血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸專家講座

動脈粥樣硬化血脂干預(yù)策略

——探索、發(fā)覺、回歸武警廣西總隊醫(yī)院心內(nèi)科洪紹彩血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第1頁時間人物事件1904FelixMarchand第一次提出“動脈粥樣硬化”1908A.I.Ignatowski提出高脂飲食和試驗性動脈粥樣硬化關(guān)系1910AdolfWindaus提出動脈粥樣硬化病變中膽固醇含量高1913NikolaiN.Anichkov提出膽固醇能獨立造成動脈粥樣硬化病變NikolaiN.Anichkov(1885–1964)早期動脈粥樣硬化認(rèn)識大事記TexHeartInstJ.;33(4):417–423

動脈粥樣硬化探索之路100年證實了膽固醇與動脈粥樣硬化關(guān)系血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第2頁以LDL-C為關(guān)鍵動脈粥樣硬化模型建立單核細(xì)胞LDL-C粘附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化

LDL-C斑塊破裂平滑肌細(xì)胞CRPLibbyP.Circulation.;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥反應(yīng)內(nèi)皮功效不良CRP=C-reactiveprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol.遺傳與環(huán)境原因相互作用結(jié)果血管內(nèi)皮損傷為始動步驟LDL為必備條件炎癥參加全過程血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第3頁KasteleinJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.;352:1425-1435

大量研究證實：

LDL-C是抗動脈粥樣硬化治療首要干預(yù)目標(biāo)

血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第4頁針對特定高危患者群，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛 –ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不但僅與撫慰劑對照 –與常規(guī)治療或活性藥品對照

早期研究與撫慰劑相比證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID MIRACL HPS

PROSPER

ALLHATLLT ASCOT-LLA PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ TNT

IDEAL在已接收當(dāng)代治療穩(wěn)定型冠心病患者證實了更主動他汀治療能深入獲益SPARCL

證實了他汀在卒中二級預(yù)防作用他汀，14年不懈探索奠定其抗動脈粥樣硬化主要地位血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第5頁強化他汀治療—心血管疾病防治時尚改變（新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志述評）Inthemanagementofatheroscleroticvasculardisease,statindrugshavealreadysurpassedallotherclassesofmedicinesinreducingtheincidenceofthemajoradverseoutcomesofdeath,heartattack,andstroke.在動脈粥樣硬化血管疾病處理方面，他汀類藥降低主要不良結(jié)果如死亡、心肌梗死和中風(fēng)療效已超越全部其它類藥品。TopolEJ.NEnglJMed,:April8；350：1562-1564血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第6頁血脂學(xué)探索降低LDL-C新路徑：依哲麥布？ENHANCE：SEAS：抗動脈粥樣硬化新靶點：hs-CRPJUPITER血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第7頁ENHANCEStudy:

家族性高膽固醇血癥患者中應(yīng)用依折麥布和辛伐他汀血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第8頁ENHANCE：依折麥布+辛伐他汀對動脈粥樣硬化進(jìn)程影響研究設(shè)計：隨機、雙盲、平行組研究隨訪2年辛伐他汀80mg/日+依折麥布10mg/日辛伐他汀80mg/日+撫慰劑KasteleinJJP,etal.NEnglJMed;358:1431-43.主要終點：2年后內(nèi)膜中膜厚度(IMT)平均改變值家族性高膽固醇血癥患者（n=720）血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第9頁ENHANCE：依折麥布+辛伐他汀盡管能顯著降低LDL-C，但主要終點無額外獲益JohnJ.P.Kasteleinetal.NEnglJMed;358:1431-430.800.750.700.650.600.0006121824月頸動脈IMT平均改變(mm)辛伐他汀/依折麥布辛伐他汀LDL-C降低幅度：依折麥布+辛伐他汀vs.辛伐他汀58%vs.41%，P<0.010.0111mmvs.0.0058mm，P=0.29無顯著性差異血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第10頁“在家族性高膽固醇血癥患者中，依折麥布/辛伐他汀聯(lián)合治療與辛伐他汀單藥治療相比，盡管能夠更大幅度降低LDL-C和CRP，但兩組間IMT改變無顯著性差異?！盓NHANCE：結(jié)論血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第11頁BrownBG,etal.NEnglJMed;358(14):1504-1507.什么應(yīng)該受到質(zhì)疑？降LDL-C“LowerisBetter”？Or依折麥布？《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》同期述評，

