卵巢癌治療的進(jìn)展專家講座

卵巢癌治療進(jìn)展卵巢癌治療的進(jìn)展第1頁概況

近年來，卵巢癌發(fā)病率有不停增加趨勢，美國二十一世紀(jì)調(diào)查匯報指出，卵巢癌是全部婦科腫瘤中死亡率最高。究其原因：一是因為卵巢腫瘤深藏于盆腔，早期不易檢驗出；二是卵巢癌生長相對快速，確診時往往已屬晚期。即使經(jīng)腫瘤細(xì)胞減滅和二探術(shù)（Secong-lookLaparotomy,SLL）等手術(shù)治療，以及順鉑、泰素等化療藥品引入，但卵巢癌5年生存率一直徘徊在30%左右。所以，卵巢癌已成為婦科腫瘤學(xué)家面臨最嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。卵巢癌治療的進(jìn)展第2頁卵巢癌手術(shù)治療卵巢惡性腫瘤手術(shù)目標(biāo)：1、診療性手術(shù)：1術(shù)中取活檢取得病理診療。2明確腫瘤分期。3評價治療效果。2、治療性手術(shù)：首次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。3、姑息性手術(shù)，解除癥狀，改進(jìn)生活質(zhì)量。卵巢癌治療的進(jìn)展第3頁近年來，相關(guān)卵巢癌手術(shù)治療研究主要集中在早期卵巢癌術(shù)式，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，中間性腫瘤減滅術(shù)，使惡性腫瘤手術(shù)愈加詳細(xì)愈加明確。卵巢癌治療的進(jìn)展第4頁卵巢癌手術(shù)治療研究一、全方面確定分期檢驗手術(shù)（ComprehensiveStagingLaparotomy）二、再分期手術(shù)（Restaginglaparotomy）三、晚期卵巢癌首次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（PrimaryCytoreductiveSurgery）四、中間性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（IntervalCytoredctive）五、二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（SecondaryCytoreductiveSurgery）六、二次探查手術(shù)（SecondarySurgery）卵巢癌治療的進(jìn)展第5頁一、全方面確定分期檢驗手術(shù)

是早期卵巢癌基本術(shù)式，包含：1、腹部縱切口（從恥骨聯(lián)合至臍上5指），應(yīng)確保腹腔內(nèi)有足夠顯露和視野，橫膈下和腹膜后淋巴結(jié)能仔細(xì)探查。2、全方面盆腹腔探查。3、腹腔細(xì)胞學(xué)。卵巢癌治療的進(jìn)展第6頁4、大網(wǎng)膜切除（包含胃網(wǎng)膜，橫結(jié)腸下緣，肝曲，脾曲）。5、全子宮+雙附件切除（卵巢動靜脈高位結(jié)扎）。6、仔細(xì)探查及活檢（粘連等可疑部位，尤其是結(jié)腸側(cè)溝，膈肌和腸系膜等）。7、盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)去除。卵巢癌治療的進(jìn)展第7頁全方面確定分期檢驗手術(shù)

是近年來提出新手術(shù)名稱，適合于早期（Ⅰ期、Ⅱ期）卵巢癌，主要目標(biāo)是準(zhǔn)確分期。眾所周知，卵巢癌FIGO分期是建立在手術(shù)探查和病理診療基礎(chǔ)上手術(shù)分期，是全世界統(tǒng)一判斷病期早晚估價預(yù)后指標(biāo)。卵巢癌治療的進(jìn)展第8頁分期不一樣，治療效果和預(yù)后有極大差異。FIGOⅠ期卵巢癌患者5年存活率為60%～90%，而Ⅲ、Ⅳ期患者5年存活率為2.4%～23%。由此可見，取得準(zhǔn)確FIGO分期是治療卵巢癌最關(guān)鍵一環(huán)。然而卵巢癌準(zhǔn)確分期主要意義，并未得到普遍重視，往往只是依據(jù)開腹后粗略探查結(jié)果進(jìn)行分期，這么就可能會遺留一些亞臨床轉(zhuǎn)移。卵巢癌治療的進(jìn)展第9頁近20年來大量臨床資料表明，一些術(shù)中大致檢驗?zāi)[瘤局限在卵巢卵巢惡性腫瘤，已經(jīng)有卵巢外隱性轉(zhuǎn)移。McGowan等分析了291例卵巢原發(fā)癌，發(fā)覺46%分期是不準(zhǔn)確，常偏低。美國婦科腫瘤協(xié)作組（GOG）曾對100例第一次手術(shù)診療為Ⅰ期和Ⅱ期早期卵巢癌患者再行第二次分期探查術(shù)，發(fā)覺需要期別提升者竟達(dá)31%，在這些患者中，約75%實際上是Ⅲ期卵巢癌。由此可見，對早期卵巢癌患者，應(yīng)按照FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行手術(shù)及病理全方面細(xì)致檢驗，才能得到準(zhǔn)確分期結(jié)果。卵巢癌治療的進(jìn)展第10頁全方面分期探查術(shù)另一個主要意義是指導(dǎo)術(shù)后治療。