sle與妊娠專題知識講座

sle與妊娠專題知識講座sle與妊娠專題知識講座第1頁能否生育關(guān)系家庭幸福妊娠是患者及家眷最關(guān)心問題之一狼瘡患者多為生育期女性SLE與妊娠

美國狼瘡患者每年大約有4500人次妊娠因?yàn)榛祭钳徏膊《粧仐壵邔乙姴货r狼瘡妊娠處理好壞關(guān)系到患者本人生命安危及下一代健康也是醫(yī)生最常被問及問題是擺在醫(yī)生面前巨大挑戰(zhàn)sle與妊娠專題知識講座第2頁內(nèi)容概要SLE患者含有生育能力嗎？SLE妊娠管理13新生兒狼瘡綜合征4抗磷脂綜合癥5SLE與妊娠相互作用2sle與妊娠專題知識講座第3頁狼瘡患者存在各種月經(jīng)異常

經(jīng)量稀發(fā)經(jīng)量過少子宮不規(guī)則出血閉經(jīng)月經(jīng)頻發(fā)經(jīng)量過多痛經(jīng)sle與妊娠專題知識講座第4頁SLE患者LH,FSH與正常人無異狼瘡患者LH,FSH,雌激素與正常人群無異，說明狼瘡患者卵泡能夠正常發(fā)育，具備生殖能力孕激素水平:活動期患者<非活動期患者<正常人群LHFSH孕激素sle與妊娠專題知識講座第5頁狼瘡患者卵巢早衰原因CTX應(yīng)用與卵巢早衰相關(guān)機(jī)制1CTX抑制顆粒細(xì)胞存活，后者為卵泡發(fā)育提供適宜環(huán)境機(jī)制2CTX直接抑制卵泡細(xì)胞生長相關(guān)危險(xiǎn)原因

CTX累積劑量劑量越大，卵巢早衰風(fēng)險(xiǎn)越大開始應(yīng)用時(shí)年紀(jì)年紀(jì)越大，越靠近絕經(jīng)期，風(fēng)險(xiǎn)越大甲狀腺功效(TSH增高)與卵巢早衰相關(guān)sle與妊娠專題知識講座第6頁新型免疫抑制劑MMF降低卵巢早衰風(fēng)險(xiǎn)停經(jīng)FavorMMFFavorCTXsle與妊娠專題知識講座第7頁總結(jié)SLE病人可出現(xiàn)月經(jīng)異常，但具備生育能力藥品與SLE患者卵巢功效衰竭親密相關(guān)，CTX累積用量、病程、治療開始年紀(jì)是獨(dú)立危險(xiǎn)原因新型藥品可最大程度保留SLE患者卵巢功效新藥問世將使更多狼瘡患者擁有生兒育女機(jī)會sle與妊娠專題知識講座第8頁內(nèi)容概要SLE與妊娠相互作用SLE妊娠管理23新生兒狼瘡綜合征4抗磷脂綜合癥5SLE患者含有生育能力嗎？1sle與妊娠專題知識講座第9頁妊娠增加SLE復(fù)發(fā)活動風(fēng)險(xiǎn)妊娠任何時(shí)期至產(chǎn)后六個(gè)月狼瘡活動風(fēng)險(xiǎn)增加2-3倍50%患者出現(xiàn)顯著病情活動大多數(shù)為輕中度活動只有15-30%為重度活動sle與妊娠專題知識講座第10頁妊娠期SLE復(fù)發(fā)活動主要表現(xiàn)形式LessMore皮膚表現(xiàn)（25-90%）

血液系統(tǒng)病變（10%-40%）

血小板降低最常見關(guān)節(jié)炎（20%）狼瘡腎炎（4%-30%）

sle與妊娠專題知識講座第11頁妊娠使狼瘡腎炎活動性增加LN活動多為輕度且可逆孕時(shí)有腎功效損害更輕易出現(xiàn)高血壓及連續(xù)腎功效損害LN病史是孕期LN活動危險(xiǎn)原因危險(xiǎn)性達(dá)20%-30%孕期任何時(shí)間及產(chǎn)后六個(gè)月都有LN活動可能性sle與妊娠專題知識講座第12頁妊娠為何使SLE病情活動激素水平改變1雌激素:10周始高晚期千倍孕酮:8-10周始高晚期高峰催乳素:6周始高晚期達(dá)峰病情活動者水平高結(jié)局：Th2細(xì)胞因子占優(yōu)勢體液免疫激活B細(xì)胞增殖,本身抗體形成免疫分子消耗（補(bǔ)體低）免疫系統(tǒng)改變2狼瘡患者存在各種免疫異常3E3孕酮Th1Th2IL-12IL-4Th0Th1雌激素1,孕激素水平：活動性狼瘡<非活動狼瘡<正常人2,活動性狼瘡,孕初活化淋巴細(xì)胞對雌激素造成Th2細(xì)胞因子愈加敏感，更易活化

