無(wú)菌藥品檢查要點(diǎn)

無(wú)菌藥品的概念及分類無(wú)菌藥品的概念無(wú)菌藥品是要求沒有活體微生物存在的藥品，也就是法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的藥品。為了達(dá)到產(chǎn)品中沒有活體微生物，在生產(chǎn)過程中，需要采取各種方法來(lái)去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染。目前一頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)無(wú)菌藥品的概念及分類無(wú)菌藥品的分類最終滅菌的無(wú)菌藥品 耐熱的產(chǎn)品，能通過熱處理的方式來(lái)去除制品中可能存在的微生物，通常采用濕熱滅菌法。如，大容量注射劑、小容量注射劑非最終滅菌的無(wú)菌藥品 在工藝過程中，完成內(nèi)包裝后沒有一個(gè)單獨(dú)的滅菌過程，其無(wú)菌性主要依賴整個(gè)過程中保持對(duì)各個(gè)工序的無(wú)菌控制，避免生產(chǎn)過程中的微生物污染。 如，粉針劑、凍干粉針劑、部分小容量注射劑、滴眼劑、無(wú)菌原料藥等目前二頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)無(wú)菌藥品的概念及分類無(wú)菌藥品的生產(chǎn)方法的選擇

首選最終滅菌以保證產(chǎn)品的無(wú)菌特性；當(dāng)滅菌可能會(huì)造成副產(chǎn)物等問題時(shí)，盡可能從工藝上創(chuàng)造條件，使滅菌成為可行；由于熱不穩(wěn)定性，應(yīng)使用一種替代方法：除菌過濾和/無(wú)菌生產(chǎn)。 非最終滅菌無(wú)菌藥品的基本特征低安全高成本目前三頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)滅菌工藝的選擇

產(chǎn)品能否121℃濕熱滅菌15分鐘

產(chǎn)品能否濕熱滅菌F0≥8分鐘，達(dá)到SAL≤10－6產(chǎn)品藥液能否除菌過濾無(wú)菌原料、無(wú)菌配制、無(wú)菌灌封選用濕熱滅菌121℃15分鐘藥液除菌過濾和無(wú)菌灌封否

是

否

是

否是

使用濕熱滅菌F0≥8分鐘目前四頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)從“欣弗”事件談無(wú)菌生產(chǎn)工藝選擇克林霉素磷酸酯產(chǎn)品介紹是國(guó)外20世紀(jì)70年代的專利產(chǎn)品，劑型為非最終滅菌的小容量注射劑。我國(guó)在1994年首先批準(zhǔn)了華北制藥的原料藥和小容量注射劑的仿制。該產(chǎn)品主要用于革蘭氏陽(yáng)性菌和厭氧菌的感染，臨床療效好，注射不疼痛，不用做皮試。在本世紀(jì)初因便于臨床推廣，受到很多廠家重視，紛紛通過改變劑型、取得《新藥證書》，大量推向市場(chǎng)。目前五頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)欣弗事件的發(fā)生2006年7月安徽華源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良事件報(bào)告81例，涉及10個(gè)省份從“欣弗”事件談無(wú)菌生產(chǎn)工藝選擇目前六頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查克林霉素磷酸酯氯化鈉注射（100ml:0.6g）采用半無(wú)菌工藝生產(chǎn)滅菌條件 100℃、7分鐘貯存條件 陰涼有效期 1年有些企業(yè)的處方中含有苯甲醇穩(wěn)定性考察 有一批留樣的有關(guān)物質(zhì)為7.9％有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過8.0％ 單雜不得過5.0％目前七頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g）滅菌條件 100℃、3～10分鐘貯存條件 遮光、密閉保存有效期 2年處方中含有苯甲醇有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過6.0％（2004年底改為8.0％） 單雜不得過4.0％目前八頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查注射用克林霉素磷酸酯（0.3g或0.6g）凍干粉針貯存條件 遮光、密閉，在陰涼處保存有效期 2年有的處方中含有苯甲醇有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過4.0％ 單雜不得過2.5％目前九頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)比較有關(guān)物質(zhì)LVP（100ml）SVP(2ml)粉針劑原料藥總雜≤8.0%≤8.0%≤4.0%≤4.0%單雜≤5.0%≤4.0%≤2.5%≤2.5%目前十頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)克林霉素磷酸酯水溶液

熱穩(wěn)定性研究江蘇省的一家藥廠經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，克林霉素磷酸酯水溶液加熱到60℃，含量下降86%因無(wú)法采用滅菌工藝生產(chǎn)，該企業(yè)最終申報(bào)了克林霉素磷酸酯的凍干粉針劑目前十一頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)從上述調(diào)查

