乙型肝炎治療核苷類(lèi)似物

乙型肝炎治療核苷類(lèi)似物目前一頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)前言雖然這些藥物獲批的程序是非常嚴(yán)格的，但某些發(fā)生率很低或者在長(zhǎng)期用藥時(shí)發(fā)生的不良反應(yīng)仍有可能被臨床試驗(yàn)疏漏或忽視這些不良反應(yīng)仍值得關(guān)注的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)乙肝患者需要幾年的長(zhǎng)期治療，有些甚至要終生治療2目前二頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前三頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)核苷(酸)類(lèi)似物與DNA聚合酶HBV的復(fù)制過(guò)程是在HBVDNA聚合酶的作用下，將4種脫氧單核苷酸作為“底物”，以病毒cccDNA為模板，復(fù)制出新的HBVDNA核苷(酸)類(lèi)似物的藥理作用：“假扮”成HBVDNA復(fù)制的底物，在HBV復(fù)制過(guò)程中，競(jìng)爭(zhēng)性地“摻合”到病毒DNA鏈中，阻止病毒DNA鏈繼續(xù)延長(zhǎng)，從而達(dá)到抑制病毒DNA聚合酶，降低血清HBVDNA水平的目的這些藥物在抑制病毒DNA聚合酶的同時(shí)，對(duì)人類(lèi)的DNA復(fù)制也可能產(chǎn)生影響3目前四頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)核苷(酸)類(lèi)似物與DNA聚合酶人類(lèi)真核細(xì)胞的DNA聚合酶有5種，分別是：α、β、γ、δ和εDNA聚合酶α、β、δ和ε都定位于細(xì)胞核內(nèi),參與細(xì)胞DNA的復(fù)制和修復(fù)DNA聚合酶γ是惟一存在于線粒體中并參與線粒體復(fù)制的聚合酶，也被稱(chēng)為線粒體DNA(mtDNA)聚合酶，它的損傷可能導(dǎo)致線粒體疾病4目前五頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)核苷(酸)類(lèi)似物與DNA聚合酶最典型線粒體中毒的事件：上個(gè)世紀(jì)90年代初期的氟碘阿糖脲苷(FIAU)臨床試驗(yàn)中，15例用氟碘阿糖脲苷治療的患者在治療9～13周時(shí)發(fā)生了乳酸酸中毒、肝衰竭、胰腺炎、肌病為主要表現(xiàn)的線粒體中毒綜合征，5例死于肝衰竭臨床試驗(yàn)被中止NEnglJMed.1995.333(17):1099-1105.5目前六頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)核苷(酸)類(lèi)似物與DNA聚合酶所幸的是，目前上市的核苷(酸)類(lèi)似物僅對(duì)人類(lèi)DNA聚合酶β和γ有微弱的影響，而在人體細(xì)胞DNA合成中起主要作用的是聚合酶α和δ，一般不會(huì)影響人類(lèi)細(xì)胞DNA的復(fù)制和修復(fù)但是，由于乙型肝炎治療的長(zhǎng)期性，這些藥物仍有可能對(duì)人細(xì)胞DNA聚合酶γ產(chǎn)生一定的毒性作用Hepatology.2009.49(5Suppl):S185-956目前七頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)核苷(酸)類(lèi)似物的線粒體損傷機(jī)制7目前八頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)高濃度核苷(酸)類(lèi)似物對(duì)mtDNA的作用

Hepatology,2009,49(5Suppl):S185-95.目前九頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前十頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)線粒體的分布與線粒體病人的細(xì)胞中有幾百乃至幾千個(gè)線粒體，平均每個(gè)細(xì)胞里有300-400個(gè)線粒體線粒體在不同的細(xì)胞中分布是不平均的，常常集中在代謝及氧化反應(yīng)活躍的區(qū)域肌肉、心肌、神經(jīng)、肝臟、腎小管、胰腺等組織細(xì)胞中線粒體數(shù)量較多線粒體相關(guān)的不良反應(yīng)容易發(fā)生在線粒體分布較多的部位9目前十一頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)核苷(酸)類(lèi)似物相關(guān)的不良反應(yīng)核苷(酸)類(lèi)似物可能導(dǎo)致：腎小管病、肌病、周?chē)窠?jīng)病、乳酸酸中毒、肝衰竭、心肌病、胰腺炎等不同的核苷(酸)類(lèi)似物可能導(dǎo)致不同部位的線粒體損傷：阿德福韋酯和替諾福韋可引起腎小管病替比夫定可能導(dǎo)致肌病和周?chē)窠?jīng)病，與干擾素聯(lián)合治療時(shí)周?chē)窠?jīng)病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加最近有報(bào)道，高M(jìn)ELD評(píng)分的肝硬化患者在使用恩替卡韋治療時(shí)可能與乳酸酸中毒的發(fā)生有關(guān)10目前十二頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前十三頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)阿德福韋酯相關(guān)的腎小管病阿德福韋酯有劑量相關(guān)的腎小管毒性：在艾滋病的研究中，劑量大于30mg/d時(shí)，腎毒性的發(fā)生率為22%～50%在治療慢性乙型肝炎的研究中，阿德福韋酯30mg/d組、10mg/d組與安慰劑組治療48周，30mg/d組有8%發(fā)生腎損害，而10mg/d組與安慰劑組的安全性相似，且仍有明顯的抗HBV活性，因此批準(zhǔn)治療慢性乙型肝炎的劑量為10mg/d。JAMA.1999.282(24):2305-12AIDS.2001.15(13):1695-700.NEnglJMed.2003.348(9):808-16