這不但對需要化療患者有利，而且對不需要化療患者更是主要。美國GOG對81例FIGOIA或IB高/中分化卵巢癌進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照研究結(jié)果表明：化療組5年生存率為94%，觀察組5年里存率為98%，兩組間無統(tǒng)計學(xué)意義（p＞0.05），結(jié)論為：對于預(yù)后好早期卵巢癌患者，全方面分期手術(shù)已是較為充分治療，術(shù)后無須用化療。早期卵巢癌術(shù)后化療僅用于含有高危原因，預(yù)后不良患者。卵巢癌治療的進(jìn)展第11頁二、再分期手術(shù)這是在充分了解全方面分期探查術(shù)意義后提出一個新手術(shù)名稱，是指首次手術(shù)未進(jìn)行確定分期，未做腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，亦未用藥，而施行全方面探查和完成準(zhǔn)確分期手術(shù)。通常是在急診手術(shù)（如卵巢腫瘤扭轉(zhuǎn)）或因為認(rèn)識和技術(shù)原因，只做了腫瘤切除或附件切除之后，再次進(jìn)行手術(shù)。手術(shù)內(nèi)容和步驟與全方面分期探查術(shù)完全一樣。如已經(jīng)給予了化療，則不能稱為再分期，而屬于第二次手術(shù)。卵巢癌治療的進(jìn)展第12頁三、晚期卵巢癌首次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)盡管幾十年來，婦科腫瘤學(xué)家堅持不懈努力尋找早期診療卵巢癌方法，不過大部分患者在診療時已是FIGOⅢ期或Ⅳ期卵巢癌，這些患者常伴有大量腹水和盆腹腔包塊。在剖腹探查時，要想完全切除肉眼所見腫瘤經(jīng)常相當(dāng)困難。卵巢癌治療的進(jìn)展第13頁對于這么患者，分期是顯而易見，已不再是主要問題，外科醫(yī)生面臨問題是我能將腫瘤切除多少？手術(shù)徹底性又怎樣？腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是指盡最大努力切除原發(fā)灶及一切轉(zhuǎn)移瘤，使殘余灶〈1㎝。主要適合于晚期卵巢上皮性癌。卵巢癌治療的進(jìn)展第14頁晚期卵巢癌首次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)內(nèi)容1、腹部縱切口（從恥骨聯(lián)合至劍突下）2、探查：隔面、肝、脾、胃、大網(wǎng)膜、腸管和結(jié)腸旁溝、盆腔、腹膜后淋巴結(jié)。3、盆腹腔內(nèi)可疑灶多點活檢。4、大網(wǎng)膜切除：沿橫結(jié)腸下緣，假如大網(wǎng)膜有顯著轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)包含胃網(wǎng)膜，結(jié)腸肝曲、脾曲，保留胃網(wǎng)膜左右血管。卵巢癌治療的進(jìn)展第15頁5、腫瘤累及盆腔腹膜作“卷地毯手術(shù)”，包含子宮膀胱腹膜反折，連同子宮標(biāo)本整塊切除。6、全子宮加雙附件切除（卵巢動靜脈高位結(jié)扎）7、闌尾切除。8、腸道轉(zhuǎn)移灶處理，包含腫瘤侵犯腸管切除，腸轉(zhuǎn)移灶表淺病灶切除。腸修補(bǔ)。卵巢癌治療的進(jìn)展第16頁滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)指腫瘤全部切除或基本切除潔凈，單個殘余灶最大直徑不超出1㎝。滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)可顯著改進(jìn)患者預(yù)后，然而，一旦殘余灶＞2㎝，不論手術(shù)多大，均不能改進(jìn)患者預(yù)后。在這個研究基礎(chǔ)上，美國國立健康研究院（NIH）發(fā)表了相關(guān)卵巢癌合理治療申明，文中指出最大程度腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是非常主要，因為微小殘余瘤與改進(jìn)患者預(yù)后親密相關(guān)。卵巢癌治療的進(jìn)展第17頁對卵巢癌患者施行減癌術(shù)合理性是：a）去除大量腫瘤組織后，剩下腫瘤組織中有較高百分比細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增殖周期，進(jìn)入周期細(xì)胞對化療敏感，易產(chǎn)生療效；b）大腫瘤團(tuán)塊血供較差，對化療耐藥。去除大腫瘤團(tuán)塊后可改進(jìn)血供，提升化療敏感性。c)去除大量腫瘤組織，腫瘤細(xì)胞展現(xiàn)指數(shù)性降低，剩下較少腫瘤細(xì)胞易被根治。d)經(jīng)過手術(shù)使診療及分期明確，病變范圍清楚，有利于術(shù)后治療。卵巢癌治療的進(jìn)展第18頁手術(shù)治療對各期卵巢癌有主要價值。但晚期患者盡管施行了各種手術(shù)，其療效提升并不多。