看國(guó)內(nèi)滅菌注射劑生產(chǎn)的缺陷對(duì)滅菌的認(rèn)識(shí)不正確產(chǎn)品研發(fā)未考慮滅菌工藝的可行性忽視工藝的可行性，盲目跟風(fēng)報(bào)批注射劑用原料藥的雜質(zhì)控制不嚴(yán)忽視產(chǎn)品的安全性目前十二頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)無(wú)菌藥品生產(chǎn)中的污染來(lái)源人員人是無(wú)菌藥品生產(chǎn)中的主要污染源，在管理比較到位，生產(chǎn)設(shè)備自動(dòng)化程度較好，操作人員素質(zhì)較高的企業(yè)，人員操作所致的污染率超過70%水源性微生物絕大多數(shù)為革蘭氏陰性菌，不會(huì)形成芽孢，不耐熱。其代謝產(chǎn)物及細(xì)胞的尸體及碎片均屬細(xì)胞內(nèi)毒素的污染源空氣中的微生物基本為革蘭氏陽(yáng)性菌，有可能會(huì)形成芽孢使其耐熱性增大目前十三頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)注射劑的特點(diǎn)藥效迅速、作用可靠可用于不宜口服給藥的患者可用于不宜口服的藥物發(fā)揮局部定位作用注射給藥不方便且注射時(shí)疼痛

直接入血制劑，質(zhì)量要求比其他劑型更嚴(yán)格，使用不當(dāng)更易發(fā)生危險(xiǎn)制造過程復(fù)雜，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格較高目前十四頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)注射劑的一般質(zhì)量要求無(wú)菌

成品中不得含有任何活的微生物無(wú)熱原

特別是供靜脈及脊椎注射的制劑澄明度

不得有肉眼可見的渾濁或異物安全性

不能引起對(duì)組織的刺激性或發(fā)生毒性反應(yīng)，特別是一些非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過必要的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以確保安全目前十五頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)注射劑的一般質(zhì)量要求滲透壓

與血漿的滲透壓相等或接近pH

要求與血液相等或接近（血液pH7.4）必要的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在儲(chǔ)存期內(nèi)安全有效降壓物質(zhì)

有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，確保安全目前十六頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的特殊要求關(guān)鍵區(qū)域和關(guān)鍵表面：關(guān)鍵區(qū)域指無(wú)菌產(chǎn)品或容器/密封件所暴露的環(huán)境區(qū)域；關(guān)鍵表面是與無(wú)菌產(chǎn)品或容器/密封件相接觸的表面。生產(chǎn)環(huán)境：通常應(yīng)在100級(jí)潔凈區(qū)或萬(wàn)級(jí)背景下的局部100級(jí)潔凈區(qū)。操作人員：根據(jù)工藝規(guī)定的環(huán)境要求，穿著潔凈工作服或無(wú)菌工作服目前十七頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)無(wú)菌工作服式樣及穿戴方式目前十八頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的特殊要求原料及內(nèi)包裝材料：進(jìn)入無(wú)菌區(qū)前，應(yīng)根據(jù)材料的性質(zhì)對(duì)其采取除菌、滅菌和去熱原處理。惰性氣體、壓縮空氣等介質(zhì)：直接接觸藥品的均應(yīng)經(jīng)除菌過濾達(dá)到無(wú)菌狀態(tài)。生產(chǎn)設(shè)備與工器具：應(yīng)能有效地進(jìn)行在線或離線的清洗和滅菌。目前十九頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的特殊要求清潔工具：無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境中的各種表面清潔中使用的器具工具，應(yīng)能夠根據(jù)工藝要求有效地清潔滅菌或消毒處理。消毒劑：應(yīng)有相應(yīng)的除菌或其他處理措施。如：無(wú)菌室內(nèi)使用的75%酒精應(yīng)經(jīng)除菌過濾后使用。目前二十頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)廠房的檢查要點(diǎn)目前二十一頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)無(wú)菌藥品廠房檢查的基本內(nèi)容無(wú)菌藥品生產(chǎn)廠房與設(shè)施是實(shí)施藥品GMP、保證無(wú)菌藥品質(zhì)量的先決條件，其布局、設(shè)計(jì)和建造應(yīng)有利于避免交叉污染、便于清潔及日常維護(hù)結(jié)合具體生產(chǎn)工藝，分清無(wú)菌操作區(qū)域與潔凈區(qū)域的聯(lián)系與區(qū)別不同潔凈級(jí)別區(qū)應(yīng)設(shè)相應(yīng)的潔具間，清潔用具不得跨區(qū)使用目前二十二頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)廠房設(shè)計(jì)、建造的原則無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)計(jì)就是為了減少在生產(chǎn)中對(duì)暴露的物料的潛在污染人、物流一定要合理，以減少不必要的活動(dòng)對(duì)暴露產(chǎn)品、容器、包裝材料和環(huán)境所造成的潛在污染。設(shè)備的設(shè)計(jì)安裝安排應(yīng)合理，使得操作簡(jiǎn)單易行。無(wú)菌室的人員數(shù)量應(yīng)最少，人流的設(shè)計(jì)應(yīng)能夠減少人員在無(wú)菌室的穿越。設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)盡能減少人員數(shù)量以及人員操作時(shí)的活動(dòng)量對(duì)環(huán)境的污染目前二十三頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)廠房設(shè)計(jì)、建造的原則產(chǎn)品應(yīng)在合理的潔凈區(qū)條件下進(jìn)行運(yùn)輸無(wú)菌生產(chǎn)中各個(gè)相互聯(lián)系的房間要維護(hù)好各個(gè)房間的獨(dú)立性，減少動(dòng)態(tài)條件下的相互干擾工藝設(shè)備和系統(tǒng)要裝配有清潔用配件和閥門在100級(jí)無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)設(shè)置地漏是不合適的目前二十四頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)關(guān)鍵區(qū)域與關(guān)鍵表面的要求潔凈區(qū)的建筑材料應(yīng)易于清洗和消毒，房間內(nèi)表面應(yīng)無(wú)裂縫，墻與地面的連接處應(yīng)采用圓弧角。地面、墻壁、頂棚材質(zhì)應(yīng)堅(jiān)硬、光滑、易于清洗。頂棚與HEPA過濾器邊框之間的縫隙應(yīng)能夠保證嚴(yán)密，滿足無(wú)菌條件，防止污染不應(yīng)該存放不必要的物料和設(shè)備設(shè)備的水平面以及支架上應(yīng)不易積聚灰塵，在關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的設(shè)備不應(yīng)影響氣流的方向，應(yīng)能確保氣流的單向流