探討EHANCE研究意義血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第12頁ENHANCE研究，

ENHANCE了什么？BrownBG,etal.NEnglJMed;358(14):1504-1507.降LDL-C治療臨床獲益，不只依賴于“howlowyougo”，還要依賴于“howyougetthere”在新治療藥品出現(xiàn)之前，他汀依然是抗動脈粥樣硬化基石他汀作為一線治療：可應(yīng)用至其可能最大劑量血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第13頁SEAS:

辛伐他汀和依折麥布在主動脈狹窄患者應(yīng)用主要終點：與撫慰劑相比，依折麥布/辛伐他汀10/40mg降低主要心血管事件風(fēng)險療效新聞匯報:年7月1873例患者男性和女性,年紀(jì)在45到85歲之間主動脈狹窄LDL-C<232mg/dLTG≤398mg/dL主要次要終點：降低主動脈瓣膜疾病事件療效降低缺血性心血管事件風(fēng)險療效延緩主動脈狹窄進(jìn)展療效依折麥布/辛伐他汀

10/40mg撫慰劑隨機分組4周撫慰劑/飲食控制洗脫期隨訪4年血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第14頁SEAS:辛伐他汀和依折麥布未能使主動脈狹窄患者主要終點顯著獲益主要心血管事件：心血管疾病死亡，主動脈瓣置換術(shù)，非致死性心梗，主動脈狹窄引發(fā)充血性心力衰竭，冠脈旁路移植，PCI，因不穩(wěn)定型心絞痛住院，非出血性卒中依據(jù)計劃，試驗至發(fā)生464個主要事件或最少隨訪4年后結(jié)束共688例患者有一個主要事件依折麥布/辛伐他汀組333例vs.撫慰劑組355例HR0.96(0.83-1.12)血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第15頁SEAS:辛伐他汀和依折麥布未能使主動脈狹窄患者主要終點顯著獲益血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第16頁血脂學(xué)發(fā)覺降低LDL-C新路徑：依哲麥布療效和安全性受到質(zhì)疑，尚無替換和臨床終點研究顯示其使患者臨床獲益“重回他汀時代。。。。。?！毖深A(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第17頁血脂學(xué)探索降低LDL-C新路徑：依哲麥布？ENHANCE：SEAS：抗動脈粥樣硬化新靶點：hs-CRPJUPITER血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第18頁在抗動脈粥樣硬化新靶點探索中，CRP受到關(guān)注最多CRP=C反應(yīng)蛋白；;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇.LibbyP.Circulation.;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.LDL-C黏附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化LDL-C平滑肌細(xì)胞CRP單核細(xì)胞斑塊破裂LDL-C是最主要干預(yù)指標(biāo)已毋庸置疑當(dāng)前證據(jù)支持將CRP作為臨床檢測指標(biāo)血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第19頁阿托伐他汀積累證據(jù)：

探索CRP與動脈粥樣硬化關(guān)系血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第20頁斑塊體積改變(mm3)Nissen,GanzNEJM;352:29-38REVERSAL深入分析提醒：

降低相同LDL-C，CRP降低越多，斑塊逆轉(zhuǎn)越多進(jìn)展逆轉(zhuǎn)LDLCRPLDLCRPLDLCRPLDLCRP+8mm3+2mm3-1mm3-2mm3中位數(shù)LDL降低37.1%(LDL=94mg/dl)中位數(shù)CRP降低21.4%(CRP2.3mg/L)-4-20246810血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第21頁PROVEIT研究提醒：

降低相同LDL-C，CRP降低越多，獲益越多心肌梗死再發(fā)或冠心病死亡(%)LDL-C>70mg/dL,CRP>2mg/LLDL-C<70mg/dL,CRP>2mg/L隨訪時間(年)LDL-C<70mg/dL,CRP<2mg/LLDL-C70mg/dL,CRP<2mg/L0.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.000.040.020.060.080.10LDL-C<70mg/dL,CRP<1mg/LRidkeretal.NEJM;352:20-28血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第22頁100%PROVEIT深入分析同時顯示：

立普妥組44%患者實現(xiàn)了LDL-C和CRP雙達(dá)標(biāo)RidkerPM,etal.JACC.;45:1844-1848LDL-C≥70mg/dL，CRP≥2mg/LLDL-C≥70mg/dL，CRP<2mg/LLDL-C<70mg/dL，CRP≥2mg/LLDL-C<70mg/dL，CRP<2mg/L普伐40mg立普妥80mg44%14%34%14%11%28%11%44%100%血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第23頁16%更多LDL-C和CRP雙達(dá)標(biāo)：或許有利于解釋為何PROVEIT中立普妥組心血管獲益更多150103025520時間(月)039152161218242730死亡或主要心血管事件(%)普伐他汀40mg立普妥80mgP=.005Cannonetal.NEnglJMed.;350:1495血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第24頁MIRACL研究：

