指南看vads臨床應(yīng)用專(zhuān)家幻燈

從最新國(guó)內(nèi)外指南看

靜脈活性藥物在CVD治療中的價(jià)值

——基于2014國(guó)際下肢慢性靜脈疾病管理指南

及2014版中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)

主要內(nèi)容2014中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)主要內(nèi)容2014國(guó)際下肢慢性靜脈疾病管理指南靜脈活性藥物在CVD治療管理中的地位主要內(nèi)容2014中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)主要內(nèi)容2014國(guó)際下肢慢性靜脈疾病管理指南靜脈活性藥物在CVD治療管理中的地位

國(guó)際指南的制定背景

2014年4月發(fā)表在InternationalAngiology支持機(jī)構(gòu)(19個(gè)國(guó)家的38位專(zhuān)家參與)歐洲靜脈論壇國(guó)際血管聯(lián)盟英國(guó)心血管病教育聯(lián)盟和國(guó)際靜脈學(xué)聯(lián)盟目的推廣CVD目前的概念和管理指南的更新意義對(duì)制定臨床治療方案有很大的幫助靜脈活性藥物的作用機(jī)制大循環(huán)增加靜脈張力降低白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用微循環(huán)增加毛細(xì)血管的抵抗降低毛細(xì)血管通透性增加淋巴回流降低炎性反應(yīng)降低血液粘性NicolaidesA,etal.Managementofchronicvenousdisordersofthelowerlimbs.Guidelinesaccordingtoscientificevidence.IntAngiol.2014Apr;33(2):87-208.主要VADs的分類(lèi)及作用方式分類(lèi)藥物靜脈壁和靜脈瓣膜靜脈張力毛細(xì)管滲透性淋巴回流血流流變學(xué)異常清除自由基黃酮類(lèi)（苯并γ-呲喃酮）MPFF愛(ài)脈朗

++++

++非微粒化或合成地奧司明*

蘆丁曲克蘆丁

+++

++苯并α-呲喃酮香豆素++皂苷類(lèi)馬栗種子提取物七葉樹(shù)皂甙+++假葉樹(shù)提取物++其他植物提取物花青素（葡萄）+原花青素（葡萄）++銀杏提取物*化學(xué)合成物羥苯磺酸鈣苯扎隆*萘醌腙+++++*無(wú)數(shù)據(jù)NicolaidesA,etal.Managementofchronicvenousdisordersofthelowerlimbs.Guidelinesaccordingtoscientificevidence.IntAngiol.2014Apr;33(2):87-208.最新研究提示黃酮類(lèi)化合物比其他VADs有更強(qiáng)的抗氧化性炎癥是靜脈高壓（VH）有害影響的核心：近期研究主要方向已經(jīng)轉(zhuǎn)向VADs在慢性炎癥過(guò)程中的作用證據(jù)顯示MPFF有阻止CVDs的發(fā)生和發(fā)展以及改善CVD的各種臨床癥狀的潛力NicolaidesA,etal.Managementofchronicvenousdisordersofthelowerlimbs.Guidelinesaccordingtoscientificevidence.IntAngiol.2014Apr;33(2):87-208.大量的小型臨床研究已對(duì)VADs治療的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)估VADs治療整體療效的結(jié)論很大程度上依賴(lài)于薈萃分析、綜述、共識(shí)聲明，而不是單獨(dú)的大型臨床研究本次回顧了既往治療推薦Cochran系統(tǒng)回顧2005年國(guó)際共識(shí)聲明2008年下肢慢性靜脈疾病管理指南2011年回顧VAD有效性和安全性的推薦NicolaidesA,etal.Managementofchronicvenousdisordersofthelowerlimbs.Guidelinesaccordingtoscientificevidence.IntAngiol.2014Apr;33(2):87-208.“05年國(guó)際共識(shí)聲明”和“08年指南”推薦級(jí)別NicolaidesA,etal.Managementofchronicvenousdisordersofthelowerlimbs.Guidelinesaccordingtoscientificevidence.IntAngiol.2014Apr;33(2):87-208.2014年指南更新：VAD的療效Meta-分析VADs對(duì)靜脈水腫（踝部周長(zhǎng)）的研究與安慰劑比較，3個(gè)藥物均有顯著性差異（地奧司明除外）藥物間相比，MPFF顯著優(yōu)于蘆丁、假葉樹(shù)提取物RELIEF研究23個(gè)國(guó)家、5052例患者，C0-C4，MPFF治療6個(gè)月評(píng)估靜脈癥狀、腿痛、水腫、CEAP分級(jí)、生活質(zhì)量改善（%）結(jié)果腿抽筋由71.2%降到23.2%（p<0.001）腿痛由3.89cm降到1.43cm降低CEAP分級(jí)：C3、C4的患者降低，C0、C2的患者增加生活質(zhì)量（QOL）：明顯改善