美國婦科腫瘤協(xié)作組（GOG）自1990年觀察了458例Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌，其中294術(shù)后有大小不等殘瘤，比較殘瘤＜2㎝無瘤生存率及生存期均顯著長于＞2㎝者。但殘瘤2㎝以上者，不論大些或小些，如2～3㎝、4～5㎝及6～9㎝各組生存率并無顯著差異。這提醒只有減滅術(shù)能到達(dá)理想手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)才有價值。若達(dá)不到這個標(biāo)準(zhǔn)就不能改進(jìn)生存率。卵巢癌治療的進(jìn)展第19頁最近GOG資料又顯示原發(fā)腫瘤較?。ǎ?㎝）與經(jīng)過手術(shù)使腫瘤到達(dá)＜1㎝生存率顯著不一樣，前者生存率顯著長于后者。這顯示除手術(shù)外，還有其它影響預(yù)后原因。經(jīng)過術(shù)者努力若能到達(dá)理想減瘤術(shù)，應(yīng)該努力實施。若達(dá)不到就應(yīng)適可而止。有可能實現(xiàn)理想減瘤術(shù)時則應(yīng)不惜切除受累腸管，脾臟或其它器官。若經(jīng)努力仍難以到達(dá)理想減瘤術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，則采取適當(dāng)姑息手術(shù)，以防止過大手術(shù)創(chuàng)傷及嚴(yán)重并發(fā)癥。卵巢癌治療的進(jìn)展第20頁四、中間性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對絕大部分卵巢癌患者，要想進(jìn)行滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，將殘余瘤減為〈1㎝是相當(dāng)困難，依據(jù)文件匯報僅35%患者能夠到達(dá)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。因為殘余瘤〉2㎝患者預(yù)后差，怎樣對他們進(jìn)行合理治療是婦科腫瘤醫(yī)生面臨又一個嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。卵巢癌治療的進(jìn)展第21頁為了處理這一問題，對于一些預(yù)計難以切凈或基本切凈晚期卵巢癌病例，先用了3個療程化療，然后再行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，這就是所謂中間性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。這種手術(shù)能否促使減滅術(shù)成功？能否對治療有利？能否改進(jìn)患者預(yù)后？這些都是近年來大家比較關(guān)心，而且引發(fā)很多爭議問題。卵巢癌治療的進(jìn)展第22頁對于晚期卵巢癌首次手術(shù)未切凈，可能有兩種原因：一是手術(shù)者技術(shù)問題；二是腫瘤本身原因。前者完全能夠經(jīng)過再次手術(shù)填補(bǔ)首次手術(shù)之不足，而后者二次手術(shù)意義值得懷疑。臨床研究中要判斷是哪種情況也比較棘手，實際上這個問題不但存在于二次手術(shù)中，首次手術(shù)未切凈病例而又未再次手術(shù)者也存在一樣情況。我們以為這是深入探討這類手術(shù)價值一大障礙。卵巢癌治療的進(jìn)展第23頁1995年一項大宗研究對首次未滿意減滅術(shù)病例，PC方案3個療程化療（隨機(jī)分組），手術(shù)組中位生存期和總生存期均顯著延長。中位生存期為18個月（對照組13個月），總生存期26個月（對照組20個月）。據(jù)最新資料GOG152號與EORTC相同研究，所不一樣是ICR術(shù)前化療采取泰素和順鉑，而不是環(huán)磷酰胺加順鉑。卵巢癌治療的進(jìn)展第24頁五、二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)卵巢癌患者經(jīng)過首次手術(shù)治療后，因為病灶未能有效地控制或因復(fù)發(fā)，病人常需第二次手術(shù)治療，這稱為二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。施行二次減瘤術(shù)概括起來有以下幾個情況：（1）因為病情發(fā)展再次手術(shù)。（2）在二探時發(fā)覺病灶再予切除。（3）復(fù)發(fā)再手術(shù)。卵巢癌治療的進(jìn)展第25頁二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)步驟1足夠長腹部直切口。2解除腸段粘連，暴露盆腹腔視野。3探查：尤其注意肝、脾、腸等主要臟器轉(zhuǎn)移情況，及時判斷確定適當(dāng)手術(shù)范圍。4殘余內(nèi)生殖器和殘余大網(wǎng)膜切除，包含漏斗韌帶高位切除。卵巢癌治療的進(jìn)展第26頁5上腹部轉(zhuǎn)移灶切除。6盆腔病灶包含陰道殘端腫瘤切除。必要時游離輸尿管，解剖盆腔血管和周圍臟器，整塊切除病灶或腹膜外盆腔腫塊切除。7腹膜后淋巴結(jié)去除。8腸道轉(zhuǎn)移灶處理：腸段切除或腸段轉(zhuǎn)移灶切除腸修補(bǔ)。