藥品(西藥)質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求

藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制訂技術(shù)要求江蘇省藥品檢驗所周幗雄藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第1頁原料藥物藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第2頁原料藥品在化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份確證后，應(yīng)對其理化性質(zhì)、純度、含量（效價）測定進行研究，在此基礎(chǔ)上制訂能確保藥品安全有效、科學(xué)合理質(zhì)量標準。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第3頁一、名稱包含漢字名、漢語拼音名和英文名。中、英文名稱參見國家藥典委員會編篡《中國藥品通用名稱》。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第4頁二、有機藥品結(jié)構(gòu)式按照世界衛(wèi)生組織（WHO）擬訂“藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)式書寫指南”繪制。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第5頁三、分子式與分子量凡組成明確單一化合物，以及主成份已明確多組分抗生素，均應(yīng)列出分子式。分子式中元素符號按國際上通例排列，除C排在首位，H排在第二位外，其它元素（包含金屬元素）均應(yīng)按元素符號英文字母次序依次排在其后，原子數(shù)寫在該元素符號右下側(cè)。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第6頁分子量按最新國際原子量表計算，最終數(shù)值書寫至小數(shù)點后第二位?；旌衔锘蚪M分不定者，普通不列分子式與分子量。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第7頁四、含量程度化學(xué)合成藥，或檢測方法完善能夠確保其質(zhì)量單一提取物應(yīng)寫出其化學(xué)名。含量程度是指按要求測定方法測得本品應(yīng)含“有效物質(zhì)”程度。為了能正確反應(yīng)藥品含量，普通換算成干燥品含量，并按檢驗項下所要求“干燥失重”或“水分”分別寫成“按干燥品計算”或“按無水物計算”。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第8頁含量程度，除用“效價測定”抗生素或生化藥品采取效價單位表示外，其它用“含量測定”藥品均以含有效物質(zhì)百分數(shù)表示。含量程度普通應(yīng)要求有上、下限，其數(shù)值普通應(yīng)準確至0.1%，當含量高限不得超出101.0%時，可不寫出上限。含量程度百分數(shù)均系指重量百分數(shù)，無須寫上“（g／g）”，但對液體或氣體藥品，其含量百分數(shù)之后應(yīng)加注“（g／g）”或“（ml／ml）”，使之更為明確。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第9頁五、性狀應(yīng)分別描述藥品外觀色澤、臭味、結(jié)晶形狀，和普通穩(wěn)定情況及物理常數(shù)。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第10頁1、對于外觀描述，氣或液體普通用“無色”，固體藥品用“白色”或“類白色”，盡可能防止用特殊形容詞如琥珀色等，有色藥品應(yīng)依據(jù)應(yīng)有色澤加以描述。臭，是指藥品本身所固有，不包含因混有不應(yīng)有殘留有機溶劑而帶入異臭，含有特有味覺藥品，必須加以記述，如酸、辣、等，但毒藥、劇藥、麻醉藥可不作“味”記述。凡有引濕、風化、遇光變質(zhì)等與貯藏條件相關(guān)性質(zhì)均應(yīng)擇要記述。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第11頁2、溶解度是藥品一個物理性質(zhì)，在一定程度上反應(yīng)藥品純度，在其溶劑選擇上，應(yīng)盡可能采取與藥品溶解特征親密相關(guān)、與精制、質(zhì)量測定、制劑處方與工藝相關(guān)溶劑，普通采取藥典凡例中分等級方式（極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶），品種應(yīng)簡化，并防止使用昂貴或不慣用溶劑，在酸或堿性溶液中溶解度放在最終，所用酸或堿性溶液要明確注明名稱和濃度（不要用稀酸或稀堿）可列表：藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第12頁表1溶解度測定結(jié)果溶劑稱量溶劑體積溶質(zhì)與溶劑比溶解情況結(jié)論水0.96g0.8ml1:0.9完全溶解極易溶解乙醇0.98g5ml1:5完全溶解易溶丙酮0.95g160ml1:160完全溶解微溶異丙酮1mg10ml1:10000不完全溶解幾乎不溶藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第13頁性狀項下記述外觀、臭、味,是一個感觀要求,正文品種中僅作普通性描述,沒有確切法定檢驗方法;USP和在“GeneialNotices”中雖均列有“氣味檢驗方法”，但明確指出氣味僅是說明性，不組成法定標準組成部分。USP自20版起，已將“性狀”和“溶解度”自正文品種中刪去，而匯總列于全書后部參考表中，并說明它們不是純度標準和檢驗方法，不作為法定標準。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第14頁我國考慮到藥品外觀性狀與其質(zhì)量間有一定關(guān)聯(lián)，可對藥品質(zhì)量作出初步評價，故在中國藥典正文中仍給予保留，但在凡例中明確“遇有對藥品晶型、細度或溶液顏色需作嚴格控制時，應(yīng)在檢驗項下另作詳細要求。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第15頁對于藥品溶解度，尤其是在出現(xiàn)顯著異常情況時，應(yīng)深入研究以發(fā)覺問題（如有機堿鹽，因在成鹽工藝中加入酸量不足，而影響在水中溶解度）；溶解度在一定程度上反應(yīng)藥品純度，這與BP和USP“不作法定要求”有所不一樣，并明確“遇有對在特定溶劑中溶解性能需作嚴格控制時，應(yīng)在檢驗項下另作詳細要求，如甲醇溶液澄清度（奮乃靜）。