NicolaidesA,etal.Managementofchronicvenousdisordersofthelowerlimbs.Guidelinesaccordingtoscientificevidence.IntAngiol.2014Apr;33(2):87-208.2014年指南更新：安全性受到重視VADs的安全性普遍良好最常見(jiàn)的不良事件：胃腸道功能紊亂、皮疹、自主神經(jīng)失調(diào)（其中包括頭痛、眩暈、失眠）需要注意羥苯磺酸鈣：有粒細(xì)胞缺乏癥的報(bào)告（90年代3例），雖然發(fā)生率低，但建議給予其他無(wú)嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)的藥物。西班牙已定為限量性藥物

2014版指南中推薦級(jí)別由A（2008版）降為2B弱推薦香豆素（消脫止）和苯扎隆可引起肝毒性（甚至致命），已退出市場(chǎng)NicolaidesA,etal.Managementofchronicvenousdisordersofthelowerlimbs.Guidelinesaccordingtoscientificevidence.IntAngiol.2014Apr;33(2):87-208.

GRADE：一個(gè)評(píng)價(jià)推薦強(qiáng)度的新系統(tǒng)推薦級(jí)別1=強(qiáng)2=弱是作者的觀點(diǎn)，主要基于滿意度/不良反應(yīng)之間的平衡，治療成本及患者偏好證據(jù)的質(zhì)量A,B,C取決于方法學(xué)上支持證據(jù)的質(zhì)量GRADE：GradingofmendationsAssessment,DevelopmentandEvaluationGuyattGetal.Chest2006;129:174-181

2014根據(jù)GRADE系統(tǒng)對(duì)VADs的最新推薦

指征VADs推薦證據(jù)質(zhì)量代碼緩解C0s-C6s患者的CVD相關(guān)癥狀或者C3s的水腫MPFF（愛(ài)脈朗）非微?；貖W司明蘆丁羥苯磺酸鈣馬栗種子提取物假葉樹(shù)提取物強(qiáng)弱弱弱弱弱中等質(zhì)量極低質(zhì)量中等質(zhì)量中等治療低質(zhì)量低質(zhì)量1B2C2B2B2B2B作為加壓或局部治療的輔助促進(jìn)潰瘍愈合MPFF（愛(ài)脈朗）強(qiáng)中等質(zhì)量1BNicolaidesA,etal.Managementofchronicvenousdisordersofthelowerlimbs.Guidelinesaccordingtoscientificevidence.IntAngiol.2014Apr;33(2):87-208.主要內(nèi)容2014中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)主要內(nèi)容2014國(guó)際下肢慢性靜脈疾病管理指南靜脈活性藥物在CVD治療管理中的地位中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)背景在中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科分會(huì)血管外科學(xué)組領(lǐng)導(dǎo)下，組織國(guó)內(nèi)血管外科專(zhuān)家，歷時(shí)1年半認(rèn)真分析國(guó)內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)在深圳、北京、無(wú)錫、廣州召開(kāi)四次專(zhuān)家專(zhuān)題研討會(huì)征求部分地區(qū)專(zhuān)家的意見(jiàn)，經(jīng)充分討論反復(fù)修改，達(dá)成共識(shí)2014年4月全文發(fā)表在《中華普通外科雜志》

