藥理學(xué)消化系統(tǒng)專家講座

作用于消化系統(tǒng)藥品

鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室聶亞莉藥理學(xué)消化系統(tǒng)第1頁123內(nèi)容概述

治療消化性潰瘍藥品

消化功效調(diào)整藥（自學(xué)）

藥理學(xué)消化系統(tǒng)第2頁

一、概述藥理學(xué)消化系統(tǒng)第3頁消化功效紊亂臨床表現(xiàn)治療消化液分泌不足消化不良助消化藥消化液分泌過分反流性食管炎抗酸藥、促動(dòng)力藥胃十二指腸潰瘍(GU,DU)抗酸藥、抑制胃酸分泌藥、Hp根除藥、粘膜保護(hù)藥消化道蠕動(dòng)障礙功效性消化不良、胃輕癱、嘔吐促動(dòng)力藥便秘瀉藥消化道蠕動(dòng)過分腹瀉止瀉藥藥理學(xué)消化系統(tǒng)第4頁二、治療消化性潰瘍藥品藥理學(xué)消化系統(tǒng)第5頁歷史：從古代起人類就患有消化性潰瘍。12世紀(jì)以前就認(rèn)識(shí)到中和胃酸是一個(gè)有效治療方法。20世紀(jì)以后人們對(duì)消化性潰瘍發(fā)病機(jī)制及治療取得了較大進(jìn)展。尤其是幽門螺桿菌和質(zhì)子泵抑制藥發(fā)覺，成為侵蝕性食管炎和消化性潰瘍首選藥。Epidaurus神廟MarcusAurelius藥理學(xué)消化系統(tǒng)第6頁

消化性潰瘍是全球性慢性消化系統(tǒng)疾病，發(fā)病率約10％。主要是發(fā)生在胃和十二指腸部位慢性潰瘍。藥理學(xué)消化系統(tǒng)第7頁攻擊因子胃酸胃蛋白酶幽門螺旋桿菌遺傳原因藥品致潰瘍?cè)蚝涂節(jié)冊(cè)虿黄胶夥烙蜃诱骋悍置谔妓釟潲}緩沖上皮細(xì)胞再生局部血液循環(huán)前列腺素

攻擊因子胃酸胃蛋白酶幽門螺旋桿菌遺傳原因藥品藥理學(xué)消化系統(tǒng)第8頁消化性潰瘍：攻擊因子與防御因子失衡藥品治療戰(zhàn)略：平衡二者關(guān)系止痛、促進(jìn)愈合、預(yù)防復(fù)發(fā)藥理學(xué)消化系統(tǒng)第9頁抗消化性潰瘍藥品分類：

?一、抗酸藥?二、抑制胃酸分泌藥抗膽堿藥H2受體阻斷藥質(zhì)子泵抑制藥胃泌素受體阻斷藥?三、增強(qiáng)胃粘膜屏障功效藥?四、抗幽門螺桿菌藥藥理學(xué)消化系統(tǒng)第10頁第一節(jié)抗消化性潰瘍藥

抗酸藥1

胃酸分泌抑制藥2

黏膜保護(hù)藥3

抗幽門螺桿菌藥4藥理學(xué)消化系統(tǒng)第11頁增強(qiáng)胃粘膜功效藥H+H+H+抗酸藥抗幽門螺桿菌藥

H+-K+ATP質(zhì)子泵抑制藥MH2胃泌素受體阻斷藥藥理學(xué)消化系統(tǒng)第12頁

一、抗酸藥藥理學(xué)消化系統(tǒng)第13頁

壁細(xì)胞胃腔H+H+H+H+H+抗酸藥抗酸藥作用機(jī)制：1、中和胃酸2、抑制胃蛋白酶活性

藥理學(xué)消化系統(tǒng)第14頁慣用抗酸藥碳酸氫鈉氫氧化鋁三硅酸鎂碳酸鈣氫氧化鎂抗酸強(qiáng)度強(qiáng)中弱慢強(qiáng)顯效時(shí)間快慢慢快慢維持時(shí)間短較長(zhǎng)較長(zhǎng)久較長(zhǎng)潰瘍面保護(hù)無有有無無堿血癥有無無無無產(chǎn)生CO2有無無有無排便影響無便秘輕瀉便秘輕瀉藥理學(xué)消化系統(tǒng)第15頁

理想抗酸藥應(yīng)該是作用快速持久、不吸收、不產(chǎn)氣、不引發(fā)腹瀉或便秘，對(duì)粘膜及潰瘍面有保護(hù)、收斂作用。單一藥品極難到達(dá)這些要求，故慣用復(fù)方制劑，取長(zhǎng)補(bǔ)短。胃舒平片：每片含氫氧化鋁：0.245g