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第16頁3、物理常數(shù)（相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度、折光率、粘度、酸值、皂化值、羥值、碘值、吸收系數(shù)）是檢定藥品質(zhì)量主要指標，應(yīng)依據(jù)該藥品特征或檢定需要，選載相關(guān)物理常數(shù)，普通固體藥品需測定熔點、吸收系數(shù)、晶型等。液體藥品要測定沸程、相對密度、粘度、折光率等。含有手性中心藥品如系天然物提取單體或合成拆分得單一旋光物，應(yīng)測定比旋度并證實其光學(xué)純度，如屬油脂類藥品，除相對密度、折光、熔點等外，還要測定其酸值、碘值、羥值、皂化值等。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第17頁物理常數(shù)測定結(jié)果，不但對藥品含有判別意義，也反應(yīng)藥品純雜程度，因而數(shù)值范圍要求必須明確并切合實際，不要用“約”字。制訂理化常數(shù)范圍則是以臨床用藥品（3--5批）測得數(shù)據(jù)為依據(jù)而制訂，研究時盡可能查閱國內(nèi)外現(xiàn)行版藥典及文件資料或國外對照藥品實測值進行比較。物理常數(shù)測定必須用精制品，測定方法應(yīng)按中國藥典附錄進行測定，在操作中另有特殊要求應(yīng)注明經(jīng)過按要求方法檢定，并注明儀器型號，各常數(shù)最少應(yīng)測定三次。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第18頁⑴熔點已知結(jié)構(gòu)化學(xué)原料藥，熔點是主要物理常數(shù)之一。依據(jù)熔點、熔距，可判別、檢驗該藥品純雜程度熔點范圍普通為3℃—4℃，個別品種可放寬至6℃；熔距不可過寬，普通不超出2℃。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第19頁測定熔點藥品，應(yīng)是在熔點以下遇熱時晶型不轉(zhuǎn)化，其初熔點和終熔點易于判斷品種；對于熔點在200℃以上并同時分解品種，普通可不訂入質(zhì)量標準中；對于熔點難以判斷或熔融同時分解藥品，以及一、二類新藥熔點，應(yīng)用DSC或TG熱分析給予輔佐；對熔融同時分解藥品，要統(tǒng)計熔融時現(xiàn)象，如變色、產(chǎn)生氣泡等，通常當供試品在毛細管中開始局部液化，出現(xiàn)液滴或開始產(chǎn)生氣泡時溫度作為初熔溫度，至供試品固相消失全部液化時作為全熔溫度時溫度，作為熔融分解溫度；對一些藥品無法分辨初熔與全熔現(xiàn)象時，能夠統(tǒng)計其發(fā)生突變（氣泡很快上竄，色澤顯著變深），有時固相消失不顯著，則以供試品分解并開始膨脹時溫度作為全熔溫度。熔點數(shù)值精度普通1℃，也可書寫至0.5℃。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第20頁⑵吸收系數(shù)（E）化合物對光選擇性吸收波長及其在最大吸收波優(yōu)點吸收系數(shù)，是該化合物物理常數(shù)之一，將其列入性狀項下，不但可考查藥品質(zhì)量，并可作為其制劑含量或溶出度測定中選取E值依據(jù)。所以，凡制劑含量測定采取E計算紫外分光光度法，而其原料藥含量測定因依據(jù)精密度要求而采取其它方法（中和法、非水法）品種，均應(yīng)在原料藥性狀項下增訂“吸收系數(shù)”，用于測定吸收系數(shù)供試品應(yīng)為精制品，應(yīng)同時測定2份，應(yīng)盡可能采取其制劑含量測定中條件，使原料藥含量標準能與其制劑相適應(yīng)。所用溶劑，除應(yīng)滿足該物質(zhì)光學(xué)特征需要外，還應(yīng)考慮“易得、價廉、低毒”標準，防止使用甲醇等低沸點、易揮發(fā)溶劑；對于極性化合物，水是一個廉價溶劑，也可考慮用0-1mol/me氫氧化鈉溶液或緩沖液等，供試品溶液與制備要強調(diào)定量稀釋；1％1％1％藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第21頁我國創(chuàng)制或只有文件記載，國內(nèi)外藥典未收載藥品吸收系數(shù)測定，應(yīng)按照《中國藥品標準操作規(guī)范》方法，應(yīng)最少用五臺不一樣型號儀器測定，測定數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，其平均值確定為該品種吸收系數(shù)，其程度范圍普通為平均值±3%，E較小時，也可放寬至±5%，普通采取三位有效數(shù)。測定結(jié)果可列表，見表3。1％藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第22頁測定注意事項A.測定供試品應(yīng)為精制品，水分應(yīng)另取樣測定，扣除干燥失重，并應(yīng)同時測定2份。B.參考中國藥典附錄分光光度法項下儀器校正檢定方法，對所用五臺不一樣型號分光光度計進行全方面檢定，所用容量儀器及天平應(yīng)經(jīng)過檢定。C.測定所用溶劑，其吸收度應(yīng)符合要求。吸收池應(yīng)于臨用時配對。D.稱取供試品時，其稱量準確度應(yīng)按中國藥典要求要求，供試品溶液應(yīng)配制成高低二個濃度，高濃度溶液吸收度在0.6–0.8之間，低濃度溶液吸收度在0.3–0.4之間，同臺儀器測定2份結(jié)果，對平均值偏差應(yīng)不超出±0.3%，不然應(yīng)重新測定，應(yīng)注明測定時溫度，并考查溶液穩(wěn)定性。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第23頁吸收系數(shù)（E）測定溶液濃度濃溶液稀溶液（ug/ml）12.611.46.35.7

A吸收度測定值EAEAEAEAE儀器型號島津UV-2650.6645560.6545580.3305560.325554上分751型0.6705600.6715630.3325580.327555PEλ60.6685580.6705590.3315590.329561北京通用PU-19010.6745530.6685540.3295540.328560北分WFZ800-D2

0.6725520.6695550.3305560.329561

E

平均值=555

n=20RSD=0.89%

