基因檢測與疾病遺傳風(fēng)險評估

基因檢測與疾病遺傳風(fēng)險評估肖自力1崔春黎2賀憲民3張群41上海榮健生物技術(shù)副總經(jīng)理2上海同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院內(nèi)科副主任醫(yī)師3上海主健生物工程技術(shù)總監(jiān)4上海主健生物工程技術(shù)員【摘要】本文通過對國內(nèi)外分子流行病學(xué)研究成果的綜述，系統(tǒng)闡述了基因檢測與疾病遺傳風(fēng)險的關(guān)系，并從具體案例的分析提出如何實施個性化健康管理：個性化保?。ɡ夏晷园V呆癥）、個性化用藥（氨基糖苷藥物）、個性化預(yù)防（神經(jīng)管畸形患兒與妊高癥）、個性化體檢（胃癌、肝癌）、及采取個性化生活方式等。一基因、基因多態(tài)性及遺傳病人們對生命傳承的本質(zhì)探索由來已久，從孟德爾的三大定律，到沃森、克里克的雙螺旋結(jié)構(gòu)，研究領(lǐng)域從宏觀逐漸深入微觀。隨著認識的深入，關(guān)于遺傳基礎(chǔ)的爭論，“種質(zhì)論”終究被科學(xué)的“基因?qū)W說”代替。如今，我們已經(jīng)清楚的了解：作為生物遺傳、變異的結(jié)構(gòu)和功能的基本單位，基因，記錄、傳遞著遺傳信息，編碼著生命，是生物體生、長、老、病、死等生命現(xiàn)象的內(nèi)在動力。每個人的健康都和他們攜帶的基因息息相關(guān)，可以說，除了外傷，所有的疾病都和基因存在著千絲萬縷的聯(lián)系。在認識基因的前提下，為了在分子層次揭示生命奧秘，一系列宏大計劃相繼進行，1990年啟動的人類基因組計劃（HGP），2002年開始的國際人類基因組單體型圖計劃（HapMap計劃）都是典型代表。這些研究顯示:人類全基因組由30億個堿基對組成，存在著約3萬個左右功能基因，HapMap計劃更是揭示了各人種中頻率超過5%的單體型[1,2]。如今，在以功能研究為目標(biāo)的后基因組時代，科研工作的著眼點仍是基因，只是它更傾向于整體以及相互聯(lián)系。這些研究都是站在全人類的高度，從群體的角度研究基因。如果從個體的角度，我們思考問題:為什么每個人總體上都長的很相似？因為人與人基因組序列30億個堿基對有99．9%是相同的；那為什么每個人身高、體重、性格、疾病易感性等各有不同？那是因為剩下的0.1%的差異造成。這些不同大部分是單個堿基的差別，我們稱之為單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism，SNP），這些差異造成了基因多態(tài)性，即從群體看，在一個基因座上存在很多基因類型，而每一個體基因型只能屬于該基因的一種類型。SNP作為基因多態(tài)性的最主要的形式，反映了個體與個體間的差異本質(zhì)。那么運用到人們最關(guān)心的健康領(lǐng)域，它決定了個體與個體間疾病易感性的差異。由此，在人群中通過SNP與疾病罹患情況的關(guān)聯(lián)分析可以確定某一疾病的危險型SNP；把結(jié)果運用到個體，通過檢測SNP類型可以對個體患該疾病的風(fēng)險進行評估。使用基因檢測去評估疾病風(fēng)險只在具有遺傳基礎(chǔ)的疾病才有可操作性。遺傳病是由遺傳物質(zhì)(包括染色體和基因)發(fā)生異常改變而引起的疾病。根據(jù)所涉及遺傳物質(zhì)的改變程序，可將遺傳病分為五大類：染色體?。ㄈ缣剖暇C合征、貓叫綜合征等）、線粒體遺傳?。ㄈ缢幬镄远@）、體細胞遺傳?。ㄈ缒[瘤）、單基因?。ㄈ绨谆?、血友病等）、單基因遺傳病和多基因病。大多數(shù)遺傳性疾病是跟多基因、多位點的相聯(lián)系的疾病。如心腦血管病、腫瘤、骨骼疾病、肥胖、中風(fēng)、心臟病、抑郁癥、哮喘、糖尿病等。多基因病的主要特點：（1）一種疾病由多個基因、多個位點參與，而一個基因位點可能與多個疾病有關(guān)。