三硅酸鎂：0.105g

顛茄流浸膏：0.026g藥理學(xué)消化系統(tǒng)第16頁

主要成份：氫氧化鋁維生素U顛茄提取物每片內(nèi)層含維生素U25毫克；外層含生物淀粉酶25毫克，干燥氫氧化鋁凝膠192毫克，氫氧化鎂159毫克藥理學(xué)消化系統(tǒng)第17頁二、胃酸分泌抑制藥藥理學(xué)消化系統(tǒng)第18頁

促進(jìn)胃酸分泌內(nèi)源性物質(zhì)磷脂酰肌醇系統(tǒng)腺苷酸環(huán)化酶↑磷脂酰肌醇系統(tǒng)↓↓↓Ca2+↑c(diǎn)AMP↑Ca2+↑

壁細(xì)胞H2受體胃泌素受體胃泌素G細(xì)胞組胺嗜鉻樣細(xì)胞胃泌素受體M受體乙酰膽堿迷走神經(jīng)節(jié)后纖維M受體泌酸↑質(zhì)子泵藥理學(xué)消化系統(tǒng)第19頁

CCK2H2M3PPH+K+H2受體阻斷劑M受體阻斷劑PPIs

PPIs=protonpumpinhibitorsCa2+Ca2+cAMP胃泌素受體阻斷劑藥理學(xué)消化系統(tǒng)第20頁

1964年，以藥品學(xué)家Black博士為首研究小組,開始H2受體拮抗劑研究工作。要得到抑制胃酸分泌藥品–反抗消化性潰瘍。

(一)H2受體阻斷藥藥理學(xué)消化系統(tǒng)第21頁西咪替丁第一個(gè)H2受體拮抗劑藥品1976年在英國率先上市上市時(shí)20美元100粒藥學(xué)史上第一個(gè)每年銷售額超出十億美元藥品藥理學(xué)消化系統(tǒng)第22頁藥理學(xué)消化系統(tǒng)第23頁

藥理作用1.抑制胃酸分泌西咪替丁阻斷壁細(xì)胞上Ｈ2受體→對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌和夜間胃酸分泌抑制較強(qiáng)→胃內(nèi)酸度↓→胃蛋白酶活動(dòng)↓→促進(jìn)潰瘍愈合

西咪替丁(甲氰咪胍)藥理學(xué)消化系統(tǒng)第24頁

藥理作用

2.免疫功效調(diào)整作用組胺對(duì)免疫系統(tǒng)有抑制作用，細(xì)胞免疫和體液免疫都有所降低。組胺作用于免疫活性細(xì)胞（尤其是T細(xì)胞）Ｈ2受體，使之產(chǎn)生一個(gè)組胺誘生抑制因子（HSF），產(chǎn)生免疫抑制作用?！鬟涮娑∽钄郥細(xì)胞H2受體，降低HSF產(chǎn)生，活化T淋巴細(xì)胞，促進(jìn)TL-2生成，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，從而拮抗組胺免疫抑制作用。

西咪替丁(甲氰咪胍)藥理學(xué)消化系統(tǒng)第25頁

體內(nèi)過程

吸收：口服吸收快速完全分布：體內(nèi)分布廣，可經(jīng)胎盤抵達(dá)胎兒體內(nèi)。代謝：腎排出，t1/2約2h。藥理學(xué)消化系統(tǒng)第26頁

臨床應(yīng)用1.十二指腸潰瘍和胃潰瘍，療程4-6周。2.胃腸道出血：應(yīng)激引發(fā)胃腸粘膜糜爛出血3.胃酸分泌過多癥和反流性食管炎4.各種原因引發(fā)免疫功效低下以及抗腫瘤輔助治療。

藥理學(xué)消化系統(tǒng)第27頁不良反應(yīng)：

1普通反應(yīng)：頭痛、頭暈、幻覺，胃腸道（腹瀉、便秘）。2血液系統(tǒng)：少數(shù)人有粒細(xì)胞缺乏和再生障礙性貧血。3抗雄激素作用（男性病人可有乳腺增生，女性病人可發(fā)生溢乳癥。4長(zhǎng)久應(yīng)用，停藥可能出現(xiàn)反跳性胃酸分泌增多。藥理學(xué)消化系統(tǒng)第28頁藥品相互作用西咪替丁可抑制細(xì)胞色素P450藥品氧化路徑，使肝藥酶活性降低，使藥品代謝減慢，藥理作用和毒性增強(qiáng)可抑制華法林、苯妥英鈉、普萘洛爾、拉貝洛爾、奎尼丁、咖啡因、利多卡因、鈣通道阻滯藥、苯二氮卓類、磺酰脲類、三環(huán)類抗抑郁藥和乙醇等代謝藥理學(xué)消化系統(tǒng)第29頁第一代：西咪替丁第二代：雷尼替丁第三代：法莫替丁作用持久抑酸活力增強(qiáng)對(duì)肝藥酶抑制降低抗雄激素降低藥理學(xué)消化系統(tǒng)第30頁