卵巢癌治療的進(jìn)展第27頁許多研究關(guān)于二次減滅術(shù)效果不一。Segna等報道100例復(fù)發(fā)卵巢癌癥二次減瘤術(shù)，其中61%殘瘤減到＜2㎝，該組術(shù)后中位生存期為27個月，而＞2㎝殘瘤中位生存期僅為9個月，而＜1年者中位生存期僅為8個月。從治療到復(fù)發(fā)時間長短也是一具主要預(yù)后原因。卵巢癌治療的進(jìn)展第28頁在二探術(shù)時發(fā)覺腫瘤若能減瘤理想標(biāo)準(zhǔn)是可能長久自下而上。Bertelsen等報導(dǎo)二探手術(shù)再減瘤能到達(dá)殘瘤＜1㎝比＞1㎝生存率有顯著差異，其4年生存率為25%及4%。但也有報導(dǎo)二探術(shù)后殘瘤＜2㎝與＞2㎝生存期和生存率，皆無差異。卵巢癌治療的進(jìn)展第29頁二次減瘤術(shù)價值1）完成化療到復(fù)發(fā)時間越長（＞1年）則二次減瘤術(shù)使生存延長可能越大。2）腹腔內(nèi)瘤灶能被完全切除是有利。而主要臟器轉(zhuǎn)移如肝實質(zhì)轉(zhuǎn)移，腎轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移者二次減瘤術(shù)并不能延長生存期。3）二次減瘤術(shù)后仍有較大殘余腫瘤（＞2㎝）者，不能延長生存期。4）術(shù)前誘導(dǎo)化療有效者，二次減瘤效果很好。5）身體情況好及年輕患者手術(shù)效果很好。卵巢癌治療的進(jìn)展第30頁停頓手術(shù)，放棄二次減瘤術(shù)指征：1）在以下部位大塊病灶：肝實質(zhì)轉(zhuǎn)移、肝門轉(zhuǎn)移，腎實質(zhì)轉(zhuǎn)移、腎靜脈旁轉(zhuǎn)移，主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2）小腸系膜根部固定病灶。3）腹膜大面積彌漫性病灶或粟粒樣病灶。4）膈下大片病灶。卵巢癌治療的進(jìn)展第31頁晚期卵巢癌二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)臨床意義：1）復(fù)發(fā)性卵巢癌二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。盡管首次治療是主動，但多數(shù)上皮性卵巢癌患者都存在腫瘤復(fù)發(fā)和再次治療問題，二線治療主要是二次手術(shù)和二次化療。因為晚期癌灶超出盆腔，放射治療作用受限，地位遠(yuǎn)不如化療和手術(shù)。卵巢癌治療的進(jìn)展第32頁較早文件見于1983年Berek等一份報道，對32例中位緩解期12個月患者行手術(shù)，成功率到達(dá)38%，殘癌≤1.5㎝與≥1.5㎝組中位生存期分別是20月和5月，有顯著差異。卵巢癌治療的進(jìn)展第33頁1989年Morris等報道認(rèn)為二次減滅術(shù)無預(yù)后意義，M.D.Anderson醫(yī)院這項研究對30例緩解期6個月以上復(fù)發(fā)性卵巢癌癥（Ⅰ—Ⅳ期）行再次手術(shù)，殘瘤灶＜2㎝和＞2㎝中位生存分別為18個月13.3個月。作者結(jié)論是：“即使復(fù)發(fā)癌再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)在技術(shù)上是可行，不過在沒有更有效二線治療方案支持情況下，再次減滅術(shù)價值是很有限?！甭殉舶┲委煹倪M(jìn)展第34頁1992年德國Janicke等報道30例Ⅰ～Ⅲ期卵巢癌二次手術(shù)。14例（47%）無肉眼腫瘤殘留，12例＜2㎝，4例＞2㎝，前兩組生存期為29個月和9個月（P=0.004），所以他們認(rèn)為二次手術(shù)只有將腫瘤完全切凈才有治療價值。同時COX模型分析結(jié)果表明，殘留灶大小，緩解期和術(shù)后治療是影響術(shù)后生存期主要原因。卵巢癌治療的進(jìn)展第35頁2）二次探查中行再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)二探術(shù)是腫瘤外科一大革新，雖對預(yù)后作用爭議較大，但臨床可操作性強(qiáng)，是判決首次治療效果最可靠伎倆，也是決定治療方案修改主要依據(jù)。有作者提出腹腔鏡檢驗可代替二探術(shù)，但存在假陰性可能，并沒有得到更多研究者認(rèn)同。卵巢癌治療的進(jìn)展第36頁二探術(shù)中再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)國外開展較普及，國內(nèi)在部分大醫(yī)院，雖有所開展，但病例較少，先前（1986-1992），國外二次減滅術(shù)研究大量集中在二探術(shù)，除個別作者認(rèn)為預(yù)后無意義外，絕大多數(shù)扭虧為盈主動，必定態(tài)度。Podratz和Hoskins發(fā)覺二探術(shù)中再行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，除非將癌灶完全切除，微小殘瘤組與較大殘瘤組預(yù)后并無差異。