噬血細胞淋巴組織細胞增生癥詳解演示文稿

噬血細胞淋巴組織細胞增生癥詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點（優(yōu)選）噬血細胞淋巴組織細胞增生癥目前二頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點分類原發(fā)性或遺傳相關性噬血細胞綜合征家族性噬血細胞綜合征已知基因缺陷（穿孔素等）未知基因缺陷免疫缺陷綜合征（CHS、GS、XLP）繼發(fā)性或獲得性噬血細胞綜合征感染相關HLH

內源因素（腫瘤、結締組織病等）目前三頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點發(fā)病率瑞典、英國：0.12/100,000意大利：0.006~0.118/100,000日本、中國發(fā)病率較高發(fā)病年齡原發(fā)性HLH：出生~2.5歲繼發(fā)性HLH：兒童、成人均可發(fā)病病程7天~5年，平均存活時間為4周骨髓移植或造血干細胞移植可明顯延長存活時間流行病學目前四頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點家族性噬血細胞綜合征疾病位點基因蛋白基因功能FHL-19q21.3-22HPLH1未知未知FHL-210q21-22PRF1Perforin形成跨膜孔道FHL-317q25UNC13DMunc13-4囊泡的成熟，編輯囊泡與細胞膜的融合FHL-46q24STX11Syntaxin11介導囊泡與細胞膜的融合FHL-519p13STXBP2Munc18-2調控SNARE復合體的聚合與解離，與膜融合有關目前五頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點原發(fā)性免疫缺陷病噬血細胞綜合征疾病位點基因蛋白基因功能GS215q15-21.1RAB27ARab27a連接囊泡與細胞膜CHS1q42.1-42.2LYSTLyst介導內體的聚合與解離HPSⅡ5q14.1AP3B1Ap3β1內體蛋白的整理、轉運XLP1Xq25SH2D1ASAP信號轉導，啟動毒性顆粒釋放XLP2Xq25BIRC4XIAP抗凋亡目前六頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點

繼發(fā)性HLH

腫瘤感染其他風濕免疫病藥物免疫缺陷病病因目前七頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點繼發(fā)性HLH系某種原因活化免疫系統(tǒng)引起的一種反應性疾病感染：包括病毒（如EB病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、腺病毒、流感病毒、人細小病毒B19、副流感病毒等）、細菌、寄生蟲、真菌、立克次體惡性腫瘤：如多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌、淋巴瘤，其中造血系統(tǒng)腫瘤多見某些自身免疫病：川崎病，SLE，全身性硬皮病、類風濕性關節(jié)炎藥物：苯妥英長時間應用可溶性脂肪進行胃腸外營養(yǎng)病因目前八頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點基因缺陷

發(fā)病機制T細胞、NK細胞異?；罨?、凋亡缺陷活化T細胞、NK細胞感染Th1/Th2IFN-γ、IL-6、GM-CSF細胞因子風暴腫瘤細胞活化巨噬細胞吞噬血細胞活化T細胞、巨噬細胞浸潤組織細胞因子作用于組織組織損傷目前九頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點高細胞因子風暴模式目前十頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點組織病理學特征是多系統(tǒng)的良性淋巴細胞、巨噬細胞增生浸潤伴明顯的噬血細胞增多（骨髓單個核細胞中，巨噬細胞大于3％或骨髓穿刺巨噬細胞數(shù)大于2500/ul）巨噬細胞增多浸潤常見于淋巴結、肝、脾、骨髓、肺以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)肝活檢有慢性肝炎樣改變脾組織活檢示白髓萎縮，B淋巴細胞明顯減少神經(jīng)組織病理可見軟腦膜和灰白質彌漫地巨噬細胞增生形成血管套，也可見灶性壞死和廣泛鈣化，壞死灶周圍可見神經(jīng)膠質細胞增生和脫髓鞘改變病理學目前十一頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點目前十二頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點目前十三頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點FHL發(fā)病年齡小發(fā)熱肝、脾、淋巴結腫大皮疹CNS癥狀嗜睡、激惹、驚厥、顱神經(jīng)麻痹、共濟失調、昏迷等其他呼吸、消化、血液系統(tǒng)等臨床表現(xiàn)目前十四頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點sHLH各年齡段均可發(fā)病癥狀、體征與FHL相同感染相關癥狀：寒戰(zhàn)、肌痛、嗜睡、厭食、呼吸道和消化道癥狀等臨床表現(xiàn)目前十五頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點外周血溶血性貧血，高脂血癥，高鐵蛋白血癥，低鈉血癥，低纖維蛋白原血癥，轉氨酶、乳酸脫氫酶、膽紅素升高，白蛋白降低，凝血障礙腦脊液檢查總蛋白增多，淋巴細胞增多，新蝶呤濃度升高骨髓、肝、脾、淋巴結活檢可見噬血細胞，早期可正常實驗室檢查目前十六頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點免疫學