加強(qiáng)醫(yī)生對(duì)慢性靜脈疾病的了解；規(guī)范慢性靜脈疾病的診斷和治療；

指導(dǎo)臨床醫(yī)生針對(duì)患者病情，采用適合的治療方式，避免過(guò)度治療和治療不足?！堵韵轮o脈疾病診療共識(shí)》的意義CVD在中國(guó)的診療現(xiàn)狀中國(guó)的CVD診療還有待規(guī)范?不同CEAP分級(jí)的患者缺乏統(tǒng)一的治療方案建議；?CVD早期階段，醫(yī)患對(duì)疾病認(rèn)識(shí)不足，診斷率和治療率低；?CVI階段，存在診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，手術(shù)不規(guī)范，治療過(guò)度，藥物治療療程不足、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等問(wèn)題。中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)：內(nèi)容大綱引言：慢性下肢靜脈疾病發(fā)病情況及治療現(xiàn)狀CVD病因及發(fā)病機(jī)制慢性下肢靜脈疾病診斷及CEAP分級(jí)CVD治療方法保守治療硬化劑治療手術(shù)治療未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)總結(jié)《慢性下肢靜脈疾病診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》

2014年4月全文發(fā)表在《中華普通外科雜志》中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科分會(huì)血管外科學(xué)組.慢性下肢靜脈疾病診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí).中華普通外科雜志.2014,Vol.29,No4.CVD發(fā)病機(jī)制下肢靜脈高壓慢性炎癥反應(yīng)靜脈微循環(huán)受損遺傳易感性共識(shí)指出：CVD是一種隨年齡增長(zhǎng)而加重的進(jìn)展性炎癥反應(yīng)性疾病。下肢靜脈高壓是CVD的主要病理生理改變。慢性炎癥在CVD的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科分會(huì)血管外科學(xué)組.慢性下肢靜脈疾病診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí).中華普通外科雜志.2014,Vol.29,No4.CVD的CEAP分級(jí)C6：皮膚改變+活動(dòng)性潰瘍C5：皮膚改變+愈合性潰瘍C4：皮膚改變C3：水腫C2：靜脈曲張C1：毛細(xì)血管擴(kuò)張,網(wǎng)狀靜脈C0：無(wú)癥狀C：臨床診斷與分類(lèi)，包括C0-C6共7級(jí)CEAP:Clinic,etiologic,anatomicandpathophysiologicalclassification中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科分會(huì)血管外科學(xué)組.慢性下肢靜脈疾病診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí).中華普通外科雜志.2014,Vol.29,No4.VADs治療CVD可全程應(yīng)用中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科分會(huì)血管外科學(xué)組.慢性下肢靜脈疾病診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí).中華普通外科雜志.2014,Vol.29,No4.未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)綜合性治療國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出手術(shù)治療應(yīng)同時(shí)在下肢淺靜脈、深靜脈和交通靜脈三個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行加強(qiáng)對(duì)保守治療的關(guān)注無(wú)論在CEAP分級(jí)的何種階段，無(wú)論采取何種手術(shù)方式，均應(yīng)給予必要的藥物治療和加壓治療對(duì)靜脈活性藥物的應(yīng)用越來(lái)越重視慢性靜脈疾病早期，即應(yīng)使用靜脈活性藥物，這對(duì)抑制靜脈炎癥，延緩疾病進(jìn)程，提高患者的生活質(zhì)量尤為重要

靜脈活性藥物至少應(yīng)持續(xù)3-6個(gè)月，以消除癥狀，提高療效及鞏固術(shù)后效果中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科分會(huì)血管外科學(xué)組.慢性下肢靜脈疾病診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí).中華普通外科雜志.2014,Vol.29,No4.主要內(nèi)容2014中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)主要內(nèi)容2014國(guó)際下肢慢性靜脈疾病管理指南靜脈活性藥物在CVD治療管理中的地位VADs：治療靜脈水腫患者髂股靜脈回流無(wú)障礙時(shí)，VADs抗水腫的作用已得到Cochrane系統(tǒng)回顧（特別是MPFF和曲可蘆?。?和meta分析（特別是MPFF,假葉樹(shù)提取物和曲可蘆?。?的證實(shí)（注：VADs通過(guò)改善毛細(xì)血管抗?jié)B漏作用促進(jìn)水腫再吸收）1.MartinezMJetal.CochraneDatabaseSystRev2005,Issue3.CD003229.2.AllaertFA.IntAngiol.2012;31:310-5.Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)VADs治療水腫納入44篇文獻(xiàn)（n=4413）其中7篇為MPFF（n=788)的研究結(jié)果：靜脈活性藥物顯著改善靜脈性水腫(RR0.72，95%CI0.65;0.81)MartinezMJ,etal.Phlebotonicsforvenousinsufficiency.CochraneDatabaseSystRev.2005Jul20;(3):CD003229.VADs治療靜脈水腫AllaertFA.Meta-analysisoftheimpactoftheprincipalvenoactivedrugsagentsonmalleolarvenousedema.IntAngiol.2012Aug;31(4):310-5..VADs緩解踝部水腫—meta分析VADs在有癥狀無(wú)體征(C0s)患者的應(yīng)用C0s：有腿部癥狀但無(wú)體征C0sEnPnAn：超聲顯示有反流加壓治療？無(wú)證據(jù)且順應(yīng)性差1MPFF和VADs是最適合的治療2如何治療？1.RajuS,HollisK,NeglenP.AnnVascSurg.2007;21:790-795.2.PerrinM,RameletAA.EurJVascEndovascSurg.2011;41:117-125.C0s加壓治療依從性較差RajuS,HollisK,NeglenP.AnnVascSurg.2007;21:790-795.1998-2006年納入3144例新發(fā)CVD患者，63%的患者未按要求使用彈力襪。63%的患者未按要求使用彈力襪未按要求使用彈力襪的原因分析未使用的原因（%）VADs在靜脈曲張患者的應(yīng)用