卵巢癌治療的進(jìn)展第37頁3）進(jìn)展性癌二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)針對首次不徹底手術(shù)后靜脈或腹腔化療有效者，而假如首次化療無效，而且腫瘤深入增大，稱之為進(jìn)展性癌（ProgressiveDisease）。進(jìn)展性癌中可能是腫瘤本身生物學(xué)特點，而不是手術(shù)技術(shù)所決定。卵巢癌治療的進(jìn)展第38頁對進(jìn)展性癌二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)文件報道極少，Morris等對一線化療不敏感31例患者行二次手術(shù)，即使切凈組較未切凈組中生存期延長（P〈0.03），但兩組生存曲線在2年后又合攏了，加上術(shù)后并發(fā)癥多，所以作者認(rèn)為并無實際臨床意義，Michel等另一報道也否定了這類手術(shù)臨床效果。卵巢癌治療的進(jìn)展第39頁六、二次探查手術(shù)二探術(shù)被認(rèn)為用作處理卵巢癌一個主要部分。二探術(shù)是指經(jīng)過滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)一年內(nèi)，又施行了正規(guī)，最少6個療程化療，經(jīng)過臨床物理與檢驗及輔助或試驗室檢測（包含CA125等腫瘤標(biāo)識物檢測）均無腫瘤復(fù)發(fā)跡象，而施行再次剖腹探查術(shù)，其臨床意義在于了解盆腹腔有沒有復(fù)發(fā)癌灶，作為深入監(jiān)測和治療之依據(jù)：1）陰性時及時停頓化療，以防止化療遠(yuǎn)期并發(fā)癥。2）陽性時應(yīng)繼續(xù)治療或改改變療方案。3）作為判斷化療效果可靠方法。卵巢癌治療的進(jìn)展第40頁對二探術(shù)能否提升生存率及生存期近年來頗有爭議。Rubin等經(jīng)過二十年研究觀察，發(fā)覺二探術(shù)對降低復(fù)發(fā)及延長生存期價值是有限，二探術(shù)中有陽性病灶極少能長久生存，即是陰性者在2～70個月內(nèi)復(fù)發(fā)率為30%～44%，早期癌二探術(shù)后復(fù)發(fā)〈10%，晚期癌復(fù)發(fā)〉50%。許多前瞻性研究也未能顯示二探術(shù)能改進(jìn)患者生存期。卵巢癌治療的進(jìn)展第41頁Ⅰ、Ⅱ期卵巢癌首次手術(shù)18個月施二探術(shù)陽性率為12%，不施二探術(shù)在此期間復(fù)發(fā)率為13%。這意味著二次探術(shù)本身并不能改進(jìn)患者復(fù)發(fā)率。Ⅰ期患者中僅1例二探查陽性。預(yù)計Ⅰ、Ⅱ期患者治療后18個月內(nèi)約90%是不會復(fù)發(fā)，約有10%左右將復(fù)發(fā)。若將二探術(shù)作為常規(guī)治療伎倆將使90%患者遭受無須要再次手術(shù)及可能并發(fā)癥。卵巢癌治療的進(jìn)展第42頁盡管普遍認(rèn)為，對晚期卵巢癌二探結(jié)果可用來指導(dǎo)今后治療。不過，至今還沒有相關(guān)二探手術(shù)本身是否含有治療價值前瞻性研究?；仡櫺匝芯拷Y(jié)果支持二探和再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)可改進(jìn)卵巢癌患者總生存率。即使早先資料提醒二探術(shù)并不提升卵巢癌患者生存率，但這些研究并沒有使用新二線化療藥品，比如：泰素、泰索帝、拓?fù)涮婵系取Ｂ殉舶┲委煹倪M(jìn)展第43頁最近美國GOG研究表明，對二探發(fā)覺微小殘余瘤患者給予腹腔泰素化療，可取得65%手術(shù)完全緩解。盡管緩解期還沒有最終確定，但這些研究提醒對于一些患者，二探術(shù)可能會有治療作用。尤其對于二探陰性隨即鞏固治療和二探發(fā)覺微小殘余瘤隨即腹腔化療患者，二探術(shù)意義可能會更大些。卵巢癌治療的進(jìn)展第44頁另外，毫無疑問二探是評價化療療效果最準(zhǔn)確，最有效方法。二探結(jié)果可能有利于研究者在較短時間內(nèi)制訂出新有效化療方案，不需要等候到研究后5～7年才能做出決議。卵巢癌治療的進(jìn)展第45頁因為二探術(shù)并未能顯著延長患者生存期及降低復(fù)發(fā)率，所以許多人不主張常規(guī)應(yīng)用二探術(shù)。二探術(shù)可選擇性用于一些患者作為判斷化療效果及對一些CA125升高而臨床上未能發(fā)覺病灶者。對這些患者二探術(shù)可能是有意義。卵巢癌治療的進(jìn)展第46頁最近意大利多中心協(xié)作研究顯示腫瘤分級（G3）及首次手術(shù)殘瘤較大二探術(shù)陽性者輕易復(fù)發(fā)高危原因，主張對以上兩個高危原因者盡管二探術(shù)陰性亦應(yīng)繼續(xù)鞏固治療。腹腔鏡用二探復(fù)發(fā)率高，腹腔鏡檢驗不能夠替換二探術(shù)。卵巢癌治療的進(jìn)展第47頁卵巢癌化療一、早期卵巢癌化療

二、晚期卵巢癌首次化療