所以,活動性狼瘡更易出現(xiàn)病情加重,這也是SLE患者必須病情完全穩(wěn)定后才能妊娠原因之一。sle與妊娠專題知識講座第13頁妊娠期間狼瘡活動預(yù)測原因有重復(fù)復(fù)發(fā)活動病史孕前病情活動者，孕期內(nèi)病情加重風(fēng)險(xiǎn)增加7.25倍孕前六個(gè)月內(nèi)(包含懷孕時(shí))病情活動停用羥氯喹sle與妊娠專題知識講座第14頁停用羥氯喹是妊娠狼瘡活動危險(xiǎn)原因之一HCQ不停(n=56)HCQ停用(n=38)P值高PEA6(11%)9(24%)0.05復(fù)發(fā)率17(30%)21(55%)0.05SLEDAI>429(52%)32(84%)0.007用Pred35(63%)34(89%)0.002Pred最大量16±12mg21±12mg0.06PEA：醫(yī)生評價(jià)疾病活動性sle與妊娠專題知識講座第15頁小結(jié)妊娠造成SLE病情活動雌孕激素猛烈改變、免疫系統(tǒng)異常與之相關(guān)sle與妊娠專題知識講座第16頁低出生體重子癇前期早產(chǎn)妊娠丟失1/31/101/5美國狼瘡患者發(fā)生率13-35%高于普通人群5-8%狼瘡妊娠高血壓發(fā)生率高達(dá)25%狼瘡活動造成異常妊娠風(fēng)險(xiǎn)增加sle與妊娠專題知識講座第17頁狼瘡妊娠丟失風(fēng)險(xiǎn)原因孕早期出現(xiàn)蛋白尿孕早期出現(xiàn)血小板降低孕早期出現(xiàn)高血壓各為獨(dú)立危險(xiǎn)原因任一危險(xiǎn)原因均使妊娠丟失發(fā)生率增加30%-40%妊娠丟失流產(chǎn)率與普通人群無異死產(chǎn)率非活動患者3倍狼瘡活動（尤其孕早期）抗磷脂綜合征sle與妊娠專題知識講座第18頁早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)原因早產(chǎn)原因孕前及孕中出現(xiàn)病情活動大劑量糖皮質(zhì)激素高血壓雷諾現(xiàn)象病情活動包含：臨床活動血清學(xué)活動