1％1％1％藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第24頁⑶旋光度或比旋度此項是反應(yīng)手性化合物及其純度主要指標，并可用于制劑含量測定，凡含有光學(xué)異構(gòu)體藥品在性狀項下物理常數(shù)中應(yīng)作比旋度要求，測定時應(yīng)注明溫度、濃度、溶劑對比旋度影響，操作中如有特殊要求應(yīng)注明，中國藥典普通要求20℃.589nm.程度范圍數(shù)值精度要求，應(yīng)準確至0.01°。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第25頁⑷凝點系指一個物質(zhì)由液體凝結(jié)為固體時，在短時間內(nèi)停留不變最高溫度，藥品純度變更，凝點也隨之改變，必要時應(yīng)要求其凝點。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第26頁⑸相對密度普通用于液體藥品，其數(shù)值有效數(shù)應(yīng)大于三位，并按藥典附錄進行測定。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第27頁⑹折光率對于液體藥品，尤其是植物精油，可利用折光率數(shù)值區(qū)分不一樣油類，測定時應(yīng)按藥典要求溫度（或各該藥品項下要求溫度），程度范圍數(shù)值精度應(yīng)至小數(shù)點第三位。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第28頁⑺粘度系指流體對流動阻抗能力，用平氏粘度計測定，應(yīng)統(tǒng)計測定溫度，毛細管內(nèi)徑，普通控制流出時間約100秒，統(tǒng)計并計算測得值，單位mm2/s，用旋轉(zhuǎn)粘度計測定，應(yīng)統(tǒng)計儀器型號、測定溫度、轉(zhuǎn)子號、轉(zhuǎn)速，統(tǒng)計并計算測得值，單位Pa·S所用粘度計均應(yīng)經(jīng)計量部門檢定，并取得該支（臺）粘度計常數(shù)K（或K’），在研究資料中寫明。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第29頁⑻碘值、酸值、皂值、羥值等應(yīng)取精制品進行測定，測定方法和操作中注意事項參考中國藥典現(xiàn)行版和《中國藥品檢驗標準操作規(guī)范》，如試驗操作與藥典方法不一樣之處，要詳細列出檢驗方法并說明理由，所訂程度則依據(jù)測定結(jié)果而定。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第30頁⑼餾程主要檢驗該藥品純雜程度，不一樣于“沸點”，所以對對應(yīng)品種應(yīng)要求范圍，數(shù)值精度普通1℃也可書寫至0.5℃。在藥品性狀（包含以上各項物理常數(shù)）研究中，應(yīng)查閱國外現(xiàn)行版藥典及其它參考文件數(shù)值作比較。測定結(jié)果可列表。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第31頁表2藥品性狀項下測定數(shù)據(jù)批號項目010212010213010214010215外觀白色結(jié)晶白色結(jié)晶類白色結(jié)白色結(jié)晶性粉末性粉末性粉末性粉末熔點128℃-128.5℃-127.5℃-128℃-129.5℃130℃129℃129℃吸收556555558554系數(shù)比旋度＋56.3°＋56.7°＋56.4°＋56.8°1％E藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第32頁六、判別判別試驗，要求專屬性強，靈敏度高，重現(xiàn)性好，操作簡便、快速方法。慣用有以下三類：藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第33頁1、化學(xué)反應(yīng)選擇功效團專屬化學(xué)反應(yīng)，包含顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、鹽類離子反應(yīng)。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第34頁2、色譜法采取與對照品（或經(jīng)確證已知藥品）在相同條件下進行色譜分離并進行比較，要求其保留行為和檢驗結(jié)果都相互一致作為判別藥品真?zhèn)悟炗?。如氣相色譜法、高效液相法保留時間及薄層色譜法RF值及顏色等。選取色譜法進行判別時，必須要求該色譜條件能確保其與同類藥品有良好分離，也就是要有適應(yīng)性試驗內(nèi)容（如鹽酸土霉素）。因為色譜法操作繁瑣費時，不宜廣泛采取，除非是在檢驗或含量測定項下已采取色譜法而附帶引用，則有其特點。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第35頁3、光譜法慣用有紫外吸收光譜法和紅外吸收光譜法。在多數(shù)有機藥品分子中，因含有一些能吸收紫外可見光基團而顯示吸收光譜可作為判別依據(jù)，因為波長范圍較寬，吸收光譜較為簡單、平坦，曲線形狀改變不大，其專屬性遠不如紅外光譜，所以除了要求在溶劑（如水、乙醇或0.1mol/LHCl、0.1mol/LNaOH)中最大吸收波長、最小波長外，可測定數(shù)個（2～3個）特定波長吸收度比值或特定波優(yōu)點吸收度，其程度可控制在±5%，如VB2在267，325，444nm處有最大吸收，A375nm/A267nm=0.31-0.33,A444nm/A267=0.36-0.39,以提升判別專屬性。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第36頁紅外光譜是分子振動--轉(zhuǎn)動光譜，特征性強，用于判別組分單一、結(jié)構(gòu)明確原料藥，尤其適合用于其它方法不易區(qū)分同類藥品，如磺胺藥甾體激素等。可與國家藥典委員會編篡《藥品紅外光譜集》標準圖譜進行對照，也可用對照品同時測定，并附該藥品標準紅外圖譜復(fù)印件及實測圖譜；對于含有同質(zhì)異晶藥品，應(yīng)選取有效晶型圖譜，或分別比較；晶型不一致，需要轉(zhuǎn)晶應(yīng)要求轉(zhuǎn)晶條件給出處理方法和重結(jié)晶所用溶劑。測定時應(yīng)統(tǒng)計儀器型號、濕度和測定方法。紅外光譜法對于多組分藥品或存在多晶而又無可重復(fù)轉(zhuǎn)晶方法藥品，不宜采取本法作判別。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第37頁判別試驗應(yīng)說明反應(yīng)原理，尤其是在研究結(jié)構(gòu)相同系列藥品時，應(yīng)注意可能存在結(jié)構(gòu)相同化合物區(qū)分，并要試驗驗紀。對一些特殊品種利用一過三類方法尚不能判別卻證時，可用其它方法，如X—射線粉末衍射法判別礦物藥等。從各國藥典如USP、BP正文收載藥品判別方法分析，可表明伴隨時代發(fā)展，科技水平提升和儀器設(shè)備進步，各國藥典從總體上跨越了藥品判別首選化學(xué)判別法，以化學(xué)判別法為主歷史發(fā)展階段，步入了以儀器分析為主時代。在選取儀器分析判別法時，USP重點選取IR、HPLC、和UV法，而BP重點選取了IR、UV和HPLC法，就色譜法而言，USP選取HPLC法較多；BP選取TLC較多，選取UV法較少。