仿制藥研發(fā)流程

仿制藥研發(fā)流程劉偉偉仿制藥研發(fā)流程第1頁(yè)Contents產(chǎn)品信息調(diào)研-開(kāi)題1前期準(zhǔn)備-物料采購(gòu)等2工藝研究及精制3質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究4申報(bào)資料撰寫(xiě)與整理5VenturepharmPDS仿制藥研發(fā)流程第2頁(yè)一、產(chǎn)品信息調(diào)研-開(kāi)題產(chǎn)品理化性質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)內(nèi)首訪(fǎng)標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）、藥品穩(wěn)定性情況；產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、國(guó)內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格；原研處方組成及工藝研究資料；專(zhuān)利情況；生產(chǎn)注冊(cè)情況（產(chǎn)品原研廠(chǎng)家、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)申報(bào)廠(chǎng)家數(shù)情況）；對(duì)照制劑起源等。

開(kāi)題（1至2周完成）--見(jiàn)開(kāi)題匯報(bào)模板思索自制樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)研究項(xiàng)目---心中有數(shù)VenturepharmPDS仿制藥研發(fā)流程第3頁(yè)二、前期準(zhǔn)備-物料采購(gòu)等1、原料采購(gòu)2、對(duì)照制劑采購(gòu)3、輔料采購(gòu)4、色譜柱及對(duì)照品采購(gòu)5、包材采購(gòu)（可放置中試之前）原輔料入廠(chǎng)檢驗(yàn)已知雜質(zhì)研究？VenturepharmPDS仿制藥研發(fā)流程第4頁(yè)三、工藝研究與精制工藝研究階段（原料）

（1）起始物料、中間體質(zhì)控方法建立（2）終產(chǎn)品相關(guān)物質(zhì)方法初步建立（利用合成提供起始物料、中間體、終產(chǎn)品以及已知雜質(zhì)，初步建立）工藝精制階段（原料）

精制樣品檢驗(yàn)（重點(diǎn)關(guān)注相關(guān)物質(zhì)，此時(shí)可積累雜質(zhì)改變趨勢(shì)），待相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)合格后，關(guān)注其它檢驗(yàn)項(xiàng)。樣品全檢合格基本確定工藝路線(xiàn)。VenturepharmPDS仿制藥研發(fā)流程第5頁(yè)三、工藝研究與精制工藝路線(xiàn)基本確定（原料）

合成試制樣品后，進(jìn)行樣品全檢，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)積累研究數(shù)據(jù)，同時(shí)對(duì)比與被仿品質(zhì)量差異。-無(wú)差異或更優(yōu)，確定工藝路線(xiàn)，并進(jìn)行工藝驗(yàn)證。路線(xiàn)確定后開(kāi)啟殘留溶劑方法建立并對(duì)樣品進(jìn)行殘留溶劑檢驗(yàn)。VenturepharmPDS仿制藥研發(fā)流程第6頁(yè)四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究第四部分第三部分第二部分第一部分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂質(zhì)量對(duì)比研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)驗(yàn)證質(zhì)量研究項(xiàng)目標(biāo)選擇及方法初步確定化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)VenturepharmPDS仿制藥研發(fā)流程第7頁(yè)四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究性狀：

（1）外觀(guān)、色澤、嗅味、結(jié)晶性、引濕性（2）溶解度（3）熔點(diǎn)（4）旋光度或比旋度（5）相對(duì)密度及其它判別：

（1）化學(xué)判別（2）光譜法：UV或IR（3）色譜法：存在光學(xué)異構(gòu)體情況VenturepharmPDS仿制藥研發(fā)流程第8頁(yè)干燥失重

重金屬溶液澄清度硫酸鹽酸堿度氯化物水分銨鹽結(jié)晶性

四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究普通項(xiàng)檢驗(yàn)檢驗(yàn)VenturepharmPDS仿制藥研發(fā)流程第9頁(yè)四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究相關(guān)物質(zhì)：純度控制—雜質(zhì)控制—雜質(zhì)譜控制仿制原料藥雜質(zhì)研究基本思緒：1、雜質(zhì)譜分析2、被仿產(chǎn)品雜質(zhì)分析3、雜質(zhì)對(duì)比研究4、雜質(zhì)程度確實(shí)定5、雜質(zhì)研究與工藝研究、穩(wěn)定性研究關(guān)系化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)VenturepharmPDS仿制藥研發(fā)流程第10頁(yè)1、雜質(zhì)譜分析：依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生雜質(zhì)基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能降解產(chǎn)物經(jīng)過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)，分析潛在降解產(chǎn)物，考查樣品在酸、堿、高溫、光照、氧化等原因影響下降解產(chǎn)物。必要時(shí)，可依據(jù)情況進(jìn)行以上原因綜合存在時(shí)強(qiáng)制降解試驗(yàn)VenturepharmPDS仿制藥研發(fā)流程第11頁(yè)2、被仿品雜質(zhì)分析：經(jīng)過(guò)被仿制藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析部分品種國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中有已知雜質(zhì)檢驗(yàn)收入EP、BP、USP品種，經(jīng)過(guò)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可得到更多已知雜質(zhì)信息經(jīng)過(guò)被仿制藥品實(shí)際測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析采取適當(dāng)檢驗(yàn)方法（如LC/MS等），對(duì)被仿制藥品進(jìn)行實(shí)際測(cè)定，對(duì)其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)含量）進(jìn)行研究分析應(yīng)關(guān)注被仿制藥品是否有良好研究基礎(chǔ)應(yīng)選擇有良好研究基礎(chǔ)原發(fā)廠(chǎng)產(chǎn)品VenturepharmPDS仿制藥研發(fā)流程第12頁(yè)3、雜質(zhì)對(duì)比研究：對(duì)比試制品及被仿制品實(shí)測(cè)結(jié)果雜質(zhì)種類(lèi)，與被仿制品比較，是否有新雜質(zhì)出現(xiàn)雜質(zhì)含量：是否超出被仿制品對(duì)比研究結(jié)果分析及后續(xù)研究工作考慮雜質(zhì)譜與被仿制品一致或雜質(zhì)種類(lèi)較被仿制品少，未見(jiàn)超出判定程度新雜質(zhì)：各雜質(zhì)含量不超出被仿品（試制品雜質(zhì)控制到達(dá)了研究目標(biāo)）雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類(lèi)較被仿品少，沒(méi)有超出判定程度新雜質(zhì)，但雜質(zhì)含量超出了被仿品（改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量）VenturepharmPDS仿制藥研發(fā)流程第13頁(yè)3、雜質(zhì)對(duì)比研究：對(duì)比研究結(jié)果分析及后續(xù)研究工作考慮雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超出判定程度新雜質(zhì)，但已知雜質(zhì)含量不超出被仿品－判定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu)采取合成成份分離技術(shù)取得雜質(zhì)，經(jīng)過(guò)各種測(cè)試伎倆對(duì)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行綜合分析，以確證雜質(zhì)結(jié)構(gòu)－分析產(chǎn)生新雜質(zhì)原因，雜質(zhì)含量不能降至判定程度以下，應(yīng)按照前述雜質(zhì)研究決議熟，進(jìn)行后續(xù)研究雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超出判定程度新雜質(zhì)，且已知雜質(zhì)含量超出被仿品－改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)水平

