帕金森病及其藥物治療

帕金森病及其藥物治療目前一頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)主要內(nèi)容疾病介紹1治療思路2藥物治療概述3目前二頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)概念帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD），又稱震顫麻痹，是發(fā)生于中老年人群的進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。其主要病理改變?yōu)橐院谫|(zhì)部位為主的多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失以及殘存神經(jīng)元內(nèi)路易氏包涵體的形成。目前三頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)病因環(huán)境鄉(xiāng)村生活，農(nóng)作方式，除草劑，農(nóng)藥，殺蟲劑；吸煙；吸毒等遺傳10%-15%有陽性家族史，常染色體顯性50歲以前其他年齡；內(nèi)源性毒素：氧自由基和羥基自由基增多，興奮性氨基酸增多，細(xì)胞內(nèi)鈣超載目前四頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)發(fā)病機(jī)制尾-殼核尾核黑質(zhì)DA能神經(jīng)Ach能神經(jīng)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元DAAch抑制興奮相互調(diào)節(jié)動(dòng)態(tài)平衡黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢正常Ach帕金森病DAAchDA基底節(jié)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性目前五頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)臨床表現(xiàn)3運(yùn)動(dòng)遲緩（10%)4姿勢步態(tài)異常（10%)1靜止性震顫（60%~70%)2肌強(qiáng)直（12%)目前六頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)臨床表現(xiàn)震顫強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)遲緩姿勢步態(tài)異常協(xié)調(diào)肌與拮抗肌有節(jié)律交替收縮靜止性震顫搓丸樣動(dòng)作協(xié)調(diào)肌和拮抗肌張力均增高鉛管樣強(qiáng)直齒輪樣強(qiáng)直面具臉肌肉強(qiáng)直，感到肢體僵硬無力自主運(yùn)動(dòng)減少小寫癥協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)障礙猿猴狀姿勢起步困難慌張步態(tài)目前七頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)目前八頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)藥物治療Ｈｏｅｈｎ-Ｙａｈｒ1～3級定義為早期，Ｈｏｅｈｎ-Ｙａｈｒ3～5級定義為中晚期。第3班指南分別對早期和中晚期帕金森病提出具體的治療意見。目前九頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)早期帕金森病的治療疾病一旦發(fā)生將隨著時(shí)間的推移而漸進(jìn)性加重，有證據(jù)提示在疾病早期階段的病程進(jìn)展較后期階段要快。因此，一旦早期診斷，即應(yīng)盡早開始治療，爭取掌握疾病的修飾時(shí)機(jī)，對今后帕金森病的整個(gè)治療成敗起關(guān)鍵性作用。早期治療可以分為非藥物治療和藥物治療。一般疾病初期多予單藥治療，但也可采用優(yōu)化的小劑量多種藥物（體現(xiàn)多靶點(diǎn)）的聯(lián)合應(yīng)用，力求達(dá)到療效最佳、維持時(shí)間更長而運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率最低的目標(biāo)。早期帕金森?。涸绨l(fā)型、晚發(fā)型（時(shí)間）目前十頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)早發(fā)型患者在不伴有智能減退的情況下，可有如下選擇：①非麥角類ＤＲ激動(dòng)劑；②ＭＡＯ-Ｂ抑制劑；③金剛烷胺；④復(fù)方左旋多巴；⑤復(fù)方左旋多巴＋兒茶酚-Ｏ-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑首選藥物并非按照以上順序，需根據(jù)不同患者的具體情況而選擇不同方案。若遵照美國、歐洲的治療指南應(yīng)首選方案①、②或⑤；若患者由于經(jīng)濟(jì)原因不能承受高價(jià)格的藥物，則可首選方案③；若因特殊工作之需，力求顯著改善運(yùn)動(dòng)癥狀，或出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，則可首選方案④或⑤；也可在小劑量應(yīng)用方案①、②或③時(shí)，同時(shí)小劑量聯(lián)合應(yīng)用方案④。對于震顫明顯而其他抗帕金森病藥物療效欠佳的情況下，可選用抗膽堿能藥，如苯海索目前十一頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)晚發(fā)型或有伴智能減退的患者一般首選復(fù)方左旋多巴治療。隨著癥狀的加重，療效減退時(shí)可添加DR激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑治療。盡量不應(yīng)用抗膽堿能藥物，尤其針對老年男性患者，具有較多的副作用。目前十二頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)中晚期帕金森病的治療晚期帕金森病的臨床表現(xiàn)極其復(fù)雜，其中有疾病本身的進(jìn)展，也有藥物副作用或運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的因素參與其中。對中晚期帕金森病患者的治療，一方面要繼續(xù)力求改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀；另一方面要妥善處理一些運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和非運(yùn)動(dòng)癥狀。目前十三頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥：癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥癥狀波動(dòng)的處理原則不增加總劑量延長作用時(shí)間若已用DR激動(dòng)劑可嘗試換用另一種對紋狀體產(chǎn)生持續(xù)行DA能刺激避免飲食（含蛋白質(zhì)）對左旋多巴吸收及通過血腦屏障有影響，宜在餐前1h或餐后1.5h服藥目前十四頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥異動(dòng)癥的治療：又稱為運(yùn)動(dòng)障礙，包括劑峰異動(dòng)癥、雙相異動(dòng)癥和肌張力障礙。劑峰異動(dòng)癥：①減少每次復(fù)方左旋多巴的劑量；②若患者是單用復(fù)方左旋多巴，可適當(dāng)減少劑量，同時(shí)加用ＤＲ激動(dòng)劑，或加用comt抑制劑；③加用金剛烷胺；④加用非典型抗精神病藥如氯氮平；⑤若使用復(fù)方左旋多巴控釋劑，則應(yīng)換用常釋劑，避免控釋劑的累積效應(yīng)。

