解熱鎮(zhèn)痛藥臨床

解熱鎮(zhèn)痛藥臨床第1頁(yè)/共37頁(yè)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，絕大多數(shù)還兼有抗炎和抗風(fēng)濕作用的藥物。因抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，又稱非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）第2頁(yè)/共37頁(yè)發(fā)展簡(jiǎn)史1860年用化學(xué)方法合成了水楊酸1899年Bayer藥廠合成aspirin，開創(chuàng)了NSAIDs發(fā)展的先河

20世紀(jì)50年代合成了吡唑酮類

20世紀(jì)60年代合成了吲哚乙酸類

20世紀(jì)70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等第3頁(yè)/共37頁(yè)基本作用機(jī)制抑制環(huán)氧化酶（COX）活性而減少前列腺素（PG）的合成分類：根據(jù)對(duì)COX的選擇性非選擇性COX抑制藥選擇性COX-2抑制藥第4頁(yè)/共37頁(yè)解熱鎮(zhèn)痛消炎藥作用機(jī)制通過(guò)抑制環(huán)氧酶（PG合成酶）發(fā)揮作用第5頁(yè)/共37頁(yè)結(jié)構(gòu)型誘導(dǎo)型第6頁(yè)/共37頁(yè)主要生理保護(hù)胃粘膜細(xì)胞間信號(hào)傳遞學(xué)功能調(diào)節(jié)血小板功能骨骼肌細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)外周血管阻力(PGI2)分娩(妊娠時(shí)PG增加)

調(diào)節(jié)腎血流量和腎功能(PGI,PGE)環(huán)氧酶(cyclooxygenase)亞型固有型誘生型來(lái)源絕大多數(shù)組織炎癥反應(yīng)細(xì)胞為主生成條件自然存在刺激后誘導(dǎo)生成病理學(xué)？炎癥反應(yīng)

COX-1COX-2解熱鎮(zhèn)痛消炎藥第7頁(yè)/共37頁(yè)藥理作用抗炎作用鎮(zhèn)痛作用解熱作用其他第8頁(yè)/共37頁(yè)抗炎作用一、抗炎作用：具有消炎、抗風(fēng)濕作用，對(duì)控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定的療效。第9頁(yè)/共37頁(yè)抗炎作用炎癥時(shí)局部血管擴(kuò)張，血流加速，血流量明顯增加，導(dǎo)致紅、熱；血管擴(kuò)張，通透性增大，血液成分局部滲出導(dǎo)致水腫；炎癥細(xì)胞（如白細(xì)胞）滲出，釋放炎癥介質(zhì)如PGs、緩激肽、LTs、5-HT、組胺等，引起疼痛。產(chǎn)生“紅、腫、熱、痛”。第10頁(yè)/共37頁(yè)

致炎劑擴(kuò)張血管增加白細(xì)胞趨化性外，增敏作用緩激肽、組胺、5-HT和LTs等PGs在炎癥中的作用炎癥局部產(chǎn)生PG用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。苯胺類（如對(duì)乙酰氨基酚）無(wú)該作用第11頁(yè)/共37頁(yè)

解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用（—）組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加非特異性致炎物質(zhì)和抗原擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加致痛擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加痛覺增敏

炎癥（紅斑、水腫、疼痛）第12頁(yè)/共37頁(yè)1.

抑制炎癥部位COX，使PGs合成減少，炎癥減輕；2.

抑制白細(xì)胞聚集，降低白細(xì)胞的趨化性；3.

減少緩激肽的形成；4.保護(hù)溶酶體膜，抑制水解酶釋放，使致炎致痛介質(zhì)減少。NSAIDs抗炎機(jī)制NSAIDs抗炎作用特點(diǎn)：只能緩解癥狀，不能根除病因，對(duì)病原菌所致的炎癥無(wú)效，主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。第13頁(yè)/共37頁(yè)鎮(zhèn)痛作用二、鎮(zhèn)痛作用

：中等強(qiáng)度的鎮(zhèn)痛作用，無(wú)成癮性。主要作用部位是在外周。第14頁(yè)/共37頁(yè)

藥理作用

NSAIDs的作用鎮(zhèn)痛作用組織損傷局部產(chǎn)生致痛物質(zhì)PGs、5-HT、緩激肽、組織胺痛覺感受↑PG增敏作用通過(guò)抑制COX，使PGs合成減少而減輕疼痛。NSAIDs鎮(zhèn)痛作用特點(diǎn)：抑制外周病變部位的COX，使PG合成減少而減少疼痛；鎮(zhèn)痛強(qiáng)度中等對(duì)輕、中度慢性鈍痛有效，如神經(jīng)痛、頭痛、月經(jīng)痛；銳痛及平滑肌痙攣所致絞痛無(wú)效。