目前二十五頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)潔凈度級(jí)別比較WHO（GMP）美國(guó)（209E）美國(guó)（習(xí)慣分類）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO5ABM3.5100ISO5BCM4.510000ISO7CDM6.5100000ISO8D目前二十六頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)WHOGMP2002標(biāo)準(zhǔn)

級(jí)別靜態(tài)動(dòng)態(tài)最大允許粒子數(shù)/立方米最大允許粒子數(shù)/立方米0.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定注：新標(biāo)準(zhǔn)分為動(dòng)態(tài)及靜態(tài)，差一個(gè)級(jí)別；A級(jí)沒有要求連續(xù)微粒測(cè)試引自WHO技術(shù)報(bào)告902，2002目前二十七頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)WHOGMP2002微生物指標(biāo)級(jí)別空氣樣CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小時(shí)接觸碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A＜3＜3＜3＜3B10555C1005025－D20010050－注：沉降碟的暴露時(shí)間，一般4小時(shí)，我國(guó)為0.5小時(shí)

引自WHO技術(shù)報(bào)告902，2002目前二十八頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)FDA對(duì)潔凈區(qū)劃分的標(biāo)準(zhǔn)－2004潔凈區(qū)級(jí)別(0.5μm塵粒數(shù)/立方英尺)ISO名稱0.5μm塵粒數(shù)/立方米浮游菌糾偏限度(cfu/m3)沉降菌糾偏限度

(φ90mm;cfu/4h)10053,520111000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050所有級(jí)別均依據(jù)生產(chǎn)活動(dòng)時(shí)在鄰近暴露物料/物品處測(cè)試的數(shù)據(jù)浮游菌、沉降菌糾偏限度表示建議的環(huán)境質(zhì)量水平。企業(yè)也可根據(jù)作業(yè)或分析方法的類型確定微生物糾偏措施標(biāo)準(zhǔn)引自GuidanceforIndustrySterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing—CurrentGoodManufacturingPractice,FDA目前二十九頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)中國(guó)GMP（1998修訂）潔凈級(jí)別塵粒數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5μm≥5μm浮游菌CFU/立方米沉降菌CFU/皿(Ф90mm半小時(shí))10035000511000035000020001003100000350000020000500103000001050000060000100015我國(guó)百級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中B級(jí)（亂流百級(jí)）的限度標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)沒有闡明對(duì)氣流組織的要求目前三十頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)關(guān)鍵操作區(qū)空氣流向控制要求比較潔凈度級(jí)別WHO美國(guó)歐盟中國(guó)A100A100空氣流向單向流單向流單向流無(wú)要求風(fēng)速0.45m/s±20%0.45m/s±20%產(chǎn)粉塵的操作區(qū)風(fēng)速應(yīng)更高0.36-0.54m/s無(wú)要求目前三十一頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)潔凈區(qū)壓差控制要求比較WHO美國(guó)歐盟中國(guó)不同級(jí)別相鄰房間的壓差10-15Pa10-15Pa10-15Pa

>5Pa其它壓差潔凈區(qū)過濾空氣的送風(fēng)應(yīng)能確保在任何運(yùn)行狀態(tài)下對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)保持正壓及氣流方向，并有足夠的自凈能力無(wú)菌操作間對(duì)相鄰非潔凈區(qū)操作間應(yīng)始終保持正壓（如至少12.5Pa）潔凈區(qū)過濾空氣的送風(fēng)應(yīng)能確保在任何運(yùn)行狀態(tài)下對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)保持正壓及氣流方向，并有足夠的自凈能力潔凈區(qū)與室外大氣的靜壓差>10Pa目前三十二頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較WHO美國(guó)歐盟中國(guó)關(guān)鍵操作區(qū)的塵粒為控制各級(jí)別的潔凈區(qū)操作時(shí)的塵粒數(shù)，應(yīng)對(duì)塵粒進(jìn)行監(jiān)測(cè)每一生產(chǎn)班次應(yīng)定期進(jìn)行監(jiān)控；粒子計(jì)數(shù)探頭的安放位置應(yīng)能取到有代表性的樣品

應(yīng)對(duì)A級(jí)區(qū)的空氣粒子進(jìn)行連續(xù)測(cè)定，并建議對(duì)B級(jí)區(qū)也連續(xù)進(jìn)行測(cè)定

