抗凝藥及抗血小板藥心內(nèi)演示文稿

抗凝藥及抗血小板藥心內(nèi)演示文稿目前一頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)（優(yōu)選）抗凝藥及抗血小板藥心內(nèi)目前二頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶

膠原組織因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集凝血酶是凝血過(guò)程中的重要介質(zhì)，可催化纖維蛋白及誘發(fā)血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428目前三頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)神經(jīng)反射管腔收縮

血流變慢、出血/停止內(nèi)皮細(xì)胞分泌vWF、Fn促進(jìn)plt粘附釋放TF啟動(dòng)外源性凝血途徑暴露內(nèi)皮下膠原釋放u-PA激活纖溶系統(tǒng)１．血管壁機(jī)制

促進(jìn)血小板粘附啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑目前四頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)2.血小板機(jī)制維持血管壁的完整性，毛細(xì)血管通透性粘附、聚集在血管破損處，形成白色血栓釋放活性物質(zhì)，促進(jìn)血小板聚集(ADP,ATP,PF4等)，增強(qiáng)血管收縮（TXA2,5-HT等）提供膜磷脂表面（PF3)，提供凝血反應(yīng)介質(zhì)促使血塊收縮（血栓收縮蛋白），形成穩(wěn)固血栓

目前五頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)血小板激活通道血小板激活纖維蛋白原TxA2纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)ADP凝血酶血小板目前六頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)口服后胃腸道完全吸收，腸溶片相對(duì)普通片吸收延遲3-6h阿司匹林腸溶制劑晚餐后30～60min是服用最佳時(shí)間普遍推薦劑量：75-300mgpoqd肝腎功能不全，血小板減少、肝素華法林抗凝治療的慎用或減量阿司匹林目前七頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)氯吡格雷藥理作用

1.抑制ADP受體纖維蛋白原與血小板

GPIIb/IIIa受體結(jié)合血小板聚集

2.抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。

3.減少有功能的ADP受體的數(shù)量CAMP血小板聚集

目前八頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué)氯吡格雷2-氧基-氯吡格雷活性代謝物

吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸藥物影響代謝:快速肝臟代謝半衰期:8小時(shí)(但對(duì)于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的壽命大約為7–10天)排泄:5天后50%出現(xiàn)在尿中，46%通過(guò)大便標(biāo)準(zhǔn)劑量:75mg每天一次負(fù)荷劑量300mg能快速起作用3小時(shí)內(nèi)提供全部的抗血小板效果細(xì)胞色素P450酶系氧化水解目前九頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)凝血因子Ⅰ纖維蛋白原Ⅱ凝血酶原Ⅲ組織因子Ⅳ鈣離子Ⅴ易變因子Ⅵ不存在Ⅶ穩(wěn)定因子Ⅷ抗血友病因子ⅨChristmas因子ⅩStuart-Power因子Ⅺ血漿凝血活酶前加速素ⅫHegeman因子X(jué)III纖維蛋白穩(wěn)定因子PK激肽釋放酶原HMWK高分子量激肽原目前公認(rèn)的凝血因子共14個(gè)，按羅馬字命名的有12個(gè)，以及高分子量激肽原(HMWK)，激肽釋放酶原(PK)大多數(shù)由肝臟產(chǎn)生，其中II、VII、IX、X合成依賴(lài)于Vitk，稱(chēng)Vitk依賴(lài)因子除TF外，都存在于血漿；除FIV（Ca2+）外，均為蛋白質(zhì)。正常情況下，所有因子都處于無(wú)活性狀態(tài)目前十頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa

內(nèi)源性凝血系統(tǒng)（血管壁損傷）

（接觸性血栓途徑）

外源性凝血系統(tǒng)；組織損傷，釋放因子

（自身血栓途徑）XIIa血小板激活I(lǐng)VIVIVIVPL蛋白C/S抗凝血酶III組織因子途徑抑制物HMWKPK目前十一頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)4.抗凝系統(tǒng)

抗凝血蛋白質(zhì)（酶）對(duì)凝血因子的滅活，防止凝血過(guò)度?？鼓赶到y(tǒng)：AT-Ⅲ，肝素

--絲氨酸蛋白酶抑制劑，滅活Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa及凝血酶等肝素能提高AT的能力達(dá)2000倍以上，提高AT滅活F-Xa的能力。蛋白C系統(tǒng)：蛋白C、蛋白S、血栓/凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(Thrombomodulin,TM)--使凝血因子Va,VIIIa失活;--TM與凝血酶結(jié)合，促凝轉(zhuǎn)向抗凝；TFPI(tissuefactorpathwayinhibitor)

組織因子途徑抑制物

--抑制VIIa/Xa目前十二頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)主要血漿蛋白:1.4-4.0g/L纖溶酶原纖溶酶，纖溶酶作用于纖維蛋白（原），使之降解成多種肽鏈碎片。

t-PA:組織型纖溶酶原激活物

u-PA:尿激酶型纖溶酶原激活物產(chǎn)生纖維蛋白單體，并開(kāi)始聚合

可溶性纖維蛋白通過(guò)FXIIIa交聯(lián)

不可溶解的纖維蛋白被纖溶酶降解DEDEDDEEFXIIIaDDEDEDEDDEEDDEthrombinFPA,FPBEDEDEDEDEDEDEEDDEEDEDEEDDEfibrinogenD-Dimersolublefibrininsolublefibrin