16目前十四頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)阿德福韋酯相關(guān)的腎小管病既往無(wú)腎病的患者，長(zhǎng)期服用阿德福韋酯10mg/d治療，腎毒性的發(fā)生率：1年為0，5年為3%～8%在等待肝移植或肝移植術(shù)后的患者中，盡管他們通常會(huì)并用一些具有腎毒性的藥物，阿德福韋酯10mg/d治療1～3年，只有4%的患者因腎毒性而中斷治療甚至對(duì)于腎移植、腎透析及腎功能不全患者，根據(jù)血清肌酐清除率調(diào)整藥物劑量后，阿德福韋酯也表現(xiàn)了較好的耐受性Hepatology.2009.49(5Suppl):S185-95.LiverTranspl.2007.13(3):349-60Transplantation.2005.80(8):1086-92.17說(shuō)明阿德福韋酯的腎毒性很低目前十五頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)替諾福韋相關(guān)的腎小管病替諾福韋的腎毒性：動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，免疫缺陷病毒感染的短尾猴模型長(zhǎng)期應(yīng)用替諾福韋可導(dǎo)致腎小管毒性其腎小管毒性有劑量依賴(lài)性替諾福韋的腎毒性主要見(jiàn)于艾滋病的治療中，發(fā)生率為4%～6%AntimicrobAgentsChemother.2008.52(9):3144-60Hepatology.2009.49(5Suppl):S185-95.18目前十六頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)替諾福韋相關(guān)的腎小管病在慢性乙型肝炎的治療中，腎毒性明顯低于阿德福韋酯在臨床試驗(yàn)中，治療48周血清肌酐比基線升高≥0.5mg/dl的患者：替諾福韋(300mg/d)組(426例)為0阿德福韋酯(10mg/d)組(215例)中有1例(0.5%)NEnglJMed.2008.359(23):2442-55.19目前十七頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)腎毒性的發(fā)病機(jī)制阿德福韋酯和替諾福韋腎毒性的發(fā)生機(jī)制目前已有較多的研究，認(rèn)為可能與以下因素有關(guān)：藥物對(duì)腎小管線粒體的毒性腎小管的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)藥物的聚集作用Hepatology,2009,49:S185-95.12目前十八頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)腎小管病的發(fā)病機(jī)制藥物對(duì)腎小管線粒體毒性：對(duì)阿德福韋酯相關(guān)腎損害患者腎臟超微結(jié)構(gòu)的研究中發(fā)現(xiàn)，近端小管線粒體腫大、變形，線粒體DNA數(shù)量明顯減少，細(xì)胞色素c氧化酶(COX)缺乏，細(xì)胞氧化和呼吸功能喪失這可能是因?yàn)榘⒌赂ｍf酯有抑制腎細(xì)胞線粒體DNA合成的作用，從而導(dǎo)致近曲小管線粒體的DNA損耗，引起腎臟近曲小管功能障礙MolPharmacol,1999,56:570-80.AmJKidneyDis,2005,45:804-17.

JAmSocNephrol,2000,11:383-93.14目前十九頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)腎小管病的發(fā)病機(jī)制藥代動(dòng)力學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯用藥后腎臟中的藥物濃度最高，這是因?yàn)椋航」苌系娜四I臟器官陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(thehumanrenal

organicaniontransporter1,HOAT-1)

對(duì)阿德福韋酯有較強(qiáng)的親和力，可以主動(dòng)攝取阿德福韋酯，使其在腎臟近曲小管上有較高的藥物濃度這種現(xiàn)象也被發(fā)現(xiàn)于替諾福韋相關(guān)腎損害的病例中MolPharmacol,1999,56:570-80.AmJKidneyDis,2005,45:804-17.