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第38頁判別是為了驗證已知藥品真?zhèn)?，而不是判別磺胺藥等原料藥項下外觀和物理常數(shù)，能幫助判別真?zhèn)?，因而可作為“判別”項下補充。論證未知藥品組成和結(jié)構(gòu)，只要選取專屬性較強方法，就能夠判別真?zhèn)?，不宜羅列過多條目，普通選擇1–4個。USP平均每個品種只收載1.72個，BP收載1.84個。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第39頁七、檢驗檢驗項目應(yīng)考慮有效性，純度要求和安全性三方面；藥品按既定合成工藝生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能產(chǎn)生需要控制雜質(zhì)，所以要結(jié)合生產(chǎn)供給和使用實際，突出重點，制訂出能真實反應(yīng)藥品質(zhì)量雜質(zhì)控制項目，以確保藥品安全有效。原料藥品中所含雜質(zhì)為工藝雜質(zhì)、降解物、異物體和有機殘留溶劑等，雜質(zhì)從結(jié)構(gòu)上可分為無機雜質(zhì)（如氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽等），相關(guān)物質(zhì)（系指有機物，如中間體、降解產(chǎn)物、副產(chǎn)物、有機殘留溶劑等）。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第40頁檢驗內(nèi)容歸納為：有效性試驗，酸堿度，溶液澄清度與顏色，無機陰離子，有機雜質(zhì)，干燥失重或水分，熾灼殘渣，金屬離子或重金屬硒或砷鹽，以及安全性檢驗十大類。操作和判斷標準應(yīng)盡可能按中國藥典現(xiàn)行版詳細要求。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第41頁1、有效性試驗用于這方面檢驗有：⑴顆粒細度或粒度用于制備固體制劑或混懸劑難溶性藥品，控制細度，要求到達微粉化，以利于吸收。粒度對生物利用度、溶出度和穩(wěn)定性都有較大影響，必要時需測定粒度，粒度分布，并要求程度。⑵結(jié)晶性中國藥典列入附錄《結(jié)晶性檢驗法》，在偏光顯微鏡下檢測，用以檢驗是否為晶體，但不能區(qū)分晶體。⑶晶型每種化合物晶型，不論是單晶還是多晶，都有它自己特定X射線衍射圖，晶型改變?yōu)樗幤分饕卣鳌Ｋ幤罚ㄎ魉帲┵|(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第42頁晶型確定可經(jīng)過熔點、紅外光譜、粉末X–射線衍射、熱分析等方法進行檢測，并應(yīng)與國外文件圖譜/數(shù)據(jù)或國外上市原料藥比較，不能用國外上市制劑提取得到原料藥作對照。USP19版通則中已列入X–射線衍射法，中國藥典附錄也收載此項測定。了解藥品晶型將有利于處理以下問題：藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第43頁A、確保在制備和貯存過程中，藥品在劑型中物理化學(xué)穩(wěn)定性。B、提升藥品生物利用度，降低毒性，促進治療效果。C、確保每批生產(chǎn)藥品間等效性。D、改進藥品粉末壓片性能。E、預(yù)防藥品在制備或貯藏中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而影響質(zhì)量，如原料藥為固體藥品，不易溶于水，制劑又為固體制劑，就應(yīng)考慮晶型問題。普通要求一、二類藥必須每批作X–射線衍射圖，四類藥盡可能每批作，以確定新藥晶型歸屬，并作為基礎(chǔ)檔案資料之一，方便在藥品因為合成工藝、精制方法、制劑放置過程中改變而發(fā)生生物利用度不一樣時進行追蹤研究。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第44頁鑒于晶型不一樣，有可能影響生物利用度以至藥效不一樣或毒副反應(yīng)，凡已知有晶型問題，均應(yīng)制訂標準。如必須要求有效晶型時，應(yīng)對無效晶型進行控制，如甲苯咪唑存在A、B、C三種晶型，C晶型為有效型，A晶型為無效型，產(chǎn)品中主要為C晶型，內(nèi)混有A晶型，中國藥典采取IR方法控制，A晶型不得過1%。又如吲哚美辛存在α、β和γ三種晶型，β型晶型不穩(wěn)定，易轉(zhuǎn)變α和γ，此二種晶型溶解度和溶出速率不一樣，α晶型毒性大于γ晶型，故選取γ晶型藥用，USP采取X–射線粉末衍射圖譜控制該品晶型，要求與標準圖譜一致，中國藥典還未作要求。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第45頁⑷異構(gòu)體立體異構(gòu)體是指原子組成和連接方式相同，而其三維空間排列不一樣分子。它包含光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體（又稱順反異構(gòu)體）、光學(xué)異構(gòu)體又分對映異構(gòu)體及非對映異構(gòu)體，其中幾何異構(gòu)體與非對映異構(gòu)體在新藥研究中普通作為不一樣化合物對待，而對映異構(gòu)體往往當成一個化合物（消旋體）處理；光學(xué)歲映異構(gòu)體理化性質(zhì)相同，但藥理毒理往往差異很大，如新型苯哌啶類鎮(zhèn)痛藥哌西那朵右旋異構(gòu)體為阿片受體激動劑，而其左旋體則為阿片受體拮抗劑；又如驅(qū)蟲藥四咪唑嘔吐不良反應(yīng)即由右旋體產(chǎn)生，幾何異構(gòu)體不但物化性質(zhì)有所不一樣，有時藥理作用也差異懸殊，如枸櫞酸他莫昔分，有E型和Z型二種構(gòu)型，Z型是研究抗癌藥品，E型卻是工藝中帶來致癌雜質(zhì)，故對這些異構(gòu)體雜質(zhì)應(yīng)進行嚴格控制，普通采取手性色譜法和比旋度法。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第46頁鑒于光學(xué)異構(gòu)體特殊性，應(yīng)優(yōu)選出合理方法來控制產(chǎn)品光學(xué)純度，比旋度作為手性化合物一個理化常數(shù)，從理論上說能夠反應(yīng)其光學(xué)純度，但當產(chǎn)品中混有旋光性雜質(zhì)時，情況就更復(fù)雜，極難單純從比旋度大小來判斷產(chǎn)品光學(xué)純度，就應(yīng)依據(jù)其合成路線及結(jié)構(gòu)來選擇適當方法。如一類新藥拉米夫定，其分子中有2個手性中心，所以存在4個立體異構(gòu)體，除所需產(chǎn)品外，其它3個異構(gòu)體均應(yīng)進行檢測，經(jīng)過一系列方法學(xué)研究，最終確定除采取倉度來控制產(chǎn)品光學(xué)純度，還用HPLC法來檢測其中2個差向異構(gòu)體，而另一個對映異構(gòu)體則采取手性柱HPLC法來定量控制。順式或反式異構(gòu)體，以及控制異構(gòu)體百分比，統(tǒng)稱“異構(gòu)體”，大多采取HPLC法進行檢測，（如枸櫞酸氯米芬）。關(guān)于手性藥品液相色譜分析可參考由安登魁教授主編“當代藥品分析選編”。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第47頁⑸制酸力為抗酸藥主要質(zhì)量指標，在指定試驗條件下，以每1g供試品消耗鹽酸滴定液（0.1mol/L）毫升數(shù)表示，如硫糖鋁。

藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第48頁⑹熱穩(wěn)定度個別藥品因為生產(chǎn)工藝不一樣，影響成品對熱穩(wěn)定性差異很大，制訂本項目以確保其制劑質(zhì)量，如二巰基丙醇、葡萄糖酸銻鈉）。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第49頁⑺吸著力吸水力或凝凍濃度，如藥用炭、瓊脂、明膠。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第50頁⑻疏松度用以控制一些藥品如硫酸鋇作為胃腸道造影劑所應(yīng)含有物理性能。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第51頁⑼錐入度如用作軟膏質(zhì)黃凡士林項下要求物理性能要求。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第52頁⑽特征粘數(shù)或平均分子量均為反應(yīng)高分子聚合物物理性能主要指標。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第53頁⑾含氟量和氟用于控制有機氟化物中含氟量，制訂程度范圍普通控制在理論值90%—110%，并采取二位有效數(shù)字，如諾氟沙星。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第54頁⑿含氯量測定含氯化物中含氯量，相程度范圍應(yīng)依據(jù)測定方法和取樣量，普通控制在理論值90%—110%，并采取二位或三位有效數(shù)字。如維生素B。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第55頁⒀含氮量用于含氮有機藥品或蛋白質(zhì)類生化藥品，可作為含量補充，程度采取三位有效數(shù)字。如肝素鈉。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第56頁⒁乙炔基在含有乙炔基藥品中，因乙炔基為有效基團，國外藥典慣用含量法測定，我國藥典常采取電位法。如炔諾孕酮。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第57頁⒂吸收度或雜質(zhì)吸收度用指定濃度供試品溶液在最大吸收波優(yōu)點吸收度，作類似于含量測定質(zhì)量控制，可稱為吸收度，而用作檢驗雜質(zhì)，可稱為“雜質(zhì)吸收度”，如青霉素鈉。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第58頁2、酸度、堿度或酸堿度對于原料藥，重點是鹽類、酯類、酰胺類，或在最終生產(chǎn)工藝中經(jīng)酸或堿處理藥品，需進行此項檢驗，檢驗方法有酸堿滴定法、pH值法、指示劑法。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第59頁酸堿滴定法以消耗酸、堿滴定液毫升數(shù)作為程度指標。在方法中要要求取樣量（二位有效數(shù)字）和選取指示劑，并明確指示劑變色，對于微溶或不溶于水原料藥，除采取中性有機溶劑外，也可要求加水并經(jīng)處理后制備供試品溶液方法。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第60頁pH值法慣用于供制備注射劑原料藥品種，方法中要要求供試液濃度或其制備方法，pH程度可適當參考其注射液要求，對于水不溶性藥品，應(yīng)敘述供試液制備方法。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第61頁指示劑法方法簡便，程度較寬，方法中應(yīng)注意所選取指示液必須是供比色法測定pH值用，以在指示液配制中加有定量氫氧化鈉，并要求指示液加入量和展現(xiàn)顏色。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第62頁酸度凡檢驗方法中采取堿性滴定液進行滴定，或要求pH值低于7.0。堿度凡檢驗方法中采取酸性滴定液進行滴定，或要求pH值大于7.0。酸堿度檢驗時，先后用酸性滴定液和堿性滴定液分別進行滴定，或要求pH值范圍為7.0兩側(cè)。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第63頁3、溶液澄清度與顏色溶液澄清度是要求以水為溶劑，將原料藥制成一定濃度溶液，并與指定濁度標準液比較，依據(jù)藥品在特定溶劑中溶解性能，以控制微量不溶性雜質(zhì)和呈色物質(zhì)。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第64頁溶液顏色是檢驗以水為溶劑制成供試液顏色，并與標準比色液比較，或在可見光波長范圍內(nèi)測定吸收度，也可采取儀器測色方法。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第65頁溶液澄清度與顏色是指制成供試溶液后，既檢驗澄清度，又檢驗顏色，多用于供制備注射用原料藥質(zhì)量控制。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第66頁對于一些非注射給藥原料藥，因為要求較寬，在制成供試液后，允許有少許不溶物，可稱為“××中不溶物”，又可利用一些雜質(zhì)在特定溶劑中溶解性能，經(jīng)過蒸發(fā)稱重，進行雜質(zhì)檢驗，稱為“××中溶解物”，慣用于無機藥品和可溶性鹽類藥品。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第67頁4、無機陰離子藥品中其它無機陰離子混入，大多來自原材料和生產(chǎn)工藝，少數(shù)為其降解物，要依據(jù)實際情況有選擇地加以制訂，如氯化物、硫酸鹽、硫化物、氰化物、磷酸鹽、溴化物、碘化物等，操作均按中國藥典現(xiàn)行版方法，但要說明用第幾法，并說明采取方法原因和試驗中產(chǎn)生現(xiàn)象及處理方法。操作中注意事項可參考《中國藥品檢驗標準操作規(guī)范》。在檢驗時應(yīng)配制不一樣濃度系列對照液，考查多批數(shù)據(jù)，確定雜質(zhì)限量。