5.纖維蛋白溶解系統(tǒng)(纖溶)目前十三頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)華法林目前十四頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)華法林—抗凝機(jī)制華法林通過(guò)抑制維生素K依賴(lài)性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化達(dá)到抗凝的目的除此之外香豆素類(lèi)藥物尚能抑制抗凝蛋白調(diào)制素C和S的羧化作用。

目前十五頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)藥效及藥動(dòng)學(xué)R型和S型的消旋體混合物，S型抗凝作用是R型的5倍胃腸道吸收快，進(jìn)食對(duì)吸收無(wú)影響，生物利用度達(dá)100%口服后抗凝作用起始時(shí)間36-72h，半衰期為36-42h，抗凝的最大效應(yīng)時(shí)間為72~96h經(jīng)肝臟P450酶系代謝，大部分經(jīng)腎臟排泄，蛋白結(jié)合率98-99%目前十六頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)藥物相互作用—增強(qiáng)華法林作用作用機(jī)制存在相互作用的藥物減少華法林的清除普羅帕酮、咪康唑與華法林競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位阿司匹林、吉非貝齊抑制血小板聚集頭孢孟多、頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢替坦、拉氧頭孢抑制肝臟CYP酶系活性胺碘酮、對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、西咪替丁、奧美拉唑、辛伐他汀其他頭孢唑林、阿卡波糖、環(huán)丙沙星、非洛貝特、喹諾酮類(lèi)、部分糖皮質(zhì)激素等目前十七頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)藥物相互作用—減弱華法林作用作用機(jī)制存在相互作用的藥物肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、長(zhǎng)期飲酒減少華法林吸收硫糖鋁含維生素K的衍生物輔酶Q10其他螺內(nèi)酯、維生素K、口服避孕藥、雌激素等目前十八頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)用法用量華法林的劑量分為初始劑量和維持劑量，中國(guó)人初始劑量建議為3mg，維持,每天一次口服.對(duì)華法林敏感者,如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險(xiǎn)患者,初始劑量應(yīng)低于3mg。不推薦使用初始沖擊量，否則可能使蛋白C活性下降，造成一過(guò)性高凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致血栓合并癥需要快速抗凝時(shí)，需低分子肝素合用5-7d目前十九頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)抗凝強(qiáng)度監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)指標(biāo)：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、凝血酶原時(shí)間(PT)監(jiān)測(cè)頻率：第1周至少查3次INR，1周后改為每周1次，直到第4周。INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后（連續(xù)兩次在治療的目標(biāo)范圍），每4周查一次INR。

目前二十頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)普通肝素低分子肝素目前二十一頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)普通肝素VS低分子肝素（一）UFHLMWH目前二十二頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)普通肝素VS低分子肝素（二）UFHLMWH分子量3000-300001000-10000安全性個(gè)體差異大、治療窗窄可預(yù)期，治療窗寬廣監(jiān)測(cè)需監(jiān)測(cè)APTT1.5-2倍一般不需要監(jiān)測(cè)生物利用度30%90%半衰期0.5-1.0h4.0-6.0h目前二十三頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)分子量5400以上才具有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175CanalesJF,etal.AmJCardiovascDrugs.2008;8(1):15-25肝素必須與AT及IIa分子結(jié)合才能發(fā)揮抗IIa作用,為分子鏈長(zhǎng)度依賴(lài)性XaAT肝素分子鏈IIaAT肝素分子鏈抗IIa示意圖抗Xa示意圖肝素只與AT分子結(jié)合即可發(fā)揮抗Xa作用,不依賴(lài)分子鏈長(zhǎng)度目前二十四頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)肝素、低分子肝素抗IIa活性差異

藥物平均分子量(D)抗Xa/抗IIa比例UFH:普通肝素15000100：100Tinzaparin:亭扎肝素6750100：50Dalteparin:達(dá)肝素6000100：40Nadroparin:那屈肝素4500100：28Enoxaparin:依諾肝素4200100：20Fondparinux:磺達(dá)肝癸鈉（利伐沙班）1725100：0肝素類(lèi)及戊糖抗Xa/抗IIa比值GerotziafasGT,etal.JThrombHaemost2007;5:955–62目前二十五頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)用法用量—低分子肝素鈣肌酐清除率<30ml/min時(shí)，調(diào)整劑量并測(cè)定血液循環(huán)中抗凝血因子X(jué)a的活性老年人：清除率會(huì)稍有減慢，若腎功能正常，無(wú)需調(diào)整優(yōu)點(diǎn)心功能不全時(shí)須限鈉，鈣鹽有利慢性腎病長(zhǎng)期血透病人，往往有高鈉低鈣，因此低分子肝素鈣更有利鈣鹽注射部位不疼痛，鈉鹽疼痛較劇烈目前二十六頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)相互作用加重出血風(fēng)險(xiǎn)：香豆素及其衍生物、阿司匹林及非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥、腎上腺皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、尿激酶、t-PA等藥為酸性，遇堿性藥物則失去抗凝性能洋地黃、四環(huán)素、抗組胺藥使抗凝作用部分降低不良反應(yīng)出血:最常見(jiàn)，可發(fā)生在任何部位血小板減少，發(fā)生在用藥初5-9日骨質(zhì)疏松癥監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)魚(yú)精蛋白目前二十七頁(yè)\總數(shù)二十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)ACC