潔凈室(區(qū))內(nèi)空氣的微生物數(shù)和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)記錄存檔。潔凈室(區(qū))在靜態(tài)條件下檢測(cè)的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定，應(yīng)定期監(jiān)控動(dòng)態(tài)條件下的潔凈狀況。關(guān)鍵操作區(qū)的微生物無(wú)菌操作時(shí)，應(yīng)頻繁對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)；關(guān)鍵操作結(jié)束后，應(yīng)對(duì)表面和人員的微生物進(jìn)行監(jiān)測(cè)；應(yīng)制定微生物監(jiān)控的警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)，以監(jiān)控空氣質(zhì)量的趨勢(shì)關(guān)鍵區(qū)出現(xiàn)微生物污染時(shí)，要進(jìn)行必要的調(diào)查無(wú)菌操作時(shí)，應(yīng)頻繁對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)；除在生產(chǎn)過程中需進(jìn)行微生物監(jiān)控外，系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔和消毒等操作后，也應(yīng)進(jìn)行微生物監(jiān)控；應(yīng)對(duì)塵粒和微生物監(jiān)控制定適當(dāng)?shù)木浜图m偏標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵操作區(qū)的壓差應(yīng)設(shè)送風(fēng)故障報(bào)警系統(tǒng)；壓差十分重要的毗鄰級(jí)別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差表并定期記錄壓差每一班操作過程中，房間的壓差應(yīng)連續(xù)監(jiān)控并經(jīng)常記錄。所有報(bào)警應(yīng)有記錄，超過設(shè)定限度的各種偏差應(yīng)進(jìn)行調(diào)查?？闪腥肱涗浿袘?yīng)設(shè)送風(fēng)故障報(bào)警系統(tǒng)；壓差十分重要的毗鄰級(jí)別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差表；壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文檔中無(wú)要求目前三十三頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)潔凈生產(chǎn)區(qū)域的衛(wèi)生設(shè)施無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)不應(yīng)設(shè)置清洗間和帶水池的潔具間。清潔用具應(yīng)定期清洗或消毒無(wú)菌操作百級(jí)區(qū)不得設(shè)置地漏，無(wú)菌操作萬(wàn)級(jí)區(qū)應(yīng)避免設(shè)置水池和地漏。目前三十四頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)潔凈廠房衛(wèi)生要求無(wú)菌潔凈室的送、回風(fēng)過濾器的框架不得采用脫屑、產(chǎn)塵、長(zhǎng)菌的材質(zhì)。無(wú)菌操作區(qū)不得設(shè)置可開啟式窗戶。無(wú)菌檢查室應(yīng)按無(wú)菌操作區(qū)管理，應(yīng)在萬(wàn)級(jí)環(huán)境下的局部百級(jí)超凈工作臺(tái)上進(jìn)行，不得與生物檢定、微生物限度檢查、污染菌鑒別和陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)使用同一實(shí)驗(yàn)室。目前三十五頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)工藝用輔助用房的要求無(wú)菌原料藥內(nèi)包裝材料的最終處理環(huán)境應(yīng)為萬(wàn)級(jí)非最終滅菌的無(wú)菌原料藥內(nèi)包裝材料的最終處理后的暴露環(huán)境應(yīng)為百級(jí)或無(wú)菌萬(wàn)級(jí)背景下的局部百級(jí)。無(wú)菌操作區(qū)墻面與地面之間宜成弧形，便于清潔。萬(wàn)級(jí)無(wú)菌操作間不應(yīng)設(shè)清潔間和清潔用具間目前三十六頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)最終滅菌藥品廠房檢查要點(diǎn)

物料處理應(yīng)在萬(wàn)級(jí)潔凈度條件下進(jìn)行，目的是使微生物和塵埃微粒數(shù)較低。配料可在10萬(wàn)級(jí)潔凈度條件下進(jìn)行，前提條件是在工藝過程的其他步驟中有降低污染可能的手段。灌裝可在1萬(wàn)級(jí)潔凈度條件下進(jìn)行。目前三十七頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)非最終滅菌藥品廠房檢查要點(diǎn)嚴(yán)格體現(xiàn)出未經(jīng)消毒滅菌處理的物料不可能進(jìn)入無(wú)菌室內(nèi)經(jīng)過消毒滅菌處理后的物料應(yīng)直接出現(xiàn)在無(wú)菌操作區(qū)域內(nèi)，不應(yīng)該再經(jīng)過非無(wú)菌操作區(qū)而受到再污染目前三十八頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)設(shè)備的檢查要點(diǎn)目前三十九頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)工藝設(shè)備的基本要求無(wú)菌藥品工藝設(shè)備與藥品直接接觸部分的材質(zhì)，表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕、不應(yīng)脫屑、生銹、發(fā)霉、長(zhǎng)蟲，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化，不得吸附和污染藥品，耐于熱滅菌、濕熱滅菌或化學(xué)滅菌壓縮空氣、氮?dú)饣蛘婵赵O(shè)備應(yīng)配備不得釋放纖維物質(zhì)的過濾器或除塵器設(shè)備、容器和工藝管道應(yīng)有恰當(dāng)?shù)那逑础缇椒?，不能移?dòng)的設(shè)備應(yīng)有在線清洗和滅菌的設(shè)施目前四十頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)工藝設(shè)備的基本要求安裝位置應(yīng)便于設(shè)備生產(chǎn)操作、清洗、消毒、滅菌、維護(hù)、保養(yǎng)，需要清洗和滅菌的零部件應(yīng)易于拆裝；塑料容器和膠塞在處理和貯存過程中應(yīng)控制可能產(chǎn)生的熱源污染，因此應(yīng)作去熱源處理。盡可能縮短清洗塑料容器和膠塞到滅菌之間的時(shí)間間隔。目前四十一頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)設(shè)備的檢查要點(diǎn)適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)、清潔、消毒或滅菌盡可能采用密閉系統(tǒng)合理布置和安裝關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn)設(shè)備的確認(rèn)、維護(hù)和維修設(shè)備的清潔、消毒或滅菌共用設(shè)備應(yīng)有防止交叉污染的措施目前四十二頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)密閉系統(tǒng)示例目前四十三頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)工藝用水的檢查要點(diǎn)水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水系統(tǒng)的運(yùn)行不應(yīng)超越其設(shè)計(jì)能力。注射用水的生產(chǎn)、貯存和分配方式應(yīng)能防止微生物生長(zhǎng)，例如，在70℃以上保持循環(huán)水源、水處理設(shè)施及水的化學(xué)和生物學(xué)污染狀況應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，必要時(shí)還應(yīng)監(jiān)測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素。監(jiān)測(cè)結(jié)果以及所采取糾偏措施的記錄應(yīng)予歸檔目前四十四頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)生產(chǎn)工藝目前四十五頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)從甲氨蝶呤事件

