對(duì)有肌肉癥狀者還應(yīng)監(jiān)測(cè)甲狀腺素水平。2、若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，，伴或不伴CK升高，應(yīng)排除常見(jiàn)的原因如運(yùn)動(dòng)和體力活動(dòng)。3、一旦患者有肌肉疼痛，CK高于10*ULN，應(yīng)停止他汀治療。4、當(dāng)患者有肌肉癥狀，CK不升高或輕中度升高（3-10*ULN）,

應(yīng)進(jìn)行隨訪(fǎng)，每周監(jiān)測(cè)CK水平，直至排除了藥物作用或癥狀?lèi)夯辽鲜鰢?yán)重程度，應(yīng)及時(shí)停藥。第37頁(yè)/共56頁(yè)降脂治療過(guò)程中的安全性監(jiān)測(cè)

1.開(kāi)始藥物治療時(shí) 血脂、安全性檢查(肌酶、肝酶等)2.

4~8周復(fù)查————6-12月復(fù)查達(dá)標(biāo)、安全未達(dá)標(biāo)調(diào)整劑量————6-12月復(fù)查達(dá)標(biāo)、安全第38頁(yè)/共56頁(yè)貝特類(lèi)

作用機(jī)制：通過(guò)激活過(guò)氧化物酶增殖體活化受體a（PPARa），刺激脂蛋白脂酶、apoAI和apoAII基因的表達(dá)，抑制apoCIII基因表達(dá)，增強(qiáng)脂蛋白脂酶的脂解活性，有利于去除血液循環(huán)中富含TG的脂蛋白，降低血漿TG和提高HDL-C水平，促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，并使LDL亞型有小而密顆粒向大而疏松顆粒轉(zhuǎn)變。第39頁(yè)/共56頁(yè)

貝特類(lèi)主要用于降低TG，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為消化不良和膽石癥等，也可引起肝酶升高和肌病。絕對(duì)禁忌癥為嚴(yán)重肝腎疾病，應(yīng)用時(shí)也應(yīng)監(jiān)測(cè)肝酶，以策安全。第40頁(yè)/共56頁(yè)煙酸煙酸屬于B族維生素，當(dāng)用量超過(guò)維生素使用的劑量時(shí)，可有明顯的降脂作用，其機(jī)制尚不十分明確，可能與抑制脂肪組織中的脂解和減少肝臟中VLDL合成和分泌有關(guān)，其可增加apoAI和apoAII的合成。第41頁(yè)/共56頁(yè)煙酸有速釋劑型和緩釋劑型兩種，由于速釋劑型副作用大，現(xiàn)臨床應(yīng)用的主要為緩釋劑型。常見(jiàn)不良反應(yīng)有顏面潮紅、高血糖、高尿酸和上消化道不適等，絕對(duì)禁忌癥為慢性肝病和嚴(yán)重痛風(fēng)，相對(duì)禁忌癥為潰瘍病、肝毒性和高尿酸學(xué)癥。第42頁(yè)/共56頁(yè)膽酸螯合劑作用機(jī)制：主要為堿性陰離子交換樹(shù)脂，在腸道與膽酸呈不可逆結(jié)合，阻礙膽酸的腸肝循環(huán)，促進(jìn)膽酸隨大便排出，阻斷膽汁酸中膽固醇的重吸收。通過(guò)反饋機(jī)制刺激肝細(xì)胞表面的LDL受體，加速血液中LDL的清除，使血清LDL水平降低。第43頁(yè)/共56頁(yè)

常用藥物有考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊，對(duì)TG無(wú)降低作用，甚或稍有升高。主要不良反應(yīng)有胃腸不適、便秘、影響某些藥物的吸收。絕對(duì)禁忌癥為異常B脂蛋白血癥和TG>4.52mmol/L；相對(duì)禁忌癥為T(mén)G>2.26mmol/L。第44頁(yè)/共56頁(yè)膽固醇吸收抑制劑

作用機(jī)制：作用于小腸細(xì)胞刷狀緣，抑制膽固醇和植物固醇的吸收。由于減少膽固醇向肝臟釋放，促進(jìn)肝臟LDL受體的合成，加速LDL的代謝。第45頁(yè)/共56頁(yè)現(xiàn)有藥物為依折麥布，常用量10mg/d，與他汀類(lèi)藥物合用對(duì)LDL-C、HDL-C和TG的作用進(jìn)一步增強(qiáng)，未見(jiàn)有臨床意義的藥物間藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用，安全性和耐受性好，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛和惡心，CK和ALT、AST升高超過(guò)3倍上限的情況僅見(jiàn)于極少數(shù)患者?？紒?lái)烯胺可使此藥的曲線(xiàn)下面積增加55%，兩者不宜同時(shí)服用，環(huán)孢素可增高此藥的血藥濃度第46頁(yè)/共56頁(yè)調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用

他汀與依折麥布

他汀與貝特他汀與煙酸他汀與膽酸螯合劑他汀與-3脂肪酸第47頁(yè)/共56頁(yè)血脂異常治療的其他措施

外科手術(shù)治療包括部分小腸切除和肝臟移植等，現(xiàn)已基本不用基因治療技術(shù)尚不成熟透析療法(“洗血”）僅用于極個(gè)別的對(duì)他汀類(lèi)藥物過(guò)敏或不能耐受者或罕見(jiàn)的純合子家族性高膽固醇血癥患者第48頁(yè)/共56頁(yè)七、特殊人群的血脂異常治療第49頁(yè)/共56頁(yè)急性冠脈綜合征時(shí)的降脂治療1、住院后立即或24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行血脂測(cè)定，并以此作為治療的參考值2、無(wú)論患者的基線(xiàn)TC和LDL-C值是多少，都應(yīng)盡早給予他汀類(lèi)治療。除非出現(xiàn)禁忌證2、使LDL-C降至<2.01mmol/L(80mg／dL),或在原有基線(xiàn)上降低40%第50頁(yè)/共56頁(yè)糖尿病LDL-C作為首要治療目標(biāo)：治