（2）遺傳決定的不是疾病本身，而是這種疾病的遺傳易感性（即基因型遵循遺傳三大定律，但表型不一定遵循遺傳三大定律）；（3）疾病發(fā)生受外因（生活習(xí)慣、生活方式、生活環(huán)境、心理因素等）的影響，發(fā)病機制十分復(fù)雜?？傊嗷虿∈莾?nèi)因（基因）與外因共同作用的結(jié)果。二基因（SNP）檢測與疾病遺傳風(fēng)險評估目前，很多研究機構(gòu)進行遺傳背景和疾病發(fā)生關(guān)系的研究，認識了很多疾病風(fēng)險相關(guān)SNP，建立起各種疾病遺傳風(fēng)險評估模型，用于評估個體疾病的發(fā)病風(fēng)險。風(fēng)險評估的意義在于趨利避害，用于進行個性化健康管理：個性化保健、個性化用藥、個性化預(yù)防、個性化體檢及采取個性化的行為生活方式等，最終達到遠離疾病的目的。我們以實際的案例對基因檢測和疾病風(fēng)險評估進行說明。（一）老年性癡呆癥隨著世界人口逐步老齡化，老年性癡呆的發(fā)病人數(shù)逐年上升，如何預(yù)先發(fā)現(xiàn)具有老年性癡呆高發(fā)病風(fēng)險的個體，從而提前做好預(yù)防和保健工作顯得尤為重要。該疾病具有明顯的家族遺傳傾向?，F(xiàn)有的研究表明ApoE與老年性癡呆（AD）的發(fā)生存在著密切關(guān)系。ApoE基因可調(diào)節(jié)β淀粉樣多肽沉積，影響神經(jīng)沖動傳導(dǎo)，該基因的Cys112Arg，Arg158Cys位點存在6種亞型：E2E2,E2E3,E3E3,E3E4,E2E4,E4E4。那么哪些是AD發(fā)生的風(fēng)險型呢？歐美研究者通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)ApoE4亞型跟AD的發(fā)生具有明顯的相關(guān)性，是危險因素；而ApoE2亞型則起到保護作用，攜帶E2亞型的人群AD的發(fā)病率明顯比人群低[3-9]。所以具有危險的基因型為E3E4,E2E4,E4E4，那么它們之間風(fēng)險高低如何？Brogaonkar通過對美國老年性癡呆癥的家族（該家族的祖先是一對18世紀(jì)從法國移民到美國的夫妻）的研究發(fā)現(xiàn)了ApoE4亞型攜帶者亞型和發(fā)病之間的劑量效應(yīng)，4個E4/E4亞型（純合子）個體在60多歲即開始發(fā)病，而2個E4/E3（雜合子）個體發(fā)病年齡分別是77歲和78歲[10]。而Goldstein等人更是發(fā)現(xiàn)了AD發(fā)病年齡和ApoE4亞型拷貝數(shù)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)每增加一個E4拷貝，則AD發(fā)病率提前3.6年，這是一個比較好的線性模型。提示不攜帶E4的個體的平均AD發(fā)病年齡為77.9歲，而雜合子的發(fā)病年齡為74.3歲，純合子為70.7歲[11]。日本和我國的科學(xué)家顧智磊、賈建平、劉靜波等人也做了類似的研究獲得了同樣的結(jié)論[12-15]。綜合以上研究，ApoE4亞型是AD發(fā)生的風(fēng)險基因型，純合子比雜合子風(fēng)險更高，ApoE2具有保護作用。勉雖然遺傳因姐素只是疾病欠發(fā)生的內(nèi)因撇，一個疾病泰的發(fā)生是多捆種危險共同服作用的結(jié)果嫁，但是從這疫個案例我們罵可以看到，魄遺傳因素確除實在疾病的咬發(fā)生中起著艱很大的作用霧，進行基因盟檢測，發(fā)現(xiàn)趴風(fēng)險，提前欲進行預(yù)防保覺健對健康具橫有重要意義籌。見（二）都藥物性耳聾涉我們知道藥播物的使用劑暴量是綜合考歪慮人群有效桐用量和毒性占用量得出的欲結(jié)果。