ds-DNA抗體滴度增高補(bǔ)體降低*胎膜早破（主要原因）*子癇前期*胎盤功效減退狼瘡患者孕激素水平低可能使子宮平滑肌興奮性增強(qiáng)造成宮縮提前個(gè)別早產(chǎn)為醫(yī)源性早產(chǎn)目標(biāo)是保護(hù)母嬰健康危險(xiǎn)因子sle與妊娠專題知識講座第19頁子癇前期高危原因首次妊娠病情活動ds-DNA或RNP抗體陽性低補(bǔ)體血癥狼瘡腎炎既往子癇前期史肥胖高血壓可致：卒中，早產(chǎn)，甚至死亡妊娠中晚期出現(xiàn)高血壓和蛋白尿，可發(fā)展為子癇sle與妊娠專題知識講座第20頁狼瘡腎炎活動是妊娠禁忌癥LN增加妊娠丟失LN增加狼瘡活動風(fēng)險(xiǎn)LN增加子癇前期風(fēng)險(xiǎn)LN使子癇前期提前發(fā)生推薦1.LN緩解6個(gè)月以上方可妊娠2.孕期應(yīng)親密監(jiān)測LN是否活動sle與妊娠專題知識講座第21頁怎樣解讀相關(guān)試驗(yàn)室指標(biāo)血液系統(tǒng)異常尿檢異常補(bǔ)體Ds-DNAESR及CRP貧血:1.輕度,稀釋性2.溶血性,活動或HELLP血小板降低1.狼瘡活動2.HELLP3.重度子癇前期尿蛋白:1,伴有活動性尿沉渣為LN活動2,逐日增加產(chǎn)后很快降低提醒妊高癥3,伴有免疫學(xué)異常提醒LN活動（低補(bǔ)體,雙鏈coomb）4,伴PLT降低不能判別LN活動或妊高癥5,肝酶,尿酸升高多見于妊高癥1,升高提醒疾病活動，尤其LN活動2,不能預(yù)測妊娠結(jié)局3,陽性伴疾病活動使圍生期死亡率增加4-6倍，足月妊娠降低2-3倍1,ESR極不可靠全部孕婦均升高2,CRP或許更能反應(yīng)全身炎癥妊娠SLE疾病復(fù)發(fā)活動與CRP關(guān)系還未系統(tǒng)驗(yàn)證妊娠多升高SLE活動多降低不過:1,單純補(bǔ)體低不提醒疾病活動2,狼瘡活動伴低補(bǔ)體使妊娠丟失及早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加3-5倍sle與妊娠專題知識講座第22頁妊娠并發(fā)癥-類似于狼瘡活動表現(xiàn)全身表現(xiàn)疲乏，貫通整個(gè)孕期皮膚面部蝶狀褐色斑（妊娠黃褐斑），掌紅斑，蜘蛛痣（雌激素相關(guān)），色素加深（乳頭、乳暈、腹白線、外陰、腋窩）與MSH分泌增加相關(guān)頭發(fā)頭發(fā)生長過速及增厚，產(chǎn)后數(shù)周-數(shù)月脫發(fā)肺部孕早期即出現(xiàn)呼吸次數(shù)增多（孕酮作用）孕晚期出現(xiàn)呼吸困難骨骼肌肉背痛:孕中晚期出現(xiàn),骶髂關(guān)節(jié)和恥骨聯(lián)合韌帶松弛關(guān)節(jié)積液：下肢多見，非炎癥性中樞神經(jīng)系統(tǒng)頭痛：與高血壓相關(guān)癲癇發(fā)作：子癇全身表現(xiàn)疲乏，貫通整個(gè)孕期皮膚面部蝶狀褐色斑（妊娠黃褐斑），掌紅斑，蜘蛛痣（雌激素相關(guān)），色素加深（乳頭、乳暈、腹白線、外陰、腋窩）與MSH分泌增加相關(guān)頭發(fā)頭發(fā)生長過速及增厚，產(chǎn)后數(shù)周-數(shù)月脫發(fā)肺部孕早期即出現(xiàn)呼吸次數(shù)增多（孕酮作用）孕晚期出現(xiàn)呼吸困難骨骼肌肉背痛:孕中晚期出現(xiàn),骶髂關(guān)節(jié)和恥骨聯(lián)合韌帶松弛關(guān)節(jié)積液：下肢多見，非炎癥性中樞神經(jīng)系統(tǒng)頭痛：與高血壓相關(guān)癲癇發(fā)作：子癇sle與妊娠專題知識講座第23頁小結(jié)SLE病情活動造成各種不良妊娠判別SLE病情活動尤其是LN與子癇前期十分主要不過有時(shí)十分困難sle與妊娠專題知識講座第24頁內(nèi)容概要SLE妊娠管理SLE與妊娠相互作用32新生兒狼瘡綜合征4抗磷脂綜合癥5SLE患者含有生育能力嗎？