（C2&C2+）C2s患者不愿接受手術(shù)治療或/和彈力襪治療肥胖及計(jì)劃妊娠的患者1（應(yīng)謹(jǐn)慎選擇手術(shù)）C2+患者意向性治療的第二選擇1.FisherRetal.JVascSurg2006;43:81-87指征VADs推薦證據(jù)質(zhì)量代碼緩解C0s-C4s患者的癥狀MPFF（愛(ài)脈朗）非微?；貖W司明蘆丁羥苯磺酸鈣七葉樹(shù)籽提取物假葉樹(shù)提取物強(qiáng)弱弱弱弱弱中等質(zhì)量極低質(zhì)量中等質(zhì)量中等治療低質(zhì)量低質(zhì)量1B2C2B2B2B2B靜脈曲張術(shù)后仍有一定比例復(fù)發(fā)FisherRetal.JVascSurg2006;43:81-87歐洲13個(gè)中心對(duì)隱股靜脈匯合處反流（SFJ）結(jié)扎術(shù)和大隱靜脈（GSV）剝脫術(shù)的1638例CVD患者隨訪2年以上，檢測(cè)是否有SFJ反流。對(duì)肥胖或計(jì)劃妊娠患者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇手術(shù)?；颊撸?）n=1638下肢數(shù)量（年）術(shù)后2-3年內(nèi)SFJ反流率近20%MPFF顯著改善術(shù)后VCSS評(píng)分VCSS評(píng)分：即臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度評(píng)分。包括疼痛、靜脈曲張、靜脈性水腫、色素沉著、炎癥、硬結(jié)、潰瘍數(shù)量、持續(xù)時(shí)間、潰瘍直徑和壓迫治療10項(xiàng)指標(biāo)，每一指標(biāo)根據(jù)嚴(yán)重程度評(píng)為0～3分，總共30分。VYBOGACHEV，etal.CanMicronizedPurifiedFlavonoidFraction*(MPFF)improveesoflowerextremityvaricoseveinendovenoustreatment?FirstresultsfromtheDECISIONstudy.Phlebolymphology.Vol20.No.4.2013.181-187.VCSS評(píng)分減輕術(shù)后水腫1緩解術(shù)后疼痛1,2減少術(shù)后出血面1,2VADs在CVD術(shù)后的應(yīng)用VYBOGACHEV，etal.CanMicronizedPurifiedFlavonoidFraction*(MPFF)improveesoflowerextremityvaricoseveinendovenoustreatment?FirstresultsfromtheDECISIONstudy.Phlebolymphology.Vol20.No.4.2013.181-187.A.V.POKROVSKY,etal.Strippingofthegreatsaphenousveinundermicronizedpurifiedflavonoidfraction(MPFF)protection(resultsoftheRussianmulticentercontrolledtrialDEFANCE).Phlebolymphology.2008,Vol15.No.2.45-51.VADs顯著緩解術(shù)后疼痛A.V.POKROVSKY,etal.Strippingofthegreatsaphenousveinundermicronizedpurifiedflavonoidfraction(MPFF)protection(resultsoftheRussianmulticentercontrolledtrialDEFANCE).Phlebolymphology.2008,Vol15.No.2.45-51.ＶＡＳ評(píng)分（n=200）（n=45）VAS:10分法靜脈曲張（C2，有靜脈反流）患者行大隱靜脈剝脫術(shù)，MPFF組術(shù)前14天、術(shù)后30天應(yīng)用MPFF。*