雷尼替丁

抗酸作用是西米替丁4-10倍，肝藥酶抑制也小。

法莫替丁

抗酸作用是雷尼替丁7-10倍，不抑制肝藥酶，無抗雄性激素和促催乳素分泌作用。藥理學(xué)消化系統(tǒng)第31頁(二)M受體阻斷藥

非選擇性M受體阻斷劑：阿托品抑制胃酸分泌：阻斷胃壁細(xì)胞M3受體，抑制胃酸分泌；阻斷乙酰膽堿對(duì)嗜鉻樣細(xì)胞（ELC）、G細(xì)胞上M受體激動(dòng)作用，降低組胺和胃泌素釋放，間接降低胃酸分泌。解除平滑肌痙攣。因?yàn)楦弊饔幂^多，較少使用，主要與其它藥品組成復(fù)方。選擇性M1受體阻斷劑：哌侖西平不良反應(yīng)較少，主要是口干、視物含糊、頭痛等。

藥理學(xué)消化系統(tǒng)第32頁(三)胃泌素受體阻斷藥：丙谷胺

競(jìng)爭(zhēng)性阻斷胃泌素受體，降低胃酸分泌，并對(duì)胃粘膜有保護(hù)和促進(jìn)愈合作用但臨床療效比H2受體阻斷劑差，已少用于治療潰瘍病藥理學(xué)消化系統(tǒng)第33頁(四)H+-K+-ATP酶抑制藥H+／K+-ATP酶分布胃壁細(xì)胞表層，排出氫、重吸收鉀，向胃腔分泌高濃度胃酸，又被稱為質(zhì)子泵質(zhì)子泵抑制劑直接作用于分泌胃酸最終共同通道H+／K+-ATP酶，與興奮胃酸分泌類型、路徑無關(guān)治療各種原因引發(fā)消化性潰瘍，作用強(qiáng)、選擇性高，副作用小藥理學(xué)消化系統(tǒng)第34頁

1、第一代質(zhì)子泵抑制劑

奧美拉唑（omeprazole）2、第二代質(zhì)子泵抑制藥

蘭索拉唑（lansoprazole）3、第三代質(zhì)子泵抑制藥

泮他拉唑（pantoprazole）雷貝拉唑（rabeprazole）藥理學(xué)消化系統(tǒng)第35頁

自1983年第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑問世后，質(zhì)子泵抑制劑治療胃十二指腸潰瘍地位已被國內(nèi)外大量臨床試驗(yàn)所確立奧美拉唑藥理學(xué)消化系統(tǒng)第36頁藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)口服生物利用度：35%弱堿性1-3h達(dá)Cmax血漿蛋白結(jié)合率：95%代謝產(chǎn)物有活性藥理學(xué)消化系統(tǒng)第37頁藥效學(xué)特點(diǎn)為前藥，在酸性環(huán)境中活化作用靶位呈高度選擇性：壁細(xì)胞PP只對(duì)分泌膜上活性酸泵產(chǎn)生不可逆抑制早期藥效逐步增強(qiáng)，停藥后效應(yīng)仍連續(xù)數(shù)天藥效消退：貯存靜息泵補(bǔ)充；重新合成新質(zhì)子泵；藥理學(xué)消化系統(tǒng)第38頁奧美拉唑亞磺酰胺酶抑制劑復(fù)合物次磺酸藥理學(xué)消化系統(tǒng)第39頁藥理作用1.抑制胃酸分泌奧美拉唑→亞磺酰胺衍生物→與H＋-K＋-ATP酶上巰基結(jié)合→抑制H＋泵→抑制胃酸、胃蛋白酶分泌對(duì)胃泌素、組胺、Ach、食物等原因引發(fā)胃酸分泌均可抑制2.胃粘膜保護(hù)作用：動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)阿司匹林、乙醇、應(yīng)激所致胃黏膜損傷有保護(hù)作用。機(jī)制尚不清楚：↑粘膜血流量3.有抗幽門螺旋桿菌作用可能經(jīng)過抑制細(xì)菌ATP酶活性而抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。藥理學(xué)消化系統(tǒng)第40頁臨床應(yīng)用消化性潰瘍胃食道反流病卓-艾綜合征抗幽門螺桿菌輔助用藥藥理學(xué)消化系統(tǒng)第41頁