1sle與妊娠專題知識講座第25頁SLE患者妊娠時(shí)機(jī)選擇無主要臟器受累病情穩(wěn)定最少六個(gè)月以上強(qiáng)松用量<10mg/d停用各種妊娠期禁用免疫抑制劑六個(gè)月以上腎功效正常尿蛋白陰性（24小時(shí)尿蛋白<0.5g）抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰3個(gè)月以上sle與妊娠專題知識講座第26頁SLE患者妊娠前準(zhǔn)備與風(fēng)濕科?？漆t(yī)師充分溝通完善體格檢驗(yàn)、血壓測定行化驗(yàn)檢驗(yàn)血常規(guī)尿常規(guī)及尿沉渣肝腎功效24h尿蛋白定量補(bǔ)體水平ANA譜(包含ds-DNA,ENA)抗磷脂抗體譜（PT,APTT,ACL,b2-GP1,LA）sle與妊娠專題知識講座第27頁SLE患者孕期應(yīng)加強(qiáng)隨訪對于穩(wěn)定非孕患者，3個(gè)月隨訪1次妊娠患者20周前：4-6周隨訪1次20-28周:2周隨訪1次28周-分娩：每七天隨訪1次隨訪內(nèi)容內(nèi)科病史問詢詳細(xì)體檢（包含測量血壓）試驗(yàn)室檢驗(yàn)全血計(jì)數(shù)、尿常規(guī)及尿沉渣24h尿蛋白定量肝腎功效、尿酸補(bǔ)體、ds-DNA、抗磷脂抗體等sle與妊娠專題知識講座第28頁怎樣預(yù)防病情活動盡可能推遲妊娠時(shí)間嚴(yán)格把握妊娠適應(yīng)癥按計(jì)劃隨訪、嚴(yán)密觀察繼續(xù)服用妊娠期允許藥品，不應(yīng)停用(eg,HCQ)sle與妊娠專題知識講座第29頁SLE妊娠期病情控制無活動者不需要處理，按計(jì)劃隨診輕度活動者，低劑量糖皮質(zhì)激素維持（≤20mg/d）副作用有高血壓及糖尿病,唇裂風(fēng)險(xiǎn)增加2倍(2/1000)中度活動者，較高劑量皮質(zhì)激素，甚至沖擊劑量。其它選擇包含靜脈丙種球蛋白，對血液系統(tǒng)和狼瘡腎炎有效對于病情難以控制，近期又不能期待生產(chǎn)者當(dāng)終止妊娠。sle與妊娠專題知識講座第30頁終止妊娠方式選擇孕滿37周，病情穩(wěn)定或僅輕度活動五陰道分娩禁忌癥，可陰道分娩孕37周前出現(xiàn)病情活動時(shí)，應(yīng)全方面評定病情及胎兒情況，適當(dāng)增加糖皮質(zhì)激素用量。若病情控制，應(yīng)盡可能延長孕周，提前剖宮產(chǎn)若病情不易控制甚至需加免疫抑制劑，當(dāng)馬上終止妊娠。方式為剖宮產(chǎn)?？蓱?yīng)用地塞米松促進(jìn)胎肺成熟。若狼瘡重度活動，且孕周尚小，胎兒存活性小，應(yīng)以母體為重，可考慮引產(chǎn)。sle與妊娠專題知識講座第31頁妊娠期用藥注意事項(xiàng)（1）NSAIDs早中期可繼續(xù)使用非選擇性NSAIDs動物試驗(yàn):膈疝、室間隔缺損大規(guī)模數(shù)據(jù)分析：阿司匹林和非選擇性COX抑制劑不增加畸形發(fā)生率糖皮質(zhì)激素應(yīng)使用最小劑量潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍?jiān)谔ケP可被代謝。倍他米松、地塞米松則不能代謝而進(jìn)入胎兒體內(nèi)>潑尼松10mg/d,子癇前期、妊高癥、糖尿病、感染、胎膜早破風(fēng)險(xiǎn)增加大劑量致新生兒白內(nèi)障及腎上腺抑制長久使用糖皮質(zhì)激素者分娩時(shí)應(yīng)予應(yīng)急劑量氫考。環(huán)孢素可使用最低有效劑量（I級）生物制劑TNF及CD20在妊娠期安全數(shù)據(jù)缺乏，故推薦妊娠前停用。sle與妊娠專題知識講座第32頁妊娠期用藥注意事項(xiàng)（2）氯喹及羥氯喹