立普妥強化治療降低ACS后早期事件deLemosetal.JAMA.;292:1307;Schwartzetal.JAMA.;285:1711SchwartzandOlsson.AmJCardiol.;96(suppl):45F.MIRACLA-to-Z100515時間(月)02314100502314死亡、急性心梗、心臟驟停和不穩(wěn)定心絞痛(％)撫慰劑撫慰劑立普妥80mg辛伐他汀40mg/80mg8.2%8.1%P=.048P=NS死亡、急性心梗、腦卒中和不穩(wěn)定心絞痛（%）時間(月)16%血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第25頁AtoZMIRACL治療辛伐(40mg,80mg)vs撫慰劑+辛伐20mg立普妥80mgvs撫慰劑隨機患者數(shù)44973086早期*治療組LDL降低至(mg/dL)6272早期*LDL-C組間差異(mg/dL)6263CRP降低(%)1734早期事件降低(%)0*16*NissenSE.JAMA.;292:1365-1367MIRACL：更多降低CRP似乎是立普妥強化治療更多、更早獲益原因* 隨機分組后120天時測量結(jié)果血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第26頁PasceriV,etal.Circulation.;110:674-678P=0.006P=0.0011-2×ULN>5×ULN撫慰劑立普妥撫慰劑立普妥010203040CK-MB（％）010203040TnI（％）CK-MB肌鈣蛋白50ARMYDA-1研究：PCI術(shù)前短期服用立普妥，改進(jìn)手術(shù)預(yù)后2-5×ULN確診心肌梗死:以CK-MB水平升高大于正常上限２倍為標(biāo)準(zhǔn)心梗發(fā)生率:立普妥組為5%撫慰劑組為18%(P=0.025)穩(wěn)定心絞痛接收擇期手術(shù)(n=153)，術(shù)前7天隨機服用立普妥40mg或撫慰劑血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第27頁EuropeanHeartJournal()27,1341–1381

他汀類藥品能有效降低膽固醇，不過抑制膽固醇合成外其它機制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在穩(wěn)定性心絞痛患者中，有證據(jù)表明與撫慰劑比較，PCI術(shù)前7天阿托伐他汀40mg/日治療能降低手術(shù)操作后心肌損傷。短期、大劑量阿托伐他汀治療心肌保護(hù)作用可能與他汀類藥品降脂外作用相關(guān)。在治療前不一樣膽固醇水平患者中也觀察到，長久他汀治療中類似相對獲益，即使是膽固醇水平“正常”患者。－－ESC穩(wěn)定型冠心病防治指南基于ARMYDA-1研究結(jié)果，ESC指南專門論及立普妥降脂外作用血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第28頁PROVEIT、REVERSAL帶給人們思索CRP在動脈粥樣硬化中飾演何種角色預(yù)測因子？or干預(yù)伎倆？血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第29頁>3.5年撫慰劑瑞舒伐他汀20mg隨機分組N=15000入組4周入選患者15,000名男性(年紀(jì)大于50歲)和女性(年紀(jì)大于60歲)無心肌梗死、卒中或動脈血運重建病史LDL-C(<130mg/dL[3.36mmol/L])，但經(jīng)過測定CRP升高(≥2.0mg/L)判定炎癥反應(yīng)增加，有CHD風(fēng)險受試者主要終點隨機分組后首次發(fā)生主要心血管事件時間(心血管死亡、卒中、心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛或動脈血運重建住院)次要終點包含評價全部死亡、非心血管死亡、發(fā)生2型糖尿病、靜脈血栓事件、骨折和耐受性長久、隨機、雙盲、撫慰劑對照、平行組、多國參加研究JUPITER研究設(shè)計：血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第30頁阿斯利康企業(yè)新聞公布（.3.31）基于獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會和JUPITER指導(dǎo)委員會提議，阿斯利康企業(yè)決定提前終止可定JUPITER臨床研究。初步結(jié)果顯示，接收可定治療患者與接收撫慰劑治療患者相比，“有明確證據(jù)顯示心血管疾病和死亡有所降低”。隨即，研究者將搜集隨訪數(shù)據(jù)，并進(jìn)行匯總，以進(jìn)行全方面分析。一旦完成份析，將公布該研究最終止果。JUPITER初步結(jié)果血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第31頁爭論還在繼續(xù)：理性對待CRP實踐應(yīng)用血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸第32頁臨床實踐中，CRP廣泛應(yīng)用尚存障礙

CRP預(yù)測價值還有一些研究未觀察到CRP與心血管病相關(guān)性，CRP預(yù)測作用是否被高估？CRP能否增加現(xiàn)有危險評定(如Framingha