卓一艾綜合征

又稱胃泌素瘤，是以重癥消化性潰瘍、胃酸分泌過多、血清胃泌素水平顯著增高等為特點(diǎn)臨床綜合征。藥理學(xué)消化系統(tǒng)第42頁

不良反應(yīng)消化道癥狀：口干、惡心、嘔吐、腹脹神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭痛、頭暈、失眠、外周神經(jīng)炎等血清胃泌素水平增高：長(zhǎng)久服用者，應(yīng)定時(shí)檢驗(yàn)胃粘膜有沒有腫瘤樣增生其它：皮疹、溶血性貧血、白細(xì)胞降低、轉(zhuǎn)氨酶升高藥品相互作用抑制肝藥酶，延長(zhǎng)苯妥英鈉、地西泮、華法林消除藥理學(xué)消化系統(tǒng)第43頁P(yáng)PIvsH2阻斷藥作用強(qiáng)大，完全阻止各種刺激引發(fā)胃酸分泌連續(xù)用藥無耐受性作用持久、遞增，3-5天后達(dá)穩(wěn)態(tài)胃內(nèi)pH維持平穩(wěn)對(duì)組胺及夜間胃酸分泌抑制強(qiáng)，其它作用弱逐步產(chǎn)生耐受性屢次用藥后作用減弱、增加劑量不能克服胃內(nèi)pH波動(dòng)較大質(zhì)子泵抑制劑H2阻斷藥藥理學(xué)消化系統(tǒng)第44頁增強(qiáng)胃粘膜屏障功效藥品胃粘膜屏障細(xì)胞屏障粘液－HCO3-鹽屏障抵抗和預(yù)防胃酸和胃蛋白酶侵蝕作用胃粘膜屏障作用三、胃粘膜保護(hù)藥

藥理學(xué)消化系統(tǒng)第45頁粘液凝膠層抑制H+向胃壁擴(kuò)散，促進(jìn)H+與由上皮細(xì)胞分泌HCO3-中和，預(yù)防胃酸和胃蛋白酶對(duì)胃粘膜侵蝕

藥理學(xué)消化系統(tǒng)第46頁

胃黏膜保護(hù)藥

促進(jìn)胃黏液和碳酸氫鹽分泌；促進(jìn)胃黏膜細(xì)胞前列腺素合成；增加胃黏膜血流量；

抗幽門螺桿菌和抗酸作用。藥理學(xué)消化系統(tǒng)第47頁前列腺素衍生物

米索前列醇、恩前列醇等增加胃黏液和HCO3-分泌，增加局部血流量獨(dú)特征：防治非甾體類抗炎藥和應(yīng)激引發(fā)潰瘍；腹瀉等胃腸道癥狀，子宮收縮。孕婦及前列腺素過敏者禁用。藥理學(xué)消化系統(tǒng)第48頁硫糖鋁

pH<4時(shí)，分解成硫酸化蔗糖+氫氧化鋁；形成粘稠多聚體在潰瘍面形成保護(hù)膜；與胃蛋白酶結(jié)合使其失活；刺激內(nèi)源性前列腺素E2合成與釋放；

抑制幽門螺桿菌生長(zhǎng)。

餐前嚼碎服用，忌與抗酸藥適用。長(zhǎng)久用藥致便秘。降低甲狀腺素T4吸收。藥理學(xué)消化系統(tǒng)第49頁鉍劑(膠體次枸櫞酸鉍,CBS)與胃黏液結(jié)合覆蓋潰瘍面；促進(jìn)PGE/黏液/HCO3-釋放；抑制胃蛋白酶活性；殺滅幽門螺桿菌；改進(jìn)胃黏膜局部微循環(huán)，促進(jìn)上皮修復(fù);ADR:長(zhǎng)久鉍吸收有神經(jīng)毒性；舌糞染黑。藥理學(xué)消化系統(tǒng)第50頁四、抗幽門螺桿菌藥藥理學(xué)消化系統(tǒng)第51頁電鏡下幽門螺桿菌

藥理學(xué)消化系統(tǒng)第52頁HP分泌尿素酶，釋放各種細(xì)胞毒素，破壞胃黏膜Helicobacterpylori(G-)藥理學(xué)消化系統(tǒng)第53頁1983年，澳大利亞兩位科學(xué)家:羅賓·沃倫和巴里·馬歇爾，培養(yǎng)出幽門螺桿菌，并指出這種菌與胃炎和胃潰瘍等疾病關(guān)系。年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予這兩位澳大利亞科學(xué)家，以表彰他們貢獻(xiàn)。藥理學(xué)消化系統(tǒng)第54頁藥理學(xué)消化系統(tǒng)第55頁抗幽門螺桿菌藥分類

一類是抗?jié)儾∷帲绾G制劑、質(zhì)子泵抑制藥、硫糖鋁等，抗菌作用較弱，單用療效較差；第二類為抗菌藥品，有阿莫西林、克拉霉素、四環(huán)素和甲硝唑等。藥理學(xué)消化系統(tǒng)第56頁抗菌藥、鉍制劑、抑制胃酸分泌藥