看生產(chǎn)中防止交叉污染的措施事件回顧2007年7月6日 國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心陸續(xù)收到廣西、上海等地部分醫(yī)院的藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告。患者共同使用了標(biāo)示為上海醫(yī)藥(集團(tuán))有限公司華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的注射用甲氨蝶呤(批號(hào)為070403A、070403B，規(guī)格5mg)。為保證公眾用藥安全，國(guó)家藥監(jiān)局決定暫停上述批號(hào)產(chǎn)品的銷售和使用2007年7月30日 070405B、070502B兩個(gè)批號(hào)注射用甲氨蝶呤(5mg)被暫停用于鞘內(nèi)注射目前四十六頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)從甲氨蝶呤事件

看生產(chǎn)中防止交叉污染的措施事件回顧2007年8月 北京、安徽、河北、河南等地醫(yī)院有關(guān)使用上海華聯(lián)藥品發(fā)生不良事件的報(bào)告，陸續(xù)上報(bào)到國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。此時(shí)，發(fā)生不良事件的藥品已涉及上海華聯(lián)甲氨蝶呤、鹽酸阿糖胞苷兩種注射劑2007年8月31日 國(guó)家藥監(jiān)局和衛(wèi)生部決定，暫停上海華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的注射用甲氨蝶呤和注射用鹽酸阿糖胞苷用于鞘內(nèi)注射目前四十七頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)從甲氨蝶呤事件

看生產(chǎn)中防止交叉污染的措施事件回顧2007年9月5日 上海華聯(lián)制藥廠注射用甲氨蝶呤和注射用鹽酸阿糖胞苷的生產(chǎn)、銷售和使用被暫停2007年9月14日 藥監(jiān)局、衛(wèi)生部聯(lián)合專家組查明，上海華聯(lián)制藥廠在生產(chǎn)部分批次的甲氨蝶呤和阿糖胞苷過程中，混入了硫酸長(zhǎng)春新堿目前四十八頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)從甲氨蝶呤事件

看生產(chǎn)中防止交叉污染的措施事件調(diào)查公布2007年12月13日 在衛(wèi)生部、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合調(diào)查組的指導(dǎo)和參與下，上海市政府相關(guān)部門近期基本查明上海醫(yī)藥（集團(tuán)）有限公司華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的鞘內(nèi)注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷藥物損害事件原因 上海華聯(lián)制藥廠因造成重大藥品生產(chǎn)質(zhì)量責(zé)任事故被依法吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》，企業(yè)相關(guān)責(zé)任人已被公安部門拘留 相關(guān)賠付工作已啟動(dòng)目前四十九頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)從甲氨蝶呤事件

看生產(chǎn)中防止交叉污染的措施事件發(fā)生原因華聯(lián)制藥廠在生產(chǎn)過程中，現(xiàn)場(chǎng)操作人員將硫酸長(zhǎng)春新堿尾液混于注射用甲氨蝶呤及鹽酸阿糖胞苷等批號(hào)藥品中，導(dǎo)致了多個(gè)批次的藥品被硫酸長(zhǎng)春新堿污染，造成重大的藥品生產(chǎn)質(zhì)量責(zé)任事故華聯(lián)制藥廠有關(guān)責(zé)任人在前期的聯(lián)合調(diào)查組調(diào)查期間和后期公安機(jī)關(guān)偵察中，有組織地隱瞞違規(guī)生產(chǎn)的事實(shí)目前五十頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)從甲氨蝶呤事件

看生產(chǎn)中防止交叉污染的措施事件的教訓(xùn)忽視對(duì)生產(chǎn)中各種物料、產(chǎn)品進(jìn)行標(biāo)識(shí)以防止差錯(cuò)不同給藥途徑的藥品清場(chǎng)要徹底對(duì)于無(wú)菌藥品生產(chǎn)，生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度及其重要目前五十一頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)生產(chǎn)工藝配制過濾無(wú)菌灌裝凍干滅菌工藝目前五十二頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)配制工序的檢查要點(diǎn)操作區(qū)的設(shè)置和潔凈度級(jí)別配料處方稱量操作稱量記錄防止污染和交叉污染的措施目前五十三頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)配制區(qū)域的潔凈度級(jí)別應(yīng)單獨(dú)設(shè)置，注意稱量區(qū)的空氣流向，防止粉塵擴(kuò)散應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性設(shè)定相應(yīng)的潔凈度級(jí)別