三、復(fù)發(fā)卵巢癌化療卵巢癌治療的進(jìn)展第48頁一、早期卵巢癌化療依據(jù)FIGO臨床分期，早期卵巢癌通常指Ia～I(xiàn)ia期卵巢癌，約占全部卵巢癌20%，研究表明，因沒有采取“恰當(dāng)而徹底”手術(shù)病理分期，有些診療為早期卵巢癌例有較高復(fù)發(fā)率，這其中有一大部分病例經(jīng)重新評定后確診為晚期，所以，對于早期卵巢癌，“恰當(dāng)而徹底”手術(shù)病理分期是決定是否需要輔以化療關(guān)鍵。卵巢癌治療的進(jìn)展第49頁其手術(shù)要求是：徹底經(jīng)腹全子宮+雙附件切除、網(wǎng)膜和腹膜隨機(jī)活檢、腹水或多處腹腔洗液細(xì)胞學(xué)檢驗、盆腔+腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣活檢及雙側(cè)盆壁取樣活檢。卵巢癌治療的進(jìn)展第50頁據(jù)此可把早期卵巢癌分為低危組高危組：腫瘤分化好（Ⅰ級）、Ia～I(xiàn)b期、腹腔無腹水、無粘連、包膜完整者為低危組；而腫瘤分化差（Ⅱ或Ⅲ級）、Ic～I(xiàn)Ia期、包膜破裂、腫瘤侵及盆腔或透明細(xì)胞型者為高危組。卵巢癌治療的進(jìn)展第51頁

對于高危組，其五年生存率為50%～75%，復(fù)發(fā)率高在40%～50%，依據(jù)卵巢癌輔助治療組（ACTION）和卵巢癌國際協(xié)作組（ICON-1）對923例患者研究表明，化療可顯著提升高危組患者無復(fù)發(fā)間期（relapse-freeinterval）及五年生存率。所用化療方案為單藥卡鉑（AUC=7）或順鉑（75mg/m2）+環(huán)磷酰胺（1g/m2),間隔21天，6療程。卵巢癌治療的進(jìn)展第52頁對于已經(jīng)復(fù)發(fā)早期卵巢癌，如以前未曾化療，其首次化療方案仍以鉑類為主；如曾經(jīng)已行化療，則其治療標(biāo)準(zhǔn)與晚期卵巢癌復(fù)發(fā)治療標(biāo)準(zhǔn)相同。卵巢癌治療的進(jìn)展第53頁總而言之，對于早期卵巢癌，“恰當(dāng)而徹底”手術(shù)病理分期是其治療關(guān)鍵，而將早期卵巢癌分為低危組和高危組，是早期卵巢治療一大進(jìn)展，對于高危組病例，需給給予鉑類為基礎(chǔ)全身化療。而對低危組，則無需化療。卵巢癌治療的進(jìn)展第54頁二、晚期卵巢癌首次化療如前所述，約75%患者在診療時均屬晚期，所以，化療是治療這類患者必要伎倆。70年代以前，主要化療藥品為烷化劑及柔紅霉素，80年代中期，伴隨鉑類藥品問世，從此揭開了化療作為治療實體瘤新篇章，也所以成為化療史上一次重大革命，并奠定了鉑類作為化療藥品基石地位。卵巢癌治療的進(jìn)展第55頁90年代，紫杉醇類藥品應(yīng)用，更大提升了患者無復(fù)發(fā)生存期（relapse-freeinterval）及無治療期（treatment-freeinterval），當(dāng)前，鉑類+紫杉醇類藥品聯(lián)合化療已被看作是治療晚期卵巢癌最正確方案。面向21世紀(jì)，伴隨一批新化療藥品如拓?fù)涮婵?、健擇、泰索帝等開發(fā)應(yīng)用，使原先對鉑類耐藥一部分患者重新取得對化療敏感性，其無進(jìn)展生存（progess-freesurvival）及總體生存（overallsurvival)再一次被提升。由此從一個側(cè)面能夠看出，人類與卵巢癌斗爭歷史，也是人類科學(xué)進(jìn)步歷史。卵巢癌治療的進(jìn)展第56頁1991年晚期卵巢癌試驗組（AdvanceOancrTrialGroup）經(jīng)過對45個臨床隨機(jī)試驗進(jìn)行MET分析后認(rèn)為，以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合化療是治療晚期卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)化療，其中最主要化療方案有以下幾類，分別給予簡述。卵巢癌治療的進(jìn)展第57頁1、順鉑+環(huán)磷酰胺（CP）/順鉑+環(huán)磷酰胺+阿霉素（CAP）CP/CAP方案為治療上皮性卵巢交響曲最經(jīng)典一線化療方案，價格低廉，療效很好，首次使用時，化療總體反應(yīng)率可達(dá)70%～80%，完全緩解率可達(dá)50%，部分緩解率達(dá)25%，但伴隨療程進(jìn)行，最終將造成耐藥。卵巢癌治療的進(jìn)展第58頁2、鉑類+紫杉醇方案泰素聯(lián)合順鉑或卡鉑方案是近年來上皮性卵巢癌道選方案之一，世界各地醫(yī)療機(jī)構(gòu)及組織均進(jìn)行了大量臨床隨機(jī)對照試驗，證實其治療療效高，毒副作用低，已為全世界認(rèn)可。GOG同時比較了泰素長時間滴注（24）小時與短時間滴注（3小時）兩種化療方式，兩種方式療效相同而短時間滴注方式毒性稍有增加。這類驗證均為大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗，所得結(jié)論較為可靠，此方案已進(jìn)入大規(guī)模臨床應(yīng)用。卵巢癌治療的進(jìn)展第59頁泰素+鉑類聯(lián)合化療治療結(jié)果機(jī)構(gòu)/作者方案有效率（%）CR（%）中位OS（月）GOG-111pacilitaxel(135mg/m2)+cisplatin(75mg/m2)735138OV-10pacilitaxel(175mg/m2)+cisplatin(75mg/m2)7750/GOG-132pacilitaxel(135mg/m2)+cisplatin(75mg/m2)67/26.6Scarfonetaxol(175mg/m2)+carboplatin(AUC=6/88.636Boispacilitaxel19175(mg/m2)+carboplatin(AUC=5)/7235Sehoulitaxol(100mg/m2)+oarboplatin(AUC=2)/weekly76.250.8/