在資料中列出實測數(shù)據(jù)，如50ppm，70ppm等。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第68頁5、相關(guān)物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過程中帶入原料、中間體、降解物、異構(gòu)體、聚合物、副反應(yīng)產(chǎn)物等，對藥品純度要求，應(yīng)基于安全性和GMP兩方面考慮，允許含限定量無害或毒性極低共存物，但對有毒雜質(zhì)測定應(yīng)嚴格控制，毒性雜質(zhì)確實認主要依據(jù)安全性試驗資料或文件資料。當某雜質(zhì)與已知毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相同，但又無法分離時，也應(yīng)認為毒性雜質(zhì)，應(yīng)搞清結(jié)構(gòu)，并嚴格控制含量程度。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第69頁相關(guān)物質(zhì)檢驗通常首選采取專屬性好，靈敏度高色譜法，可依據(jù)相關(guān)物質(zhì)性質(zhì)選取薄層色譜法、高效液相色譜法、氣相色譜法等，有時也可采取顯色反應(yīng)等方法。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第70頁薄層色譜法設(shè)備簡單，操作簡便，但分離效果較差，影響重現(xiàn)性和精密度原因較多，可作為普通相關(guān)物質(zhì)檢驗。氣相色譜法可檢驗揮發(fā)性雜質(zhì)、有機溶劑殘留量測定，一些不揮發(fā)性物質(zhì)也可用于衍生化試劑制備成揮發(fā)性衍生物后進行測定。紙色譜法，柱色譜法和電泳法等，因為操作時間較長，分離效果差故采取不多。毛細管電泳法因含有分離效能高，分析速度快，樣品用量少，應(yīng)用范圍廣等特點，也可采取。各色譜法均應(yīng)按中國藥典現(xiàn)行版附錄《色譜法》要求和《中國藥品檢驗標準操作規(guī)范》要求進行研究。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第71頁在用色譜法檢驗相關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究中應(yīng)考慮工藝雜質(zhì)及降解產(chǎn)物分離度及能否有效檢出（檢向限、響應(yīng)因子）。首先應(yīng)按藥典附錄要求考查系統(tǒng)適用性試驗，主要是考查主成份與雜質(zhì)分離及檢測靈敏度，慣用以下方法進行方法學(xué)考查：藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第72頁A、如能取得已知雜質(zhì)作對照，可在原料藥中加入適量，證實能到達有效分離。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第73頁B、如未知雜質(zhì)，或不能取得雜質(zhì)作對照，則可用含雜質(zhì)供試品，如未經(jīng)精制原料藥粗品中各雜質(zhì)峰分離度，并進行粗品中各雜質(zhì)峰分離度，并進行粗品中各雜質(zhì)峰歸屬（將可能存在終產(chǎn)品中已知工藝雜質(zhì)如反應(yīng)中間體加入粗品中）進行試驗，證實能到達分離。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第74頁C、也可用已精制原料藥經(jīng)光照或高溫、高濕度（RH90%以上）等影響原因試驗或經(jīng)酸堿加熱分解、氧化后供試品進行試驗，證實能到達分離，在資料中應(yīng)詳細列出上述破壞性條件。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第75頁用色譜法檢驗時，應(yīng)優(yōu)選分離條件，并附代表性圖譜，圖譜中應(yīng)盡可能標明成份位置，TLC法應(yīng)有實物照片，注明各斑點RF值，應(yīng)有檢測限（TLC法為最小點樣顯示量，UPLC法普通為相當于峰高三倍于基線噪音時注入供試品量）。定量限系指被測物能被定量測定最低量，普通以信噪比為10：1時對應(yīng)濃度或注入儀器量進行確定。在分離度試驗基礎(chǔ)上如有可能可進行重復(fù)性、中間精密度、專屬性、定量限、線性范圍、耐用性、測定溶液穩(wěn)定性等研究。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第76頁薄層色譜法用于已知雜質(zhì)檢驗時，宜采取與一定量已知雜質(zhì)對照品，同點樣于同一薄層板上，展開后檢測；用于未知雜質(zhì)時，可將供試品溶液定量稀釋后作為對照溶液，但應(yīng)注意雜質(zhì)斑點與本身對照呈色要有可比性，結(jié)果判斷除控制雜質(zhì)斑點數(shù)與程度外，可用兩種以上不一樣濃度對照溶液分別檢測比較。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第77頁高效液相色譜法作雜質(zhì)檢驗，也可與含量測定同時進行，所用色譜柱首先考慮通用柱（十八烷基硅烷鍵合硅膠，硅膠及辛基烷鍵合硅膠）。如分離不好，可選取其它柱，但應(yīng)附試驗數(shù)據(jù)，說明理由，如經(jīng)對比，必須用指定牌號色譜柱或填充劑則應(yīng)注明，應(yīng)采取價廉易得流動相，應(yīng)首選甲醇一水系統(tǒng)，如需用少許酸堿調(diào)整流動相pH值，應(yīng)明確要求pH值及范圍，如為堿性藥品流動相pH值應(yīng)為7–8；如為酸性藥品，流動相pH值應(yīng)為3–4。并盡可能選取流動相作為溶劑，如未能選取，應(yīng)說明原因。檢測器則應(yīng)首選UV–可見光檢測器。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第78頁HPLC法用于測定雜質(zhì)含量時，參考中國藥典現(xiàn)行版附錄要求，并依據(jù)條件和可能選擇：⑴雜質(zhì)對照法，⑵加校正因子本身對照法，⑶不加校正因子本身對照法，因為不一樣物質(zhì)響應(yīng)因子可能不一樣，所以盡可能采?、泞品ǎ旊s質(zhì)峰響應(yīng)值與主成份峰響應(yīng)值相差太大時，應(yīng)選取本身對照法，而不宜選取面積歸一法，檢測波長選擇時應(yīng)選擇主成份峰與雜質(zhì)峰響應(yīng)值盡可能相當波長，作為檢測波長。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第79頁氣相色譜法慣用固定相為SE系列、OV系列、PEG系列等，擔體首選白色并經(jīng)酸洗后硅烷化擔體，也可選取其它固定相和擔體。檢測器首選氫火焰離子化檢測器。