歐盟無(wú)菌藥品的GMP附錄規(guī)定：原輔料和大多數(shù)產(chǎn)品的準(zhǔn)備/配制應(yīng)至少在D級(jí)區(qū)進(jìn)行，以降低塵粒和微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，適于過濾及滅菌操作微生物污染風(fēng)險(xiǎn)比較高時(shí)，如容易長(zhǎng)菌的產(chǎn)品、配制后要等相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間方可滅菌的產(chǎn)品或因故主要不在密閉容器內(nèi)進(jìn)行配制操作的產(chǎn)品，配制必須在C級(jí)環(huán)境中進(jìn)行目前五十四頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)稱量必須按照注冊(cè)批準(zhǔn)的處方配料稱量中應(yīng)特別注意防止交叉污染一次稱量一種物料通常先稱量輔料，后稱量原料藥活性炭應(yīng)在單獨(dú)區(qū)域中稱量，稱量后放在水溶液中衡器使用前應(yīng)檢查校準(zhǔn)稱量記錄最好采用客觀的記錄如實(shí)記錄衡器的讀數(shù)復(fù)核目前五十五頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)過濾工序的檢查要點(diǎn)過濾器的安裝位置過濾器的相關(guān)信息過濾器完整性試驗(yàn)的方法過濾前后的完整性試驗(yàn)和記錄過濾器的更換、消毒或滅菌發(fā)現(xiàn)過濾器出問題后的處理目前五十六頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)過濾器的安裝除菌過濾用過濾器通常使用2只串聯(lián)方式，確保過濾的可靠性可能情況下，應(yīng)在緊挨灌裝點(diǎn)的位置，用除菌過濾器將所有藥液，特別是大容量注射劑進(jìn)行除菌過濾采用無(wú)菌制造工藝時(shí)，除菌過濾操作區(qū)域不得設(shè)在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)，可通過管道傳送濾液目前五十七頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)過濾器的完整性試驗(yàn)過濾器的相關(guān)信息應(yīng)具有可追溯性完整性試驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照供應(yīng)商的說明書設(shè)定應(yīng)在過濾前、過濾后分別測(cè)試測(cè)試方法起泡點(diǎn)試驗(yàn)前進(jìn)流試驗(yàn)微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)由供應(yīng)商做，以避免污染產(chǎn)品目前五十八頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)無(wú)菌灌裝檢查要點(diǎn)關(guān)鍵操作區(qū)和生產(chǎn)設(shè)備清潔、消毒或滅菌無(wú)菌灌裝用各類物料、器具的準(zhǔn)備或滅菌處理生產(chǎn)用氣體人員的無(wú)菌操作裝量控制培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證無(wú)菌檢驗(yàn)樣品的取樣檢查時(shí)應(yīng)不能影響正常的生產(chǎn)目前五十九頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證目的確定實(shí)際生產(chǎn)中（如開機(jī)前的調(diào)試、加入無(wú)菌原輔材料、無(wú)菌連接、灌裝和密封）產(chǎn)品污染的概率基本思路應(yīng)綜合考慮生產(chǎn)線可能造成污染的各種因素，并能對(duì)工藝受控的狀態(tài)做出準(zhǔn)確的評(píng)估應(yīng)盡可能模擬實(shí)際生產(chǎn)的無(wú)菌操作，可能時(shí)，應(yīng)包括最差條件的相關(guān)活動(dòng)，以挑戰(zhàn)無(wú)菌操作目前六十頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證常規(guī)的工藝驗(yàn)證試驗(yàn)包括培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)，最少在線灌裝三批，每批的批量見下表，每瓶產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行無(wú)菌檢查，判斷該試驗(yàn)是否合格的標(biāo)準(zhǔn)見下表:培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的批量與判斷合格的標(biāo)準(zhǔn)