注：CR：完全緩解OS：總體生存時間

卵巢癌治療的進(jìn)展第60頁3、其它備選藥品除上述藥品外，還有其它許多化療藥品供晚期卵巢癌化療選擇，常見藥品有依靠泊苷、長春瑞賓、表阿霉素、健擇、拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵档?，他們與順鉑及紫杉醇類藥品配伍，分別從不一樣角度、以不一樣作用機(jī)制與鉑類或紫杉醇類聯(lián)合配伍應(yīng)用，作為卵巢癌一線治療藥品，降低了腫瘤耐藥性，提升了對化療敏感性，從而提升了患者無治療間期及總體生存率。拓?fù)涮婵底鳛橹委熉殉舶┮痪€和二化療藥品，在國內(nèi)外都得到了廣泛驗證，詳見后述。卵巢癌治療的進(jìn)展第61頁4、其它聯(lián)合化療方案除鉑類+紫杉醇最常見方案外，世界各地許多學(xué)者也進(jìn)行了其它化療方案試驗，這些方案也取得了較為滿意效果，如環(huán)磷酰胺+順鉑方案，有效率為60%，健擇+順鉑方案有效率為48%。這些方案作為鉑類+紫杉醇方案補(bǔ)充。卵巢癌治療的進(jìn)展第62頁三、復(fù)發(fā)卵巢癌化療對于復(fù)發(fā)卵巢癌化療普通可采取以下三條標(biāo)準(zhǔn)：一、無治療間期較長患者（6個月）再次治療時可考慮用原方案治療，效果仍佳；二、曾接收以鉑類為基礎(chǔ)化療患者，如在6個月內(nèi)復(fù)發(fā)，再次治療效果差；三、多發(fā)病灶和較大病灶往往預(yù)后不良，再次治療時，療程須足夠長，不要輕易放棄。所以，對復(fù)發(fā)卵巢癌化療，化療方案及療效取決于無治療間期及是否對鉑類敏感，普通以后者作為選擇化療藥品及方案依據(jù)。卵巢癌治療的進(jìn)展第63頁1、對鉑類敏感復(fù)發(fā)卵巢癌化療對鉑類敏感復(fù)發(fā)卵巢癌化療，是應(yīng)用單藥化療還是行聯(lián)合化療，當(dāng)前仍處于爭論之中，因為復(fù)發(fā)卵巢治安是一個姑息性治療伎倆，所關(guān)注重點是患者生活質(zhì)量，而非較多化療，所以，在選擇應(yīng)用化療方案時，考慮有效率同時必須考慮毒副作用大小，這在現(xiàn)階段已引發(fā)足夠重視。卵巢癌治療的進(jìn)展第64頁在本屆ASCO會議中，MrurieMarkman是盡力主張使用單藥化療者，尤其推薦卡鉑，所據(jù)理由有三：第一，生活質(zhì)量是這類患者首先需要關(guān)注問題，還沒有發(fā)覺其它任何一個藥品象卡鉑那樣使用方便（每次30分鐘，每3～4周一次）、低毒（引發(fā)脫發(fā)、嘔吐、骨髓抑制均較輕），不會給患者帶來較大痛苦。卵巢癌治療的進(jìn)展第65頁第二，鉑類藥品在全部化療藥品中，效能最強(qiáng)，有效率為15%～18%。第三，在復(fù)發(fā)卵巢癌治療中，當(dāng)前還沒有明確發(fā)覺其它單藥及聯(lián)合化療在有效率、無進(jìn)展間期、生存率等方面優(yōu)于卡鉑。所以，他認(rèn)為治療復(fù)發(fā)卵巢癌應(yīng)作用單藥化療，卡鉑是最正確選擇。卵巢癌治療的進(jìn)展第66頁一樣是在ASCO，GiniFleming則主張使用聯(lián)合化療，理由以下：一、尚不能確定復(fù)發(fā)卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案，從現(xiàn)有資料看，相關(guān)單藥化療與聯(lián)合化療隨機(jī)臨床對照試驗還沒有到達(dá)足夠規(guī)模，當(dāng)前下結(jié)論還為時過早，況且在已經(jīng)有一個較大隨機(jī)試驗中，單藥化療與聯(lián)合化療3年無進(jìn)展生存與總生存分別12%vs29%，25%vs42%，盡管二者差異還沒有到達(dá)顯著性，看后者卻顯著高于前者。卵巢癌治療的進(jìn)展第67頁二、當(dāng)前所進(jìn)行試驗均為Ⅱ期臨床試驗，還不是最終止論，從久遠(yuǎn)角度看，聯(lián)合化療有效率會更高。三、聯(lián)合化療是未來化療必由之路，伴隨對腫瘤發(fā)生機(jī)制廣泛研究，以及對細(xì)胞生長及增殖周期進(jìn)步了解，可能從多個路徑、多個位點對腫瘤多個靶點發(fā)動攻擊，這必須依靠聯(lián)適用藥，如HER-2受體拮抗劑Herceptin與傳統(tǒng)化療藥品配伍應(yīng)用，可提升化療療效而毒性沒有增加。