VenturepharmPDS仿制藥研發(fā)流程第14頁(yè)4、雜質(zhì)程度要求：確定依據(jù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)要求（原料藥雜質(zhì)程度要求：匯報(bào)程度、判定程度、質(zhì)控程度）被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善）被仿品實(shí)測(cè)結(jié)果（雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)含量）試制樣品研究結(jié)構(gòu)（雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)含量）相關(guān)文件資料VenturepharmPDS仿制藥研發(fā)流程第15頁(yè)4、雜質(zhì)程度要求：已知雜質(zhì)程度在雜質(zhì)安全性得到充分驗(yàn)證前提下考慮生產(chǎn)工藝與分析方法正常波動(dòng)、產(chǎn)品穩(wěn)定性選擇工藝相對(duì)成熟、批數(shù)多、批量靠近工業(yè)化生產(chǎn)樣品雜質(zhì)程度：平均值+3×SDVenturepharmPDS仿制藥研發(fā)流程第16頁(yè)4、雜質(zhì)程度要求：未知雜質(zhì)程度：不能超出指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)要求總雜質(zhì)程度指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)總雜質(zhì)程度未提出明確要求，主要是考慮到每個(gè)藥品實(shí)際情況不一樣，難以給出固定程度要求在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂總雜質(zhì)程度時(shí)，普通可依據(jù)各批樣品中總雜質(zhì)實(shí)測(cè)值及長(zhǎng)久留樣試驗(yàn)結(jié)果綜合考慮確定前提條件：各已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)符合程度要求VenturepharmPDS仿制藥研發(fā)流程第17頁(yè)二、仿制原料藥雜質(zhì)研究基本思緒5、雜質(zhì)研究與制備工藝、穩(wěn)定性研究關(guān)系：雜質(zhì)研究與制備工藝制備工藝決定雜質(zhì)水平（雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)含量）雜質(zhì)研究結(jié)果驗(yàn)證制備工藝可行性雜質(zhì)研究結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供主要信息雜質(zhì)檢驗(yàn)方法驗(yàn)證需要制備工藝中相關(guān)信息支持雜質(zhì)研究與穩(wěn)定性雜質(zhì)研究（降解路徑、降解產(chǎn)物）時(shí)穩(wěn)定性研究主要內(nèi)容，是貯藏條件選擇主要依據(jù)雜質(zhì)程度需要結(jié)合穩(wěn)定性考查結(jié)果確定VenturepharmPDS仿制藥研發(fā)流程第18頁(yè)四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究含量測(cè)定容量法液相法VenturepharmPDS仿制藥研發(fā)流程第19頁(yè)四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究（化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)、附錄ⅪⅩC

原料藥與藥品制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)）（1）影響原因（放大三批中一批樣品）

條件：高溫40℃、高溫60℃、光照、高濕75%、高濕92.5%

時(shí)間：0天、5天、10天（2）加速試驗(yàn)（放大三批樣品）

條件：40℃±2℃、RH75％±5％時(shí)間：1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月（3）長(zhǎng)久試驗(yàn)（放大三批樣品）

條件：25℃±2℃、RH60％±10％時(shí)間：3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月普通情況VenturepharmPDS仿制藥研發(fā)流程第20頁(yè)四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究考查項(xiàng)目VenturepharmPDS仿制藥研發(fā)流程第21頁(yè)五、申報(bào)資料撰寫(xiě)與整理總體要求：（1）全方面真實(shí)地反應(yīng)藥品研發(fā)整個(gè)過(guò)程—不夸大、不縮?。?）經(jīng)過(guò)資料撰寫(xiě)展示研究思緒、過(guò)程和結(jié)果，證實(shí)藥品安全有效、質(zhì)量可控。--清楚系統(tǒng)研究思緒，全方面深入研究工作，足夠支持撰寫(xiě)研究結(jié)果（3）條理清楚，邏輯嚴(yán)密--設(shè)置研究項(xiàng)目、目標(biāo)有依據(jù)，整個(gè)過(guò)程層次清楚，結(jié)論得出自然而然，有研究，有評(píng)價(jià)。而不是機(jī)械套用。（4）繁簡(jiǎn)適度--不是方法和結(jié)