JAmSocNephrol,2000,11:383-93.13目前二十頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)腎小管病的臨床特點(diǎn)低血磷和電解質(zhì)紊亂腎性糖尿氨基酸尿蛋白尿腎小管酸中毒15目前二十一頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)腎小管病的臨床特點(diǎn)輕癥病例(占報(bào)告病例絕大多數(shù))無(wú)癥狀的血磷降低典型和重癥病例(僅在艾滋病治療中的個(gè)案報(bào)道)腎性電解質(zhì)紊亂腎性低血磷性骨質(zhì)疏松急性腎小管壞死輕度血清肌酐升高腎小管性酸中毒Fanconi綜合征急性腎衰竭20目前二十二頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)腎小管病的防治在服用阿德福韋酯或替諾福韋治療期間應(yīng)進(jìn)行腎功能和血磷水平監(jiān)測(cè)，盡量避免與其他具有腎毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用計(jì)算肌酐清除率，根據(jù)肌酐清除率調(diào)整藥物劑量嚴(yán)重低血磷的患者應(yīng)給予補(bǔ)磷治療必要時(shí)更換治療方案21目前二十三頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前二十四頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)肌病肌病與許多核苷(酸)類(lèi)似物有關(guān)，其中抗艾滋病藥物齊多夫定所致的病例報(bào)道較多目前上市的抗HBV藥物中主要見(jiàn)于替比夫定，拉米夫定有引起橫紋肌溶解的個(gè)案報(bào)道克立夫定因臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可引起嚴(yán)重肌病于2009年4月在美國(guó)終止了其Ⅲ期臨床試驗(yàn)Hepatology.2009.49(6):2080-6.藥物不良反應(yīng)雜志.2009.(4):253-256.AmJTransplant.2005.5(3):634.22目前二十五頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)替比夫定引起CK升高較常見(jiàn)多為無(wú)癥狀的、單發(fā)的和一過(guò)性的，一般不影響治療觀察參數(shù)替比夫定拉米夫定P值升高范圍（×ULN）7.0～56.07.1～247.2NS比基線升高的平均值（U/L）57.58.0<0.05累積1～4級(jí)升高的百分比72%42%—累積3～4級(jí)升高的病例（%）88(12.9%)28(4.4%)<0.005平均第1次3～4級(jí)升高的時(shí)間56.9周42.1周NSGLOBE研究104周的結(jié)果（N=680）藥物不良反應(yīng)雜志.2009.(04):253-256AASLD,October30-November3,2009,Boston,Poster#472.23目前二十六頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)肌病的發(fā)生情況替比夫定治療208周期間肌病發(fā)生狀況肌肉相關(guān)不良事件報(bào)告%(發(fā)生例數(shù)/病例總數(shù))肌肉相關(guān)不良事件報(bào)告總數(shù)4.0%(26/655)以AEs報(bào)告的肌痛3.1%(20/655)以AEs報(bào)告的肌病/肌炎0.9%(6/655)以SAEs報(bào)告的肌病/肌炎0.5%(3/655)Poster#472.Presentedat60thannualmeetingofAASLD.2009,Boston.AEs為不良事件，SAEs為嚴(yán)重不良事件目前二十七頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)他汀類(lèi)肌病與替比夫定肌病的比較替比夫定肌病他汀類(lèi)肌病性別男性多于女性女性多于男性2倍以上年齡青年人多發(fā)65歲以上的老年人多發(fā)發(fā)生時(shí)間多發(fā)生于服藥半年以后多發(fā)生于服藥后半年以?xún)?nèi)體重?zé)o關(guān)低體重劑量相關(guān)性不詳有明顯劑量相關(guān)性目前二十八頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)他汀類(lèi)肌病與替比夫定肌病的比較替比夫定肌病他汀類(lèi)肌病與運(yùn)動(dòng)的關(guān)系可能有較大的相關(guān)性有較小的相關(guān)疾病相關(guān)因素不詳肝腎損害、甲減、創(chuàng)傷聯(lián)合用藥與干擾素聯(lián)合可能有關(guān)與煙酸、貝特類(lèi)聯(lián)合有關(guān)病情較輕，多為無(wú)癥狀CK升高較重，多為橫紋肌溶解預(yù)后較好較差目前二十九頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)齊多夫定肌病與替比夫定肌病的比較齊多夫定肌病替比夫定肌病CK升高率81%72%3-4級(jí)CK升高率不詳7.5%～12.9%肌病發(fā)生率5.4%～17%0.3%～0.88%性別男性多于女性男性多于女性年齡見(jiàn)于各年齡組青年人多發(fā)發(fā)生時(shí)間多發(fā)生于服藥半年以后多發(fā)生于服藥半年以后相關(guān)因素劑量、治療時(shí)間、個(gè)體差異與干擾素聯(lián)合可能有關(guān)