卵巢癌治療的進(jìn)展第68頁四、不能單純把生存率看作是這類患者治療唯一指標(biāo)，盡管二者在生存率方面無顯著差異，但聯(lián)合化療能使腫瘤縮小更顯著，這對緩解患者癥狀有益。所以，他主張將對鉑類仍敏感復(fù)發(fā)卵巢癌看作是首次行滿意減瘤術(shù)而未化療患者，而這類患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案是聯(lián)合化療。卵巢癌治療的進(jìn)展第69頁單藥化療及聯(lián)合化療試驗結(jié)果作者藥品/方案病例數(shù)有效率（%）中位PFS（%）中位OS（月）McGuiretopotecon46339.620Tropeetoposide41346.316.5Katsumatadocetaxel32415.418.7Huininktopotecon111285.416.5Gordonliposomaldoxorubicin109286.525Boliscarbopolatin95551424Carboplatin/epirubicin95581828Colombopaclitaxel4149720CTX/doxorubicin/cisplatin38541924Boisgemcitabine/carboplatin26621018Gronlundcarboplatin/paclitaxel43841013GOG-132carboplatin/paclitaxel1666426*PFS:無進(jìn)展生存時間OS：總體生存時間性卵巢癌治療的進(jìn)展第70頁2、對鉑類耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌化療對鉑類耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌化療相對較為棘手，不論是單藥化療還是聯(lián)合化療，療效都不理想，所以，宜選擇有獨特作用機(jī)制、與鉑類無交叉耐藥、抗腫瘤作用更強(qiáng)藥品作為二線化療方案。卵巢癌治療的進(jìn)展第71頁首先，可利用卵巢癌非交叉耐藥存在，應(yīng)用其它新藥進(jìn)行化療，比如對順鉑耐藥卵巢癌，單用依靠泊苷有效率為26.8%,單用拓?fù)涮婵涤行蕿?0%～30%,草酸鉑有效率為29%,泰素有效率為35%左右。卵巢癌治療的進(jìn)展第72頁其次，應(yīng)用以前未曾使用藥品進(jìn)行聯(lián)合化療，比如CPT-11+MMC對對鉑類耐藥有效率為50%左右，而拓?fù)涮婵?健擇聯(lián)合方案對曾以鉑類+泰素聯(lián)合化療耐藥有效率也可達(dá)50%左右。卵巢癌治療的進(jìn)展第73頁第三，應(yīng)用多周期大劑量化療輔以外周血干細(xì)胞支持療法，作為復(fù)發(fā)難治性卵巢癌治療方案，能夠提升療效，降低毒副作用，有望成為治療這類卵巢癌有效方案，國外已進(jìn)行了多中心、多周期、多方案臨床探索。卵巢癌治療的進(jìn)展第74頁第四，改變藥品給藥方式，采取脂質(zhì)體給藥，使藥品對細(xì)胞滲透性增加，藥品在腫瘤細(xì)胞中活性也對應(yīng)增高，健擇與柔紅霉素脂質(zhì)體聯(lián)合應(yīng)用對鉑類耐藥卵巢癌有效率為52%。卵巢癌治療的進(jìn)展第75頁第五、采取耐藥基因逆轉(zhuǎn)劑，使其重新取得對化療敏感性，如TLK286（一個GST-pi類似物），能夠激活凋亡通道，當(dāng)前也已進(jìn)入臨床試驗階段。卵巢癌治療的進(jìn)展第76頁四、拓?fù)涮婵抵委熗砥趶?fù)發(fā)性卵巢癌研究拓?fù)涮婵凳前牒铣上矘鋲A類抗腫瘤新藥，為一個特異性拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，它能夠與TOPO-I和DNA形成三重復(fù)合物，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶和DNA分離，造成細(xì)胞死亡。拓?fù)涮婵抵饕鳛槎€藥品治療復(fù)發(fā)性或?qū)︺K類耐藥難治性卵巢癌，也能夠作為一線藥品對預(yù)計預(yù)后較差卵巢癌作首次治療或作為大劑量化療備選藥品。卵巢癌治療的進(jìn)展第77頁國外已作了大量臨床對照試驗，對其安全性、適應(yīng)癥、毒副作用、治療療效等進(jìn)行了較為全方面研究，證實其含有較高抗腫瘤活性，被美國FDA同意用于二線治療小細(xì)胞肺癌和卵巢癌。國內(nèi)也有許多地方進(jìn)行了此方面相關(guān)研究。卵巢癌治療的進(jìn)展第78頁拓?fù)涮婵祮嗡幹委熗負(fù)涮婵祮嗡幹委?；在歐洲、美國等多個癌癥中心進(jìn)行Ⅱ、Ⅲ期臨床驗證結(jié)果表明，拓?fù)涮婵凳侵委熗砥趶?fù)發(fā)性卵巢癌有效藥品，其部分治療結(jié)果列于下表。卵巢癌治療的進(jìn)展第79頁拓?fù)涮婵底鳛閱嗡幹委熗砥趶?fù)發(fā)性卵巢癌第一研究病例數(shù)有效率中位PFS中位OS作者機(jī)構(gòu)（n）(%)（月）（月）KubelkaM.D.Anderson307510.810ArmstrongJohn，SHospital2081