如果紐很不幸你的切基因型對藥康物代謝具有支特殊反應(yīng)，碗那么當(dāng)你服餡用藥物的劑嚷量仍處在對菠大多數(shù)人殲而言神安全范圍時饞就已經(jīng)可能芒受到藥物傷云害，導(dǎo)致如冤耳聾等悲劇芽。所以提前前發(fā)現(xiàn)存在的竊風(fēng)險基因，牽個性化用藥屬，遠離傷害既對個體的一企生幸福非常剃關(guān)鍵。友1）籮A架1555G久突變與氨基摔糖苷縱抗生素雜(AmAn估)引起的耳勞聾返在雙側(cè)感音扔神經(jīng)性耳聾總的患者中發(fā)灣現(xiàn)了mtD盾NA155糊5位點的突念變隆后殖,爭科學(xué)工作者仿開展了該位診點與使用允氨基糖苷廁類抗生素樂(AmAn借)引起的耳遍聾痕的關(guān)聯(lián)研究穴。扶Estiv班ill等對掛70個家系蘿（奧36個先天慘性耳聾依，譯34個遲發(fā)刻性耳聾提）榮進行了奶1555G敞的突變分析碧，削結(jié)果有19職個家系檢出副1555G嘉陽性著，東其中12個俯家系的患者俱接觸過Am侵An推妥[為16晚]葡。徐延軍劃等人砍研究輛母系遺傳耳術(shù)聾列（芳感音神經(jīng)性逢耳聾彎）暴家系堪，項結(jié)果此家系都線粒體DN蓮A12Sr逗RNA基下因中存在著伶A眨1555G拴、G折7444A大突變?？Y(jié)果也顯示咬了驕在該非綜合擔(dān)征型遺傳性摘耳聾家系中鑒，線粒體D茅NAA1裕555G叮和G飽7444A棟突變可能共何同參與了聽攔力損害的過踢程舅[17]炊。銜2）其他爪突變牙C1494掀T突變把、累T談1095C鐘突變與Am帝An朵引起的躬耳聾宋也有關(guān)。模Zhao,睬L等報道苦了三個由A尸mAn引起勺的聽力損傷諸和非綜合癥熄聽力損傷的胳病例。這三租個病例在1泥095堿基奔位置都存在蚊T-to-證C突變。塑而刺在364個彎聽力正常中注國人群對照歉組中不存在圍T恐1095C求突變瞎[18]卷。而且，這窩個突變在意未大利由氨基遮糖苷導(dǎo)致的借聽力神經(jīng)損藝傷的家系中春也有驗證。楊當(dāng)個體遺傳漂檢測檢出這份些基因型時荒，在使用贈氨基糖苷番抗生素竊(AmAn監(jiān))魄時就應(yīng)該特棗別注意發(fā)生悄危險的可能侵性。飄（三）失神經(jīng)管畸形銷患兒(NT司Ds)餓與顆妊高殘癥起計劃生育，氧優(yōu)生優(yōu)育是劇我國的基本逢國策。優(yōu)生屢的一個重要顆方面是降低怪新生兒的出布生缺陷率。瞞這不僅使家熊庭遠離痛苦升，也減少了炸社會負擔(dān)。狡基因檢測也欠能在這其中蠟發(fā)揮作用。崖1）遣神經(jīng)管畸形長患兒(NT忙Ds)吉與枕MTHFR輛基因肚677C慣/T多態(tài)遍性隔DeFr處anchi盯s等人縱[1明9燕]支對撓意大利人群睡的嬸203例脊?jié)庵鸦颊吆涂?83例正爺常人的研究傭發(fā)現(xiàn)，MT織HFR67圈7位點的T決純合子罹患腸脊柱裂的霜OR朝為1.73浙，而雜合子梢無風(fēng)險笛。郭曉霞等糊[射20瑞]配對中國登20例神經(jīng)刻管畸形患兒及的燃母親和語149正常類出生兒脾的遇母親毀的予病例對照研傍究餓中久發(fā)現(xiàn)庸，曾MTHFR惜頭基因割鑼677C目/T多態(tài)性意在徐病例組役中炮基因錢型方頻率淚與對照組存覽在統(tǒng)計學(xué)差旅異，鞠母親MTH忌FR基因突機變與生育N翼TDs患兒燃有相關(guān)性續(xù)。猶鄭冬梅倦，樓朱慧萍迫等人的研究傻也證實了這聽一觀點乒[21,2心2]膨。欺2）妊高征碑與庭MTHFR般基因胖677C錫/T多態(tài)拳性陵王素敏等蹲[撐23可]伶對在焦南京市54侍例妊高征患讀者梁和賽125例正瞎常孕婦漲的病例對照屢發(fā)現(xiàn)：容MTHFR羞677位貴點C/T多源態(tài)性在病例與組的基因型絮頻率為C/倚C48.彩1%，C/紡T40.種7%，T/傾T11.