目前三十頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)肌病的發(fā)生機(jī)制替比夫定相關(guān)性肌病的發(fā)生機(jī)制目前研究較少，盡管其體外試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)線粒體毒性，但并不能排除替比夫定用于臨床后可能出現(xiàn)的線粒體毒性近來(lái)，美國(guó)的研究者已經(jīng)懷疑到替比夫定導(dǎo)致肌病可能與其線粒體毒性有關(guān)Hepatology.46(Suppl.1),2007.655.25目前三十一頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)在替比夫定治療前應(yīng)注意詢(xún)問(wèn)患者有無(wú)肌病史或其他可能導(dǎo)致CK升高的疾病，有無(wú)需要治療的嚴(yán)重高脂血癥等病史，如有以上病史者最好不要選擇替比夫定治療治療期間應(yīng)注意避免與其他有可能導(dǎo)致肌病的藥物合用肌病的防治26目前三十二頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)替比夫定治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)CK，但CK升高絕大多數(shù)是良性經(jīng)過(guò)，可以自行恢復(fù)若發(fā)現(xiàn)CK升高至正常值上限5倍以上應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，并注意患者的肌肉癥狀若CK升高至正常值上限5倍以上、并同時(shí)伴有肌痛者或沒(méi)有肌肉癥狀但CK持續(xù)升高至正常值上限5倍以上3個(gè)月不能恢復(fù)或進(jìn)行性升高者立即停用替比夫定，改用或暫時(shí)換用其他有效的抗病毒藥物治療肌病的防治27目前三十三頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前三十四頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)周?chē)窠?jīng)病的發(fā)生情況許多抗HBV藥物均可能導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病的發(fā)生:干擾素或聯(lián)合利巴韋林治療中周?chē)窠?jīng)病的發(fā)生率為0.02%～5%在替比夫定GLOBE臨床研究中，600mg/d單藥治療：2000例患者共發(fā)生周?chē)窠?jīng)病5例(0.3%)替比夫定與聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合治療48例，8例發(fā)生周?chē)窠?jīng)病(16.7%)恩替卡韋也有引起周?chē)窠?jīng)病的個(gè)案報(bào)道

藥物不良反應(yīng)雜志.2009.11(5):346-350.中國(guó)新藥雜志.2007.(20):172028目前三十五頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)周?chē)窠?jīng)病發(fā)生情況周?chē)窠?jīng)病替比夫定單藥替比夫定+干擾素聯(lián)合發(fā)生時(shí)間4～25個(gè)月(平均14個(gè)月)2～6個(gè)月(平均4.5個(gè)月)預(yù)后停藥后絕大多數(shù)癥狀改善或痊愈停藥后有半數(shù)疾病繼續(xù)，癥狀無(wú)改善Poster#907.Presentedat44thAnnualMeetingofEASL29目前三十六頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)周?chē)窠?jīng)病的臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn)：?jiǎn)紊窠?jīng)損害和多神經(jīng)損害均可見(jiàn)到以感覺(jué)神經(jīng)受損害為主，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損害較少見(jiàn)影響部位多為四肢遠(yuǎn)端可影響到口腔味覺(jué)藥物不良反應(yīng)雜志.2009.11(5):346-350.30目前三十七頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)周?chē)窠?jīng)病的發(fā)生機(jī)制周?chē)窠?jīng)病的發(fā)生機(jī)制目前研究較少我國(guó)學(xué)者鄭日亮等在兩例替比夫定與聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)用導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病患者的腓腸神經(jīng)活體組織檢查中發(fā)現(xiàn)了線粒體損害的證據(jù)，認(rèn)為兩藥聯(lián)合應(yīng)用對(duì)線粒體可能有協(xié)同毒性作用中華神經(jīng)科雜志.42(7),2009.475-478.31目前三十八頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)周?chē)窠?jīng)病的防治避免替比夫定與干擾素聯(lián)合應(yīng)用，在替比夫定治療中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)，警惕周?chē)窠?jīng)病的發(fā)生一旦發(fā)生周?chē)窠?jīng)病應(yīng)立即停藥，并重新考慮治療方案周?chē)窠?jīng)病的治療：維生素B12和維生素B1口服低劑量糖皮質(zhì)激素輔酶Q10、左旋肉堿或神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療也的報(bào)道物理及針灸治療32目前三十九頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前四十頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)乳酸酸中毒的發(fā)生情況以往核苷(酸)類(lèi)似物相關(guān)的乳酸酸中毒病例主要見(jiàn)于艾滋病治療中，在抗HBV治療中僅見(jiàn)個(gè)案報(bào)道近來(lái)德國(guó)學(xué)者報(bào)告：16例乙型肝炎相關(guān)性肝硬化患者在恩替卡韋治療期間5例患者發(fā)生乳酸性酸中毒AIDS.2007.21(18):2455-642007.102(Suppl.2):S325,abstr.566Hepatology.2009.50(6):2001-6.33目前四十一頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十六點(diǎn)恩替卡韋相關(guān)性乳酸酸中毒乳酸性酸中毒發(fā)生在恩替卡韋治療后的4～240天，乳酸水平：40～200mg/dl