─────────────────────────批量（瓶）3000475063007760

─────────────────────────允許染菌0≤1≤2≤3的數(shù)量（瓶）目前六十一頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)凍干檢查要點(diǎn)凍干產(chǎn)品的包裝形式、裝量?jī)龈僧a(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量?jī)龈晒に嚭颓€凍干工藝的驗(yàn)證凍干產(chǎn)品進(jìn)出冷凍干燥室的操作凍干機(jī)的滅菌凍干機(jī)關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn)管路的連接凍干的記錄目前六十二頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)影響凍干產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素凍結(jié)產(chǎn)品溶液處方冷凍速率冷凍方式是否退火產(chǎn)品裝量和數(shù)量干燥擱板溫度產(chǎn)品溫度冷凝器溫度和真空度冷凍干燥室的真空度產(chǎn)品裝量和數(shù)量目前六十三頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)凍干工藝的關(guān)鍵控制參數(shù)冷凍速率擱板溫度產(chǎn)品溫度冷凝器溫度和真空度冷凍干燥室的真空度目前六十四頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)凍干機(jī)的滅菌乙醇只能起到消毒的作用，不能做到滅菌普遍認(rèn)可的方法為濕熱滅菌法氮?dú)?、空氣過濾器和進(jìn)氣口管道應(yīng)滅菌完全冷凍干燥室的滅菌應(yīng)使蒸汽在擱板間自由流通冷凍干燥室在各批次間應(yīng)進(jìn)行滅菌滅菌程序的驗(yàn)證應(yīng)采用生物指示劑冷凝器應(yīng)滅菌滅菌應(yīng)有完整的記錄目前六十五頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)滅菌工藝的選擇濕熱滅菌法干熱滅菌法除菌過濾法環(huán)氧乙烷滅菌法輻射滅菌法目前六十六頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)無(wú)菌藥品常用滅菌工藝的比較類別Fo值微生物存活概率要點(diǎn)說明過度殺滅法Fo≥12≤10-6熱穩(wěn)定性產(chǎn)品以殺滅微生物作為實(shí)現(xiàn)無(wú)菌的手段殘存概率法8<Fo<12≤10-6熱穩(wěn)定性較差產(chǎn)品工藝過程將防止產(chǎn)品被耐熱菌污染放在首位而不是依賴最終滅菌去消除污染流通蒸汽法不計(jì)算Fo≤10-3熱不穩(wěn)定產(chǎn)品加熱是除菌過濾的補(bǔ)充手段除菌過濾法LRV>7≤10-3不能加熱的產(chǎn)品不能除去病毒、支原體等微生物L(fēng)RV=logreductionvalue過濾對(duì)數(shù)下降值一般上游為107下游為1，則LRV=7由于操作較多，最終產(chǎn)品達(dá)到的無(wú)菌保證水平遠(yuǎn)低于除菌過濾的水平目前六十七頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)影響濕熱滅菌效果的因素待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量待滅菌產(chǎn)品的包裝形式待滅菌產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量濕熱滅菌工藝條件濕熱滅菌設(shè)備目前六十八頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)無(wú)菌保證水平SAL無(wú)菌保證水平（SterilityAssuranceLevel）表示物品被滅菌后的無(wú)菌狀態(tài)按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，濕熱滅菌法的無(wú)菌保證值不得低于10-6，即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬(wàn)分之一。目前六十九頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)滅菌工藝驗(yàn)證的必要性滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品的無(wú)菌檢驗(yàn)，而是取決于生產(chǎn)過程中采用合格的滅菌工藝、嚴(yán)格的GMP管理和良好的無(wú)菌保證體系滅菌工藝的驗(yàn)證是無(wú)菌保證的必要條件滅菌工藝經(jīng)過驗(yàn)證后，方可正式用于生產(chǎn)目前七十頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)國(guó)內(nèi)企業(yè)滅菌工藝驗(yàn)證常見缺陷無(wú)包裝規(guī)格無(wú)裝載方式未對(duì)每一種產(chǎn)品每一種包裝規(guī)格的每一種裝載方式進(jìn)行驗(yàn)證采用留點(diǎn)溫度計(jì)監(jiān)測(cè)溫度無(wú)溫度探頭校準(zhǔn)記錄驗(yàn)證的滅菌工藝與實(shí)際工藝不一致未驗(yàn)證最差滅菌條件設(shè)定的驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)達(dá)不到無(wú)菌保證水平（SAL）10-6生物指示劑使用不規(guī)范目前七十一頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)滅菌工藝檢查要點(diǎn)生產(chǎn)環(huán)境和待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量研究和監(jiān)控待滅菌產(chǎn)品的包裝形式、裝載方式和裝載數(shù)量滅菌工藝條件滅菌設(shè)備關(guān)鍵控制參數(shù)的控制和記錄儀表的校準(zhǔn)設(shè)備維護(hù)和維修滅菌的記錄滅菌工藝的驗(yàn)證選用的生物指示劑熱分布試驗(yàn)，找出最冷點(diǎn)位置無(wú)菌檢驗(yàn)樣品的取樣目前七十二頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)無(wú)菌檢查目前七十三頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)無(wú)菌檢查的局限性無(wú)菌的定義理論上：無(wú)菌＝?jīng)]有任何活的微生物實(shí)際上：我們無(wú)法證明產(chǎn)品中沒有活微生物存在無(wú)法對(duì)整批產(chǎn)品進(jìn)行100%檢驗(yàn)無(wú)菌檢驗(yàn)的結(jié)果只是一個(gè)基于“可能性”的判斷無(wú)菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基有其局限性只進(jìn)行細(xì)菌和真菌的檢驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的判定是基于“是否在培養(yǎng)基中生長(zhǎng)”培養(yǎng)條件（如溫度和時(shí)間）是有限的我們的工作環(huán)境及操作是在相對(duì)無(wú)菌的狀態(tài)目前七十四頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)美國(guó)非腸道藥物學(xué)會(huì)注射劑無(wú)菌測(cè)試結(jié)果試驗(yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?%)試驗(yàn)批量：60,000支試驗(yàn)方法：按美國(guó)藥典無(wú)菌測(cè)試方法真實(shí)的不合格率測(cè)試20支樣品不合格的可能性測(cè)試40支樣品不合格的可能性1％18.2%33.1%5％64.2%87.2%15％96.1%99.8%30％99.9%100.0%目前七十五頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)上述無(wú)菌測(cè)試結(jié)果的啟示含有少量微生物污染產(chǎn)品的批次也有可能“通過”無(wú)菌檢驗(yàn)一批產(chǎn)品的染菌率越低，根據(jù)無(wú)菌檢驗(yàn)的結(jié)果來(lái)判定整批產(chǎn)品的無(wú)菌，其風(fēng)險(xiǎn)就越大目前七十六頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)如何用無(wú)菌檢驗(yàn)來(lái)證明整批產(chǎn)品無(wú)菌要求有一個(gè)取樣計(jì)劃來(lái)涵蓋整個(gè)批號(hào)有足夠的取樣量和檢驗(yàn)量選擇適用的培養(yǎng)基采用經(jīng)驗(yàn)證的無(wú)菌檢驗(yàn)方法良好的環(huán)境監(jiān)控目前七十七頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)無(wú)菌檢驗(yàn)的取樣計(jì)劃何時(shí)取?如何取?何處??？無(wú)菌灌裝產(chǎn)品批開始、結(jié)束及重大故障和調(diào)整后最多24小時(shí)為一批USP<1211>每天灌裝的產(chǎn)品應(yīng)分別做無(wú)菌檢驗(yàn)最終滅菌產(chǎn)品從滅菌柜中最冷點(diǎn)取樣對(duì)經(jīng)不同滅菌柜滅菌的產(chǎn)品應(yīng)分別進(jìn)行無(wú)菌檢驗(yàn)連續(xù)工藝產(chǎn)品被連續(xù)地單個(gè)滅菌，如：用電子束滅菌，一批不大于24小時(shí)目前七十八頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)無(wú)菌檢驗(yàn)的取樣計(jì)劃取多少樣品（檢驗(yàn)數(shù)量）？取決于產(chǎn)品的批量