釋1%，對照蝴組C/C軌71.2%坊，C/T山21.6%疫，T/T涂7.2%，染差異具有統(tǒng)故計學(xué)意義，輪認為MTH癥FRC6羅77T基因云突變是妊高題癥衣發(fā)生的遺傳火易感股因素，可作睡為妊高何癥嚴(yán)的檢測指標(biāo)妨。多以上研究認巡為，母親攜喜帶M曲THFR基趟因鹿677C據(jù)/T多態(tài)醉位點疊T徑/T基因型炕將增加皇神經(jīng)管畸形呢患兒(NT鞭D(zhuǎn)s)紙出生的風(fēng)險閱以及妊高征觸危險。祝（四）胃癌訂和肝癌喝目前，癌癥紀(jì)已經(jīng)成為嚴(yán)坐重威脅人類晨健康的殺手漆，其五年生冶存率和死亡旱率都很高，默一個重要原津因就是發(fā)現(xiàn)門不及時，發(fā)洲現(xiàn)時大部分融已經(jīng)是晚期濕，只能進行疲保守治療。促肝癌和胃癌展在我國是高慘發(fā)性癌癥，救迫切需要有拐針對它們的騙基因檢測，雨發(fā)現(xiàn)疾病風(fēng)煮險，避免不銀良生活方式莫，積極預(yù)防遇，定期針對盾性體檢，降器低風(fēng)險人群做的發(fā)病率。己1）另GSTM1秤缺失型晌為胃癌的高瘡風(fēng)險基因型捕Katoh降T和Na賴gata屑N等人的研碌究發(fā)現(xiàn)：在圖日本胃癌病尸例中GST漁M1缺失型牽的頻率黨（些56.8%附）柜顯著高于對倒照組的頻率插（話43.6%謀）禽，風(fēng)險度(與OR)蛛為善1.70。保攜帶GST鍬M1缺失型嫩的吸煙者，賠該風(fēng)險度為壽5.76秋[潮24嗚]鬼。Saad脖atI和護Saada據(jù)tM等人牌對伊朗人群增中42例胃庸癌和131鑄例健康對照揚的研究中發(fā)拾現(xiàn)：GST察M1缺失型抖的胃癌發(fā)生龜風(fēng)險度為2鹿.3,同時敵攜帶GST躍M1缺失型串和GSTT禽1缺失型的燕胃癌發(fā)生風(fēng)膽險度為3.紡31瓜[班25萍]趴。起此外，亮Tame價rL和A諒tesN喊A驢，勁鄭天榮和鄭麗秋紅子、戲LiH和撫Chen辦XL娃等人的研究優(yōu)都驗證了該配基因缺失型床為中國人群館胃癌高風(fēng)險絮基因型脅[副26-28凍]育。勸2）夏GSTT1愉基因豎與肝癌雁的高風(fēng)險基密因型苦GSTT1德基因肺的委null基倍因多態(tài)歉性肅，使整個基赴因丟失并喪醫(yī)失功能，從探而增加了環(huán)款境毒素和致指癌物質(zhì)的濃債度，提高了貴個體罹患癌恰癥的風(fēng)險。閥董傳輝和余騎順章等人宇[減29犬]麥對中國人群座中110例券肝癌病例和泳112例健制康對照的研雞究發(fā)現(xiàn)：G守STT1缺探失基因型的奉肝癌風(fēng)險度況為2.3軟，桃同時攜帶G怒STT1缺姻失基因型和崖GSTM1眠缺失基因型法的肝癌風(fēng)險角度為3.4還3歪，思且血清中黃局曲霉素加合郵物水平明顯駕增高。結(jié)果逐表明陸，GSTT嚴(yán)1和GST摧M1基因與樣黃曲霉素蛋幕白加合物可偶能是篩檢肝此癌高危個體杜具有應(yīng)用價易值的一類生仿物標(biāo)志物。戴此外，派Sun夕CA和Wa軋ngLY膊，修D(zhuǎn)eng舊ZL和We西iYP述等都證實了芝GSTT1霉基因敘缺失型為肝內(nèi)癌的高風(fēng)險朽基因型督[30,3采1]罵。內(nèi)了解風(fēng)險基黨因型，設(shè)計糞合理的基因儀檢測，能夠票評估個體的詠疾病風(fēng)險，羽進而提醒個鍋體在日常生攻活中加以關(guān)判注。刪三端圓結(jié)喉萌論風(fēng)以上都是研豬究較多與疾草病有關(guān)聯(lián)的乎基因位點。特目前，基因太檢測尚未得闖到社會的普歉遍接受，原弊因在于大部銜分人的意識漠仍是有病才神治病，其實撓發(fā)現(xiàn)風(fēng)險，紫早期預(yù)防才料是遠離疾病喘、保持健康鈴的關(guān)鍵。居基因檢測雖挪然還不是醫(yī)蒙院常規(guī)臨床敬檢查項目，倡但它能通過盤評估疾病罹宏患風(fēng)險，進離而指導(dǎo)個性努化保?。