如單憑色譜法檢驗雜質(zhì)尚欠充分時，可用聯(lián)機技術(shù)如HPLC/UV二極管陣列，HPLC/MS或GC/MS對待測雜質(zhì)進行定性和定量分析。相關(guān)物質(zhì)限量，如分離出有幾個雜質(zhì)峰（或點）可考慮制訂總雜質(zhì)程度和單個最大雜質(zhì)程度；或制訂已知雜質(zhì)程度，未知雜質(zhì)程度和單雜質(zhì)程度計算方法可采取對照品法加校正因子本身對照法，不加校正因子本身對照法或依據(jù)不一樣雜質(zhì)采取不一樣方法。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第80頁6、有機溶劑殘留量基于一些有機溶劑含有致癌、致畸、致突變性質(zhì)，應(yīng)防止或限制使用。人用藥品注冊技術(shù)規(guī)范國際協(xié)調(diào)會（簡稱ICH）依據(jù)毒性大小分類以下：A。第一類溶劑為毒性溶劑共計5種，在生產(chǎn)中應(yīng)盡可能防止使用溶劑濃度限（ppm）備注苯2四氯化碳（Lcl4）41，2–二氯乙烷51，2–二氯乙烯81，1，1–三氯乙烯1500嚴重污染環(huán)境如在生產(chǎn)工藝中無法用其它有機溶劑代替，則報臨床時應(yīng)進行殘留量檢測，訂入標準；如已革除，應(yīng)提供詳細試驗資料。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第81頁B.第二類溶劑為含有一定毒性溶劑，在生產(chǎn)中應(yīng)限制使用。溶劑PDE濃度限溶劑PDE濃度限

（mg/day)（ppm）（mg/day)（ppm）

乙腈4.1410已烷2.9290氯苯3.6360甲醇30.03000氯仿0.6602-甲氧基乙醇0.550環(huán)已烷38.83880甲基正丁基甲酮0.5501,2-二氯已烯18.71870甲基環(huán)已烷11.81180二氯甲烷6.0600N-甲基吡咯烷酮48.448401,2-二醇二甲醚1.0100硝基甲烷0.550N,N-二甲替乙酰胺10.91090吡啶2.0200N,N-甲基甲酰啶8.8880環(huán)丁砜1.61601,4-二惡烷3.8380四氯化萘1.01002-乙氧基乙醇1.6160甲苯8.9890乙二醇6.26201,1,2-三氯乙烯0.880甲酰胺2.2220二甲苯21.72170藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第82頁PDE系指每日允許攝入量,其值是依據(jù)動物試驗中最大安全量(NOEL)或最小起效量(LOEL)計算所得。如在生產(chǎn)工藝中已使用,在申報臨床時,應(yīng)自檢,依據(jù)測定結(jié)果,如殘留量到達一定水平就應(yīng)要求對應(yīng)程度,報生產(chǎn)時,將后三步反應(yīng)中使用這類溶劑訂入質(zhì)量標準中。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第83頁C.第三類溶劑（低毒性）丙酮、苯甲醚、乙醇、甲酸、甲酸乙酯、異丙苯、醋酸、異丁基醋酸、異丙基醋酸、醋酸乙酯、丙基醋酸、醋酸甲酯、二乙基乙醚、二甲基亞砜、四氫呋喃、叔丁基甲醚、正丁醇、正丙醇、庚烷、戊烷、正戊烷、甲基異丁基甲酮、丁酮、3–甲基點–丁醇–1、2–甲基–丁醇–1。生產(chǎn)工藝中如使用了，可詳細分析，如產(chǎn)品重結(jié)晶，臨床劑量很大，靜脈注射，申報臨床時自檢，報生產(chǎn)時酌情訂入質(zhì)量標準。ICH未要求它們PDE值，可依據(jù)生產(chǎn)實際和GMP要求，要求程度。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第84頁D.第四類溶劑（毒性依據(jù)尚不足）如石油醚等。有機溶劑殘留量普通采取氣相色譜法，對沸點低溶劑可用頂空法，沸點高溶劑可用溶液直接進樣法，操作可參考中國藥典現(xiàn)行版附錄或美國藥典方法?？刹扇∮邢蘖亢投靠刂疲M可能定量控制，在進行其方法學(xué)研究時，應(yīng)注意在所選溶劑中溶解性，應(yīng)能確保藥品溶解，待測有機溶劑充分溶出，并應(yīng)進行色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性研究，如檢測器、色譜柱、載氣、固定相、分離度、內(nèi)標物、理論板數(shù)等；可依據(jù)檢測內(nèi)容和要求分別選取，按質(zhì)量標準分析方法驗證要求，進行線性范圍、回收率、精密度考查。。在此基礎(chǔ)上建立檢測方法。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第85頁7、干燥失重與水分“干燥失重”系指在要求條件下，測定藥品中所含能被驅(qū)去水或其它揮發(fā)性物質(zhì)。水分系指用費休氏法或甲苯法測得藥品中殘留水和結(jié)晶水總和，但不包含其它揮發(fā)性物質(zhì)，為了真實反應(yīng)含量，普通均應(yīng)加以要求，尤其是對含有吸濕性或含有結(jié)晶水，以及因含水量高將影響其穩(wěn)定性藥品，更應(yīng)訂入質(zhì)量標準中。含結(jié)晶水，并因風化失水過多時將影響用藥劑量藥品，應(yīng)制訂高低范圍。遇熱易變色破壞或分解藥品宜采取費休氏水分測定法或減壓干燥法測定。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第86頁8、熾灼殘渣系指硫酸化灰分，以轉(zhuǎn)化成硫酸鹽重量計算，用以考查有機藥品中混入各種無機雜質(zhì)，是控制無機雜質(zhì)一個簡便方法；因取樣量大，對用藥劑量小而又價格昂貴藥品，普通可不訂入質(zhì)量標準，但應(yīng)提供研究數(shù)據(jù)。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第87頁9、金屬離子和重金屬藥品中對某單一金屬離子檢驗，不一樣于重金屬檢驗，是有其針對性，如鋇鹽對人體有毒，鐵鹽能加速藥品氧化、降解；所以依據(jù)所用原料和生產(chǎn)工藝，制訂檢驗內(nèi)容和要求。檢測方法普通可采取原子吸收分光光度法（如鉀、鈉、鈣、鋅）、比濁法或比色法（如銅、鎳、鉛等）。重金屬系指在要求試驗條件下，能與硫代乙酰胺試液或硫化鈉作用顯色雜質(zhì)，用以檢驗藥品是否污染上金屬離子；要作本項檢驗除有特殊要求外，應(yīng)局限于每日劑量在0.5g或以上，并長久給藥品種，不要作為對藥品質(zhì)量普遍要求。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第88頁普通有四種測定方法：第一法為最慣用方法，普通用于水溶性藥品；在水中不溶可改用乙醇。第二法適合用于不溶于水或乙醇藥品，或因本身有顏色，可取熾灼殘渣項下遺留殘渣進行檢驗。第三法是在堿性條件下，用硫化鈉試液作為顯色劑檢驗方法，主要用于溶解于堿而不溶于酸有機藥品檢驗。第四法為微孔薄膜法，可防止供試品原有顏色干擾，靈敏度高，含鉛0.5–5ug梯度顯著，取用量中pb宜在2–4ug，可推廣應(yīng)用。