目前十五頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)異動(dòng)癥的治療對雙相異動(dòng)癥（包括劑初異動(dòng)癥和劑末異動(dòng)癥）：①若在使用復(fù)方左旋多巴控釋劑應(yīng)換用常釋劑，最好換用水溶劑，可以有效緩解劑初異動(dòng)癥；②加用長半衰期的ＤＲ激動(dòng)劑或延長左旋多巴血漿清除半衰期的comt抑制劑，可以緩解劑末異動(dòng)癥目前十六頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)異動(dòng)癥的治療對晨起肌張力障礙的處理方法：睡前加用復(fù)方左旋多巴控釋片或長效ＤＲ激動(dòng)劑，或在起床前服用復(fù)方左旋多巴常釋劑或水溶劑。目前十七頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)治療藥物分類抗PD藥擬多巴胺類藥MAO-B抑制藥多巴胺受體激動(dòng)藥促多巴胺釋放藥COMT抑制藥抗膽堿藥

目前十八頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)（一）擬多巴胺類藥——左旋多巴

99%在外周DA不良反應(yīng)左旋多巴1%進(jìn)入中樞DA抗PD作用特點(diǎn)：1.輕癥較好，重癥較差2.對肌肉僵直，運(yùn)動(dòng)困難療效好，其次震顫3.對吩噻嗪類（如氯丙嗪）所致的PD無效4.起效慢（2-3周），最大療效1-6個(gè)月5.劑末現(xiàn)象脫羧酶腸、肝空腹服用目前十九頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)左旋多巴的不良反應(yīng)早期1.胃腸道反應(yīng)原因：DA直接刺激胃腸道，興奮延腦嘔吐中樞的D2受體治療：D2受體阻斷藥多潘立酮（嗎丁啉）2.心血管反應(yīng)（低血壓，頭暈，心律失常）原因：作用于血管壁DA受體，擴(kuò)血管

興奮心臟β1受體治療：β受體阻斷藥目前二十頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)左旋多巴的不良反應(yīng)長期1.運(yùn)動(dòng)過多癥