無(wú)耐受性和成癮性。第15頁(yè)/共37頁(yè)NSAIDs與嗎啡的鎮(zhèn)痛作用比較NSAIDs嗎啡作用部位外周中樞成癮性無(wú)有成癮性和欣快感用途慢性鈍痛各種疼痛第16頁(yè)/共37頁(yè)鎮(zhèn)痛作用特點(diǎn)適用于中等程度的疼痛如牙痛、頭痛、肌肉痛等慢性鈍痛無(wú)效：創(chuàng)傷引起的劇痛，內(nèi)臟平滑肌絞痛無(wú)欣快現(xiàn)象，無(wú)呼吸抑制作用長(zhǎng)期使用一般不產(chǎn)生耐受性和依賴性第17頁(yè)/共37頁(yè)解熱作用三、解熱作用：可降低發(fā)熱者的體溫，使病人的體溫恢復(fù)正常。而對(duì)正常人的體溫則沒(méi)有影響。第18頁(yè)/共37頁(yè)下丘腦對(duì)體溫的調(diào)節(jié)作用體溫升高的原因當(dāng)人體受到病原體及其毒素的侵襲后，可刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)致熱源，它進(jìn)入下丘腦前部視前區(qū)，使PG的合成和釋放增加，PG作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫定點(diǎn)升高,引起發(fā)熱。

人體發(fā)熱的原因體溫↑解熱作用內(nèi)致熱原丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞PGE2↑體溫定點(diǎn)↑第19頁(yè)/共37頁(yè)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥臨床藥理學(xué)特點(diǎn)起效快；緩解疼痛；減輕炎癥和腫脹；改善功能等不能根治原發(fā)??；不能防止疾病發(fā)展；停藥后可能迅速出現(xiàn)“反跳”甚至癥狀再現(xiàn)等不是病因性治療藥第20頁(yè)/共37頁(yè)常見不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：阻斷Cox1所致皮膚反應(yīng)腎損害肝損傷心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)其他不良反應(yīng)第21頁(yè)/共37頁(yè)第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥按其結(jié)構(gòu)分類:水楊酸類如乙酰水楊酸、水楊酸苯胺類如對(duì)乙酰氨基酚吲哚乙酸類如吲哚美辛、舒林酸芳基烷酸類如布洛芬、萘普生烯醇酸類如吡羅昔康烷酮類如萘丁美酮第22頁(yè)/共37頁(yè)阿司匹林，aspirin乙酰水楊酸，acetylsalicylicacid體內(nèi)過(guò)程1．吸收、分布：口服由胃腸道迅速吸收，水楊酸鹽迅速分布到全身組織，也能進(jìn)入關(guān)節(jié)腔及腦脊液，并可通過(guò)胎盤。阿司匹林與血漿蛋白結(jié)合較少，而水楊酸鹽結(jié)合率高，可達(dá)80-90%。第23頁(yè)/共37頁(yè)2．消除（代謝+排泄）：水楊酸鹽主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝物與甘氨酸和葡萄糖醛酸結(jié)合后自尿排出。肝臟對(duì)水楊酸代謝的能力有限口服1g以下，一級(jí)動(dòng)力學(xué)，半衰期3-5h；

≥1g時(shí)，零級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行，半衰期15-30h；尿中有水楊酸排出。堿化尿液可解救水楊酸中毒。第24頁(yè)/共37頁(yè)[藥理作用與臨床應(yīng)用]

1.解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，適用于感冒發(fā)熱、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、經(jīng)痛、神經(jīng)痛等。

降溫作用不同于氯丙嗪

鎮(zhèn)痛作用與阿片類不同2.抗炎抗風(fēng)濕

作用較強(qiáng)，但用量要比解熱鎮(zhèn)痛劑量大1-2倍,最好用至耐受量（3-4g）。

迅速緩解癥狀：用藥后可使風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者1-2天內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、疼痛減退，血沉下降，主觀癥狀好轉(zhuǎn)，療效迅速而可靠。應(yīng)注意毒性反應(yīng)。3.消炎抗風(fēng)濕作用;