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第89頁10、硒或砷鹽硒和砷均為毒性雜質(zhì)，可按中國藥典現(xiàn)行版附錄要求方法，進行檢測。硒普通需采取氧瓶燃燒法進行有機破壞后，用分光光度法，與對照品溶液對照進行檢測。砷鹽有二種測定法，第一法為古蔡氏法。對于含有環(huán)狀結(jié)構(gòu)有機藥品，因砷有可能以其價鍵結(jié)合在雜環(huán)分子中，需經(jīng)有機破壞后檢驗，第二法為二乙基二硫代氨基甲酸銀比色法，不但咳用于程度檢驗，也可用作微量砷鹽測定。對于一些外用藥或藥量較少口服藥，可少用此項檢驗。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第90頁11、安全性試驗藥品中存在一些痕量雜質(zhì)，可對人體產(chǎn)生特殊生理作用，抗生素藥品或供注射用原料藥，必要性應(yīng)檢驗異常毒性、熱原或細菌內(nèi)毒素、過敏性雜質(zhì)、降壓物質(zhì)與無菌等項。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第91頁總而言之，藥品純度檢驗，包含內(nèi)容眾多，在進行藥品質(zhì)量研究時可依據(jù)研制藥品性質(zhì)及要求，進行擇要考查。除用文字記述外，也可列表說明，如表4、表5、表6。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第92頁表4檢驗項目測定數(shù)據(jù)

批號05060708項目溶液澄清度澄清相當于1號相當于2號相當于1號標準比濁液標準比濁液標準比濁液酸度pH4.574.734.354.27氯化物100ppm120ppm80ppm50ppm熾灼殘渣0.9%0.02%0.05%0.08%吡啶100ppm50ppm80ppm60ppm干燥失重1.5%0.8%0.94%1.2%相關(guān)物質(zhì)0.83%0.45%0.67%0.33%(HPLC)藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第93頁表5異構(gòu)體分離色譜條件篩選原因色譜柱流動項柱溫結(jié)果圖號1A手性色譜柱乙腈一水室溫拖尾因子(55:45)分別為0.4,0.5pH3.0分離度0.52A手性色譜柱乙腈一水15℃拖尾因子(60:40)分別為0.6,0.8pH3.0分離度0.93A手性色譜柱乙腈一水30℃拖尾因子(60:40)分別為1.0,1.2Ph3.0分離度1.9藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第94頁表6降解破壞性試驗測定結(jié)果條件降解方法結(jié)果圖號1A取供試品溶液2ml,加2%氫氧化鈉主峰與3個雜質(zhì)峰分離溶液10ml,室溫放置10小時2A取供試品溶液2ml,加1%鹽酸主峰與全部雜質(zhì)峰分離溶液10ml,室溫放置6小時3A取供試品溶液2ml,加濃過氧化氫主峰與5個雜質(zhì)峰分離2ml,室溫放置8小時4A供試品溶液5ml,于100℃水浴主峰與雜質(zhì)峰基本分離加熱4小時5A供試品溶液10ml,于紫外光主峰與3個雜質(zhì)峰分離254nm下照射18小時藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第95頁3.1676.256.76313.54815.04819.0639.28MATORAM1MEMORIZEONOTIMEAREAMKIDNOCONCNAME13.167108220.36126.258700.02936.76313636V0.454849.282969063V99.0278513.5489680.0323615.04828520.0951TOTAL2998211100雜質(zhì)1雜質(zhì)2雜質(zhì)3羅格列銅藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第96頁四、含量測定或效價測定凡用理化方法測定藥品含量稱“含量測定”；凡以生物學(xué)方法（包含生物檢定和微生物檢定）或酶化學(xué)方法測定藥品效價，稱“效價測定”。藥品含量或效價測定是評價藥品質(zhì)量主要指標之一，所以要考慮測定結(jié)果精密度與重現(xiàn)性。原料藥要求純度高，假如雜質(zhì)可嚴格控制，則可著重于測定方法準確性。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第97頁慣用測定方法有：1、容量分析法在測定常量組分時，容量分析法含有精密度好，操作簡便易行、快速優(yōu)點，因而是原料藥含量測定首選方法，如中和法、非水滴定法、銀量法、絡(luò)合量法和重氮化法等，所以可依據(jù)藥品分子中所含有基團及其化學(xué)性質(zhì)，分別選取。在方法敘述中要強調(diào)供試品取用量應(yīng)滿足滴定精度要求，滴定終點判斷要明確，為了排除因加入其它試劑而混入雜質(zhì)對測定結(jié)果影響可采取空白試驗校正，并應(yīng)有每1ml滴定液相當待測物質(zhì)量換算因子；采取四位有效數(shù)字。也可考慮用儀器方法確定終點，如電位滴定法與永停滴定法；方法中應(yīng)依次準確敘述每一操作步驟，統(tǒng)一采取中國藥典術(shù)語，并盡可能采取附錄中收載各種試劑、試液、緩沖液、指示液、滴定液，如必須另法配制或操作中注意事項應(yīng)在方法中說明，并列出滴定曲線，指示劑終點變色依據(jù)，如電位滴定法中，依據(jù)滴定液消耗量（V）及電位（E）改變，繪制E—V曲線，△E/△V曲線及△2E/△V2—V曲線，計算采取內(nèi)插法滴定終點及含量。見表7，圖1，圖2，圖3。藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求第98頁滴定液體積V（ml）電位-E（mv）△V△E△E/△V△（△E/△V）△2E/△V2顏色0704紫色1.00710166紫色2.00716166紫色3,0072611010紫色4.0073611010紫色4.507410.5510紫色5.007490.5816紫色5.107510.1220紫色5.207530.1220紫色5.307600.1770紫色5.357650.05510030600紫色5.407750.0510200100紫色5.457900.0515300100紫色5.508280.05387604609200紫色5.559020.0574148072014400藍色5.609520.05501000-480-9600綠色5.659820.0530600-400-8000黃綠色5.709970.0515300-300-6000黃綠色5.8010100.113130-170-3400黃色5.9010180.1880-50-1000黃色6.0010240.1660黃色6.2010320.2