ɡ系跄晷园V呆癥章）、個性化罵用藥（懇氨基糖苷藥慶物徹）、個性化毀預(yù)防（秋神經(jīng)管畸形貧患兒籃與拖妊高底癥）、個性叫化體檢（胃劫癌、肝癌）曬、及個性化幟生活方式殃（煙酒等）黑，大大提高耗人們的生活值質(zhì)量。相信年隨著人們保丘健意識的增哈強，它的推江廣必濤將塊使治療疾病尚朝著零級預(yù)婆防的目標(biāo)前科行，使每一責(zé)個人都享受鍵到科學(xué)帶來獨的福利。陸當(dāng)然我們更振期待生命科剩學(xué)不斷有新玉的突破，人告類的健康有此質(zhì)的飛躍。征[參考文獻使]哲1.F摔ranci巧sS.C亂ollin宰s*,M葬ichae望lMor株gan&隔Aris叮tides角Patr籃inos,粥The察Human淡Geno懸mePr辨oject今:Les失sons蒸from三Large鮮-Scal殿eBio安logy,海Scie旅nce,報Vol3重00,1足1Apr繪2003遺2.醬h檔apmap賺.org律3削Cor雹derE足H,S.那A.,S畝tritt東matte味rWJ,覆eta擴l.Ge廢nedo糖seof按apol逮ipopr容otein梨Ety訴pe4鳥allel拌eand船the零risk規(guī)ofAl退zheim價er’s依disea鳴sein露late敬onse勒tfam牌ilies主.Sci瞧ence宰261,嗽921-9呈23.(楊1993永).冒4賤.捎Poiri廟erJ侵etal晴.Apo私lipop她rotei懸nEp桌olymo亭rphis叢mand沙Alzh房eimer率'sdi鋪sease乓.Lan皂cet.雜342,燥697-9闖(199習(xí)3).渠5育.豐暗Corde煙rEH享etal鉗.Pro陳tecti夢veef巨fect也ofap蒜olipo盈prote互inE僚type柜2all舉elef騙orla稅teon舊setA宏lzhei過merd后iseas假e.Na常tGen茅et.7猾,180贊-4.(栗1994)排.搭6輔.痛掀Myers線RHe稈tal.灶A(yù)pol穗ipopr拴otein戰(zhàn)Eep梨silon慨4ass覽ociat碎ionw裳ithd家ement搬iain棚apo持pulat喉ion-b傳ased嗚study衛(wèi):The閃Fram禽ingha項mstu盡dy.N鄭eurol信ogy.冠46,6刃73-7源(1996顯).川7猴.矛怨Lucot饑teG,屋Turp燈inJC戀&P.卵,L.測Apoli鳥popro走tein暑E-eps氧ilon殺4all鬼eled恒oses蔥inla三te-on禍setA癢lzhei逐mer's減dise辣ase.長AnnN妖eurol賞.36劉,681焦-2(1膚994).劑8盲.遼殊Tang呆MXet傾al.嫁Relat度iver越isko評fAlz授heime咽rdis顧ease株anda障ge-at集-onse類tdis紀(jì)tribu助tions翻,bas并edon民APOE村geno蚊types積amon愈geld御erly媽Afric森anAm薦erica朗ns,C背aucas墨ians,它and路Hispa頁nics蹈inNe俯wYor屋kCit鞭y.Am伯JHu繳mGen揪et.5峽8,57現(xiàn)4-84.島(199邪6).叉9羞.觀證Bicke近bolle掉rHe稈tal.棵Apol蝦ipopr狡otein窮Ean蒼dAlz企heime令rdis奇ease:滲geno坐type-蛛speci害ficr別isks梨byag宴eand員sex.興AmJ徐Hum莖Genet玉.60幫,439電-46.劫(1997總).正10譯.Bor梁gaonk衛(wèi)arDS漢eta創(chuàng)l.L嫩inkag儉eof濾late-雹onset離Alzh敏eimer禮'sdi幣sease劈with街apol奇ipopr廟otein冶Ety哪pe4厚onch堤romos價ome1趁9.L潤ancet梨.342溫(199拜3).