NK細胞活性降低或缺如細胞因子IL-10、INF-γ、IL-2R、IL-6、TNF-α、M-CSF、IL-12、IL-18、IL-6、IL-1升高，且升高比例與疾病嚴重程度成正比免疫缺陷

GS2、CHS、HPSⅡ、XLP1、XLP2實驗室檢查目前十七頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點國際組織細胞學會HLH-2004

符合以下標準中的一項可診斷HLH：

分子生物學診斷符合HLH

符合以下診斷標準8條中的5條（A和B）診斷目前十八頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點臨床標準：1、發(fā)熱（持續(xù)時間≥7天，最高體溫≥38.5℃）2、脾大（肋下≥3cm）A初診標準目前十九頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點實驗室標準

3、血細胞減少（2-3系受累，非骨髓增生減低或發(fā)育異常所致）

Hb＜90g/LPlt＜100×109/LANC＜1.0×109/L（4周內嬰兒Hb＜100g/L）4、高甘油三酯血癥和／或低纖維蛋白原血癥空腹甘油三酯≥3.0mmol/L(≥265mg/dl)Fib≤1.5g/L目前二十頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點組織病理學標準5、骨髓、肝、脾、淋巴結活檢可見噬血細胞，同時無惡性病證據(jù)目前二十一頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點6、NK細胞活性降低，數(shù)量可正常7、血清鐵蛋白≥500mg/L8、可溶性IL-2R(CD25)≥2400u/mlB新增診斷標準目前二十二頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點1次骨髓檢查沒有發(fā)現(xiàn)噬血細胞，應換部位復查骨穿，可考慮行肝、脾、淋巴結活檢下列陽性發(fā)現(xiàn)支持診斷：腦脊液單個核細胞增多或/和蛋白增高肝活檢類似慢性持續(xù)性肝炎目前二十三頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點陽性家族史有助于原發(fā)性HLH的診斷感染相關HLH的明確診斷需要有相關病原體感染的直接證據(jù)，如EB相關HLH診斷，需證明EB病毒陽性，或血清EB特異抗體升高目前二十四頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點用細胞因子變化判斷診療結果HLH的輕重在于細胞因子的多少，尤其γ-干擾素和IL-10，從而了解CD8+T活化程度。有報道通過測定細胞因子水平快速診斷HLHγ-干擾素：>5000ng/L(6.9~17.3ng/L)IL-10：>100ng/L(2.6~4.9ng/L)

敏感和特異性均達90%以上目前二十五頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點治療原則早期診斷，早期治療抑制過度活化的免疫反應，控制高細胞因子血癥病因治療：FHL需造血干細胞移植

sHLH同時治療原發(fā)病治療目前二十六頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點基因缺陷

IFN-γ、IL-6、GM-CSFT細胞、NK細胞異?；罨?、凋亡缺陷活化T細胞、NK細胞感染Th1/Th2細胞因子風暴腫瘤細胞活化巨噬細胞吞噬血細胞活化T細胞、巨噬細胞浸潤組織細胞因子作用于組織組織損傷目前二十七頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點適用于FHL、嚴重sHLH，總療程40周較HLH-1994突出了CsA早期應用HLH-2004方案目前二十八頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點早期治療VP16：150mg／m22次/周（第1～2周）

150mg／m21次/周（第3～8周）

ANC＜0.5×109或BM抑制明顯，停用目前二十九頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點Dex：第1～2周10mg/m2.d

第3～4周5mg/m2.d

第5～6周2.5mg/m2.d

第7周1.25mg/m2.d

第8周減?？蓱美啄崽娑〉缺Ｗo胃部藥物目前三十頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點CsA：6mg／kg.dBidp.o.,據(jù)血藥濃度調整劑量，有效谷濃度200mg/L，監(jiān)測腎功能IT：病初2周評估

CNS癥狀進展或CsF細胞、蛋白持續(xù)增高，予MTX+DexIT4周,參考白血病治療劑量目前三十一頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點維持治療

sHLH早期治療病情不穩(wěn)定可予維持治療

VP-16150mg/m2，1次/2周

Dex10mg/m2/d，3天/2周維持CsA谷濃度200mg/L,監(jiān)測腎功能目前三十二頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點復發(fā)HLH治療從第2周重新開始化療難治性HLH治療聯(lián)合化療：CHOP方案、ACOPP方案、ABVD方案目前三十三頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點抗細胞因子單克隆抗體:用藥前若相應細胞因子水平升高針對該因子的抗體，實驗證實應用后該細胞因子水平下降臨床癥狀亦有所緩解，如：抗IL-2受體單抗：Daclizumab（zanapax)