CP2005年版大于500：取2%或20支（取少），用于每個(gè)培養(yǎng)基檢驗(yàn)小于等于100：取10%或4個(gè)（取多），用于每個(gè)培養(yǎng)基檢驗(yàn)取決于產(chǎn)品的數(shù)量CP2005年版劑量小于1毫升，就要取40支同時(shí)要考慮檢驗(yàn)耗損和復(fù)試的需要目前七十九頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)無(wú)菌檢驗(yàn)的取樣計(jì)劃每個(gè)樣品測(cè)試多少數(shù)量（檢驗(yàn)量）？藥典上規(guī)定了每次檢驗(yàn)的供試品總量裝量小于1ml

CP2005年版每支樣接入每個(gè)培養(yǎng)基為全量裝量大于等于1ml Ph.Eur半量，但不超過20ml CP2005年版半量，2-500ml目前八十頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)無(wú)菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基培養(yǎng)基的種類用于真菌培養(yǎng)的改良馬丁培養(yǎng)基，培養(yǎng)溫度23-28℃用于厭氧和需氧細(xì)菌培養(yǎng)的硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基，培養(yǎng)溫度30-35℃培養(yǎng)基的適用性檢查要有足夠的靈敏度能夠支持代表性菌種的生長(zhǎng)培養(yǎng)基的儲(chǔ)存和控制儲(chǔ)存條件和有效期目前八十一頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)USP29無(wú)菌檢驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)照菌的選擇名稱英名備注白色念珠菌CandidaalbicansATCC10231真菌/酵母①黑曲霉菌AspergillusnigerATCC16404真菌/霉菌①枯草芽孢桿菌Bacillussubtilis

ATCC6633需氧，條件致病菌，除炭疽熱類芽孢桿菌會(huì)引起大部分動(dòng)物生病以外，本屬內(nèi)其它種都不會(huì)引起動(dòng)物生病，但是Bacillussubtilis卻會(huì)引起眼睛傷害，G+.銅綠假單胞菌Pseudomonasaeruginosa

ATCC9027需氧，G-,致病菌

②又叫綠膿桿菌金黃色葡萄球菌StaphylococcusaureusATCC6538需氧，G+,是致病菌

③梭狀芽孢桿菌ClostridiumsporogenesATCC7955厭氧，G+,非致病菌④產(chǎn)品中常見污染菌從日常監(jiān)控污染菌中分離企業(yè)自己分離目前八十二頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)無(wú)菌檢驗(yàn)方法主要有兩種方法直接接種法薄膜過濾法注意事項(xiàng)采用直接接種法時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品是否有抑菌性目前八十三頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)無(wú)菌檢驗(yàn)的方法學(xué)驗(yàn)證驗(yàn)證目的：驗(yàn)證所采用的方法和條件是否適合于供試品的無(wú)菌檢查。即確認(rèn)供試品在該檢驗(yàn)量、該檢驗(yàn)條件下無(wú)抑菌活性或其抑菌活性以被充分消除到可以忽略不計(jì)。選用的培養(yǎng)基能夠促進(jìn)各種微生物的生長(zhǎng)。消除供試品中抑菌的方法不能損害微生物，如沖洗、中和、酶處理等方法。目前八十四頁(yè)\總數(shù)一百零一頁(yè)\編于十九點(diǎn)無(wú)菌檢驗(yàn)的環(huán)境控制應(yīng)在無(wú)菌環(huán)境下進(jìn)行潔凈度（塵粒和微生物）應(yīng)與無(wú)菌生產(chǎn)廠