p<0.05（組間）**VADs顯著減小術(shù)后出血面積A.V.POKROVSKY,etal.Strippingofthegreatsaphenousveinundermicronizedpurifiedflavonoidfraction(MPFF)protection(resultsoftheRussianmulticentercontrolledtrialDEFANCE).Phlebolymphology.2008,Vol15.No.2.45-51.皮下出血評(píng)分：12分評(píng)分法靜脈曲張（C2，有靜脈返流）患者行大隱靜脈剝脫術(shù)，MPFF組術(shù)前14天、術(shù)后30天應(yīng)用愛(ài)脈朗。MPFF組對(duì)照組皮下出血面積（評(píng)分）（n=200）（n=45）*p<0.05（組間）VADs治療下肢潰瘍一些VADs作為壓力治療的輔助治療，促進(jìn)潰瘍愈合MPFF（愛(ài)脈朗）：5項(xiàng)研究納入723例患者的meta分析1馬栗種子提取物和曲可蘆丁未被證實(shí)促進(jìn)愈合2或預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)31.Coleridge-SmithPetal.EurJVascEndovascSurg2005;30:198–2082.OttillingerBetal.BMCCardiovascDisord2001;1:5.VADs+傳統(tǒng)療法治療下肢潰瘍MPFF顯著增加潰瘍愈合率（薈萃分析）Coleridge-SmithPetal.EurJVascEndovascSurg2005;30:198–208OttillingerB,etal.Rationaltherapyofchronicvenousinsufficiency-chancesandlimitsofthetherapeuticuseofhorse-chestnutseedsextract.BMCCardiovascDisord.2001;1(1):5.WrightDDIetal.BrJSurg1991;78:1269–70.5個(gè)前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究的薈萃分析，MPFF顯著增加潰瘍愈合率1。馬栗種子提取物和曲可蘆丁未被證實(shí)促進(jìn)潰瘍愈合2或預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)3***n=723*p=0.0088**p=0.035（局部護(hù)理+加壓）（愛(ài)脈朗+局部護(hù)理+加壓）患者潰瘍愈合率(%)

VADs在CVD管理中的地位對(duì)于疾病任何階段，VADs均可緩解CVD相關(guān)癥狀和水腫指南強(qiáng)調(diào)VADs是CVD早期有癥狀患者的核心治療選擇在較晚期的階段，可與硬化治療、手術(shù)和/或加壓療法聯(lián)合使用活動(dòng)性下肢靜脈潰瘍的患者中，MPFF可作為輔助治療藥物NicolaidesA,etal.Managementofchronicvenousdisordersofthelowerlimbs.Guidelinesaccordingtoscientificevidence.IntAngiol.2014Apr;33(2):87-208.總結(jié)新指南和最新研究更重視炎癥在CVD中的作用VADs的指南推薦兼顧療效、安全性、證據(jù)質(zhì)量VADs在CVD管理中地位越來(lái)越重要重視CVD的早期治療MPFF（愛(ài)脈朗）作用機(jī)制全面，證據(jù)充分獲得2014新指南的最高推薦VADs：其他適應(yīng)癥減輕盆腔充血綜合征1的疼痛（MPFF）和精索靜脈曲張2,3減少剝脫術(shù)后2周內(nèi)止痛藥的用量（聯(lián)用MPFF）4減少術(shù)后挫傷和組織水腫（MPFF）5改善靜脈曲張靜脈內(nèi)消融術(shù)后生活質(zhì)量（MPFF）61.SimsekM,BurakF,TaskinO.ClinExpObstetGynecol2007;34:96-98.2.DoganFetal.Andrologia2013,20,11–163.S?ylemezHetal.IntUrolNephrol2012;44:401–4184.VeverkovaLetal.RozhlChir2005;84:410-416.5.PokrovskyAVetal.AngiolSosusKhir2007;13:47-55.6.BogachevVetal.Phlebolymphology2013;20:205-210.THANKS曲可蘆丁預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)與安慰劑無(wú)差異WrightDDI,etal.Oxerutinsinthe