每日氯喹250mg或羥氯喹200-400mg不增加畸形發(fā)生，能夠降低疾病活動度。CTX和MTX致畸風(fēng)險(xiǎn)大，孕期應(yīng)禁用。停藥3個(gè)月可妊娠。妊娠前用CTX不增加胎兒畸形及流產(chǎn)發(fā)生率。來氟米特禁用。因存在肝腸循環(huán)，其排泄需2年，服用考來烯胺可縮短至6月。硫唑嘌呤超出2mg/kg*d，胎兒可出現(xiàn)一過性無癥狀性染色體異常，一過性淋巴細(xì)胞降低，嚴(yán)重骨髓抑制孕期可用，但不應(yīng)超出2mg/kg*d。嗎替麥考酚酯致畸風(fēng)險(xiǎn)大，禁用。孕前最少6周停藥。sle與妊娠專題知識講座第33頁哺乳期用藥注意事項(xiàng)糖皮質(zhì)激素乳汁中分泌量很小，故潑尼松中等劑量安全。若劑量>40mg/d,推薦服藥4小時(shí)后哺乳。NSAIDs及氯喹、羥氯喹乳汁中含量小，哺乳無明確不良反應(yīng)。CTX可經(jīng)乳汁分泌不推薦哺乳期使用。MTX，AZA，CsA安全性未達(dá)成共識。LEF，MMF及生物制劑在哺乳期影響不明確。sle與妊娠專題知識講座第34頁控制妊娠期高血壓合并高血壓者妊娠前必須停用ACEI及ARB若一直服用噻嗪類利尿劑，無須停用防止袢利尿劑，可致胎盤血流不足。非孕患者降壓目標(biāo)：120/80mmHg妊娠期SLE患者：140/90mmHg降壓藥首選：拉貝洛爾sle與妊娠專題知識講座第35頁內(nèi)容概要新生兒狼瘡綜合征SLE與妊娠相互作用42SLE妊娠管理3抗磷脂綜合癥5SLE患者含有生育能力嗎？1sle與妊娠專題知識講座第36頁新生兒狼瘡綜合征-SSA,SSB罪過被動傳輸本身免疫性疾病，與母體SSA、SSB親密相關(guān)累及多個(gè)器官：心臟、皮膚、血液定義心臟:先天性房室傳導(dǎo)阻滯,嚴(yán)重影響胎兒預(yù)后皮膚:狼瘡樣皮損常產(chǎn)后6-8周消失血液:一過性血細(xì)胞降低暫時(shí)性狼瘡綜合征臨床表現(xiàn)sle與妊娠專題知識講座第37頁新生兒狼瘡綜合征-皮損頰部紅斑盤狀或環(huán)狀皮損sle與妊娠專題知識講座第38頁新生兒狼瘡綜合征-CAVB母體SSA或SSB陽性孕16周后開始經(jīng)過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)結(jié)合傳導(dǎo)系及心肌I度-III度房室傳導(dǎo)阻滯出生前、出生時(shí)或出生后0-27天內(nèi)診療房室傳導(dǎo)阻滯,常發(fā)生于孕16-24周.定義SSA,SSB陽性,胎兒發(fā)生CAVB風(fēng)險(xiǎn)為2%有過CAVB，再次妊娠出現(xiàn)CAVB風(fēng)險(xiǎn)增至15%sle與妊娠專題知識講座第39頁新生兒狼瘡綜合征-CAVB全部CTD患者產(chǎn)前均應(yīng)查SSA及SSB弱陽性則為高危患者篩查高?；颊咛嶙h：1.孕16-26周每七天查一次胎兒心臟彩超2.孕26-32周每2周查一次胎兒心臟彩超3.有學(xué)者認(rèn)為胎兒心電圖(FKCG)較彩超更敏感親密隨訪sle與妊娠專題知識講座第40頁一旦發(fā)覺，馬上治療。IVIG效果不必定新生兒狼瘡綜合征-CAVB口服地米4mg/d至分娩I度,II度,II-III度連續(xù)6w無改進(jìn)或進(jìn)展至III度,漸停III度<2周口服地米4mg/d*6w轉(zhuǎn)為II度或更加好,至分娩無改變漸停III度>2周不應(yīng)再主動治療應(yīng)每七天查心臟彩超合并心肌炎心衰、水腫口服地米4mg/d直至改進(jìn)sle與妊娠專題知識講座第41頁新生兒狼瘡綜合征-CAVBHR<50-55bpmb受體激動劑特布他林2.5-7.5mg,q4-6h,Max30mg/d沙丁胺醇10mgq8h,Max40mg/d評價(jià)普通能夠增加HR5-10bpm副作用：顫動、心悸、出汗多可耐受逐步適應(yīng)合并糖尿病、高血壓、甲亢、癲癇史快速心律失常母親應(yīng)禁用sle與妊娠專題知識講座第42頁內(nèi)容概要抗磷脂綜合癥SLE與妊娠相互作用52SLE妊娠管理3新生兒狼瘡綜合征4SLE患者含有生育能力嗎？1sle與妊娠專題知識講座第43頁抗磷脂綜合征臨床特點(diǎn)重復(fù)流產(chǎn)、死胎血小板降低重復(fù)動靜脈血栓磷脂抗體陽性磷脂抗體心磷脂抗體b2-GP1狼瘡抗凝物sle與妊娠專題知識講座第44頁APS增加異常妊娠風(fēng)險(xiǎn)與早期流產(chǎn)相關(guān)

LA使24前重復(fù)胎兒丟失風(fēng)險(xiǎn)增加8倍

IgG型aCL使24周前重復(fù)胎兒丟失及早期流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)均增加3.5倍與孕中晚期胎兒丟失和死胎相關(guān)機(jī)制：補(bǔ)體活化而非血栓形成抑制補(bǔ)體活化是治療關(guān)鍵sle與妊娠專題知識講座第45頁合并APS者妊娠禁忌癥肺動脈高壓高血壓未控制六個(gè)月內(nèi)血栓事件sle與妊娠專題知識講座第46頁合并APS者妊娠處理提議臨床情況孕期處理產(chǎn)后處理抗磷脂抗體陽性無妊娠丟失或血栓史小劑量阿司匹林小劑量阿司匹林有血栓史治療劑量普通肝素或低分子肝素（INR2-3）恢復(fù)產(chǎn)前華法林治療中高低度抗磷脂抗體、b2-GP1、LA合并一下任何一項(xiàng)a)2