用藥后可使風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者1-2天內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、疼痛減退，血沉下降，主觀癥狀好轉(zhuǎn)，療效迅速而可靠。用于急性風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎阿司匹林抗風(fēng)濕療效與劑量成正比，臨床用量較大，要注意預(yù)防其不良反應(yīng)及防止中毒。

第25頁(yè)/共37頁(yè)抗血栓形成小劑量阿司匹林抑制血小板的環(huán)加氧酶，減少TXA2合成,抑制血小板聚集,防止血栓形成。大劑量阿司匹林則抑制血管壁中前列環(huán)素（PGI2）生成,反而促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。所以，臨床上應(yīng)用小劑量（每日40mg）可預(yù)防心肌梗塞、腦血栓及手術(shù)后的血栓形成。

3.抗血栓形成作用：長(zhǎng)期規(guī)律應(yīng)用：結(jié)腸癌阻遏阿爾茨海默病的發(fā)生驅(qū)除膽道蛔蟲4.其他第26頁(yè)/共37頁(yè)

刺激胃黏膜

作用于延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）而引起胃部不適、惡心、嘔吐；

抑制PG合成飯后服，同服碳酸氫鈉等制酸藥或服用腸溶片，可使反應(yīng)減輕。胃潰瘍患者應(yīng)慎用或禁用。1胃腸道反應(yīng)[不良反應(yīng)]第27頁(yè)/共37頁(yè)2凝血障礙

抑制血小板聚集，延長(zhǎng)出血時(shí)間，

抑制肝臟凝血酶元的合成，延長(zhǎng)凝血酶元時(shí)間。維生素K缺乏、血友病及手術(shù)前應(yīng)避免使用阿司匹林，以防出血第28頁(yè)/共37頁(yè)3水楊酸反應(yīng)大劑量（＞5g/日）應(yīng)用：頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退、視力下降及精神失常等癥狀，稱為水楊酸反應(yīng)。嚴(yán)重中毒：過(guò)度呼吸、酸堿平衡紊亂、出血性紫癜、甚至高燒昏迷而危及生命。

措施:

立即停藥，并靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，促進(jìn)水楊酸鹽排泄，減輕中毒。第29頁(yè)/共37頁(yè)

少數(shù)病人可見皮疹、蕁麻疹、血管運(yùn)動(dòng)性水腫，甚至過(guò)敏性休克。4過(guò)敏反應(yīng)：5阿司匹林哮喘

PGE2生成減少，支氣管擴(kuò)張作用減弱

白三烯增加，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。哮喘患者、有過(guò)敏史者禁用。

6瑞夷綜合征

病毒感染伴發(fā)熱的兒童青少年：肝損害、腦病病毒感染時(shí)禁用。第30頁(yè)/共37頁(yè)[禁忌癥]

胃潰瘍、嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏癥、血友病、哮喘、慢性蕁麻疹慎用或禁用。第31頁(yè)/共37頁(yè)對(duì)乙酰氨基酚paracetamol（撲熱息痛）

解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)抗風(fēng)濕作用很弱（對(duì)中樞COX強(qiáng)于外周）對(duì)血小板和凝血無(wú)明顯影響［藥理作用和應(yīng)用］［不良反應(yīng)］

長(zhǎng)期應(yīng)用可起肝、腎毒性苯胺類用于感冒發(fā)燒、關(guān)節(jié)痛、頭痛、神經(jīng)痛和肌肉痛等。替代ASP.兒童病毒感染時(shí)首選，不引起瑞夷綜合征。第32頁(yè)/共37頁(yè)吲哚美辛（indometacin,消炎痛）吲哚乙酸類［不良反應(yīng)］較多，發(fā)生率30-50%。[作用與用途]抗炎及解熱作用強(qiáng)，對(duì)炎性疼痛有明顯鎮(zhèn)痛效果，為最強(qiáng)的COX抑制劑之一主要用于急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎胃腸道惡心、嘔吐、腹瀉和潰瘍，嚴(yán)重者發(fā)生出血和穿孔；中樞神經(jīng)系統(tǒng)頭痛、眩暈、精神異常等；造血系統(tǒng)引起粒細(xì)胞減少、再障等；過(guò)敏反應(yīng)常見皮疹，嚴(yán)重者哮喘；第33頁(yè)/共37頁(yè)吡羅昔康（炎痛昔康）

口服易吸收，作用迅速而持久長(zhǎng)效抗風(fēng)濕藥，具有很強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗痛風(fēng)作用。用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其療效與乙酰水楊酸、吲哚美辛及萘普生相同。不良反應(yīng)