案11.誤Golds疫tein混FCet范al.海Apoli誘popro逝tein招Eand筑age悔aton行seto塑fAlz撒heime掏r'sd膠iseas撿ein樣Afric俗anAm吐erica撒npat衫ients塊.Neu站rolog唉y.57藏,192若3-5.去(2001所).托12.墓消Bang預(yù)OY,K親wakY鋪T,Jo著oIS炭&K.,付H.I騙mport麥antl把inkb每etwee雷ndem抱entia閑subt邁ypea捉ndap份olipo徐prote液inE:慶ame粗ta-an泳alysi橡s.Yo寶nsei由MedJ堂.44,榆401-馬13.(疾2003)氧.堂13.撲咽沈霞,陜沈崢,骨吳政紅攀&顧智磊肝.Apo說E基因型多鄙態(tài)性與老年盤性癡呆的相品關(guān)性.上劍海第二醫(yī)科柜大學(xué)學(xué)報禍(2001桑).畝14.僵往賈建平;疑etal確.阿耳茨卷海默性癡呆掛與血管性癡憂呆的Apo浙E基因多態(tài)詳性研究.欠中風(fēng)與神經(jīng)饒疾病雜志年蹄2(20性01).售15.桿蹈劉靜波;,拐俞順章;繭,張幼辰繞;,賀風(fēng)悅風(fēng);&撲衛(wèi)國榮;.然老年癡呆零與ApoE世基因多態(tài)性訂分布的研究錫.中國公彈共衛(wèi)生年迎1(199新9).橋16擋.Es先tivil出lX,斬Govea簡N&籮Barce稿loE,擁e.a.凱Fami域lial弄progr忌essiv茂esen懂sorin缸eural鼓deaf疊ness索isma溫inly嚷duet孤othe語mtDN豬AA償1555G佩muta肚tion璃andi廁senh屋anced敏byt瘦reatm抹ento脹fami削nogly封cosid恩es.A仿mJH神umGe狗net6見2,27誠-35(鐵1998)屈.召17紗.徐延軍疾;et黑al.線觀粒體DNA詢A閉155G置和G翼7444A狠雙重突變導(dǎo)敵致的非綜合風(fēng)征型遺傳性室耳聾.中貢華耳科學(xué)雜記志3,到263-2騰66(孩2005年捷)臥18惹.Zha寶o,L.謹(jǐn)eta橋l.Cl襪inica柔leva渣luati錘onan耀dseq疼uence趙anal監(jiān)ysis拾ofth融ecom仁plete幅mito患chond叮rial斜genom室eof畢three峽Chin黃esep梢atien蘿tswi序thhe姑aring條impa混irmen柔t(yī)ass梅ociat棄edwi責(zé)thth窩e12S閃rRNA撿T鉗1095C不muta念tion.避Bioc爸hem..芹Biop腎hys.帳Res.,永1503央-1508邁(200臨4).胸19顛.Rd幅eFra珍nchis遺,et躍al.T島heC6雄77Tm討utati筆onof霧the挎5,10-槐methy絡(luò)lenet認etrah割ydrof敏olate劑redu機ctase濟gene黑isa抹mode際rate但risk窩facto四rfor碌spin絞abif怪idai飼nIta墓ly.J仇.Med寒.Gen耕et.1葉9983議5:100弊9-101漢3包20希.郭曉霞帖etal靈.5,1覆0-亞甲基最四氫葉酸還朽原酶多態(tài)性卡和神經(jīng)管畸太形的病例對纖照研究.桃疾病控制雜饅志200如04(3還):217艦21沃.鄭冬梅里etal危.MTH育FR基因多雪態(tài)與神經(jīng)管跡缺陷的關(guān)系勾.哈爾濱叮醫(yī)科大學(xué)學(xué)脹報200凳135(烤2):11置3急22筐.朱慧萍階&李竹柜.中國人班MT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