原因：服用大量L-D，DA受體過度興奮

治療：DA受體拮抗藥等

2.開-關(guān)現(xiàn)象

原因：PD發(fā)展導(dǎo)致DA貯存能力下降

治療：L-DA抑制藥緩釋劑等3.精神癥狀（失眠、焦慮、抑郁）

原因：DA過度興奮中腦-邊緣系統(tǒng)DA受體

治療：非經(jīng)典安定劑氯氮平等

目前二十一頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)左旋多巴與其他藥物相互作用與VB6合用：外周不良反應(yīng)加重（多巴脫羧酶的輔酶）不能與抗精神病藥合用（阻斷DA受體）與MAO-B抑制劑合用：L-D作用增強(qiáng)與MAO-A抑制劑：避免合用，可引起高血壓危象，心律失常目前二十二頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)復(fù)方左旋多巴L-D+外周脫羧酶抑制劑

卡比多巴，芐絲肼DA增效藥提高DA濃度

減少左旋多巴用量增強(qiáng)左旋多巴療效

減輕外周不良反應(yīng)復(fù)方制劑

成份美多巴左旋多巴100mg+芐絲肼25mg心寧美左旋多巴100mg+卡比多巴10mg息寧左旋多巴100mg+卡比多巴50mg目前二十三頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)（二）多巴胺受體激動(dòng)藥機(jī)制：分子結(jié)構(gòu)與DA相似，能直接

刺激DA受體。分類

藥品初始劑量(mg)

常用劑量(mg/d)麥角類

溴隱亭1.25，bid-tid7.5-40倍高利特0.05,qd0.75-6α-二氫麥角隱亭5，bid20-60

非麥角類吡貝地爾50，qd50-250普拉克索0.125，tid0.75-3羅匹克羅0.25，tid9-24目前二十四頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)多巴胺受體激動(dòng)藥特點(diǎn)：年齡<65歲且認(rèn)知功能正?；颊呤走x與左旋多巴合用可減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥缺點(diǎn)：更易發(fā)生神經(jīng)精神方面的不良反應(yīng)半年內(nèi)療效與左旋多巴相當(dāng)，但此后不如左旋多巴。

目前二十五頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)（三）促多巴胺釋放藥金剛烷胺作用機(jī)制：1.促進(jìn)L-DA進(jìn)入腦循環(huán)2.促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元釋放3.抑制多巴胺的再攝取4.直接激動(dòng)多巴胺受體目前二十六頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)金剛烷胺給藥方法100-200mg，qd-tid，以100mg/d起始，逐漸加量超過上述劑量無更大的改善，且有增加副作用的可能腎功能損害者應(yīng)減少劑量不良反應(yīng)中樞性：精神錯(cuò)亂，眩暈，失眠，嘔吐周圍性：網(wǎng)狀青斑，口干，便秘目前二十七頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)（四）MAO-B抑制藥司來吉蘭降低腦內(nèi)DA降解，提高腦內(nèi)DA濃度減少自由基，保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD對MAO-A無作用，不產(chǎn)生高血壓危象與左旋多巴合用：

減少左旋多巴劑量30％左右

降低外周不良反應(yīng)

使開關(guān)現(xiàn)象減少，甚至消失有利于緩解癥狀，延長生命

目前二十八頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)（五）COMT抑制藥代表藥物：恩他卡朋（200mg）特點(diǎn)：1作為復(fù)方左旋多巴制劑的輔助用藥2與復(fù)方左旋多巴同時(shí)服用3用于存在“劑末現(xiàn)象”的PD患者目前二十九頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)（六）抗膽堿藥機(jī)制：阻斷中樞M受體Ach

Ach

DA相對平衡

抗震顫麻痹藥品

用法用量苯海索2mg

bid-tid苯甲托品0.5-2mgbid開馬君5-10mgtid東莨菪堿0.2-0.4tid目前三十頁\總數(shù)三十三頁\編于十八點(diǎn)苯海索（安坦）特點(diǎn)：作用弱于阿托品，左旋多巴和金剛烷胺用于不能耐受左旋多巴的患者對震顫療效