抗TNF-α單抗:Infliximab造血干細胞移植：FHL、重型sHLH治療新進展目前三十四頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點多病情重、預后差盡早HLH-2004方案治療治療效果欠佳者盡快造血干細胞移植EB病毒相關HLH治療目前三十五頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點腫瘤原發(fā)病治療化療過程中出現(xiàn)MAHS，停止化療，抗感染進展迅速者，停止化療，采用04方案MAHS治療目前三十六頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點臨床療效評價標準

臨床有效性評判（在第2和第4周評估）：需達到以下標準體溫正常；脾臟體積縮??；

PLT≥100×109/L；纖維蛋白原水平正常；血清鐵蛋白下降大于25%以上。目前三十七頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點疾病緩解（non-activedisease）需達到以下標準體溫正常；脾臟大小恢復（少數(shù)病人可持續(xù)存在單純性脾臟輕度腫大）；外周血象恢復（Hb≥90g/L，PLT≥100×109/L，ANC≥0.5×109/L）；甘油三酯水平恢復（<3mmol/L）；血清鐵蛋白<500μg/L；腦脊液正常（針對初診時腦脊液陽性的病例）；（對于有檢測條件者，sCD25水平下降）。未達到上述標準者，為疾病活動（activedisease）

目前三十八頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點疾病復發(fā)（reactivationofdiesase）

處于緩解狀態(tài)的患兒再次出現(xiàn)以下8條中的3條以上（包括3條）發(fā)熱；脾臟腫大；

PLT<100×109/L;

高甘油三酯血癥（空腹水平≥3mmol/L）；低纖維蛋白原血癥≤1.5g/L；發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象；血清鐵蛋白升高；血清sCD25≥2400U/ml。出現(xiàn)新的CNS癥狀可以作為疾病復發(fā)的一條標準。目前三十九頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點原發(fā)性HLH預后差，多呈進行性發(fā)展或復發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、NK細胞活性持續(xù)降低提示預后差化療和骨髓移植的五年生存率分別為10%~44%和66%繼發(fā)性HLH依個體而不同EB病毒感染引起的HLH預后差HLH常見的死亡原因疾病進行性發(fā)展疾病復發(fā)機會性感染出血腫瘤進行性神經(jīng)系統(tǒng)損傷預后目前四十頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點病例摘要1孫**，男，4歲。主因“發(fā)熱2天，皮疹1天，抽搐1次”為主訴入院，入院前2天無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39-40℃之間，不伴有寒顫，在當?shù)赝藷崽幚?，入院?6小時，體溫在40℃時出現(xiàn)抽搐，持續(xù)3分鐘，自行緩解，入院前1天患兒自頸部出現(xiàn)紅色皮疹，漸延至軀干、四肢，不伴癢感來院診治。查體：神清、咽紅、扁桃體Ⅱ°大，心肺未見異常，肝脾淋巴結不大，入院后化驗檢查：血尿便常規(guī)無異常，肝功、腎功、血生化未見異常，CSF(-)。診斷：上感、高熱驚厥目前四十一頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點入院第4天，病人高熱不退，精神恍惚，易激惹，肝肋下2.5cm，脾肋下3cm，皮疹反復出現(xiàn)，化驗GPT326μ/L，GOT529μ/L。入院5天肝肋下6cm，脾肋下3cm，消化道出血，PT、APTT時間延長，血糖（空腹）26mg/L，血氨269mg/dL，EB病毒抗體IgM(-)，IgG(-)，總膽管造影，B超顯示、膽囊壁增厚到1.2cm。診斷：1、病腦2、瑞氏綜合癥3、膽囊炎？4、EB病毒感染？目前四十二頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點入院第9天，出現(xiàn)反復抽搐，呼吸抑制，氣管插管，同時患兒出現(xiàn)貧血，由入院12g下降到4g，同時出現(xiàn)BPC下降，WBC下降，胸骨、髂骨二次骨穿，出現(xiàn)骨髓三系減低。診斷：骨髓急性增生停滯目前四十三頁\總數(shù)四十七頁\編于十五點入院第17天，骨髓見大量噬血細胞，入院第18天鐵蛋白升高，纖維蛋白原降低0.8g/L