抗腫瘤藥演示文稿

抗腫瘤藥演示文稿目前一頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)優(yōu)選抗腫瘤藥目前二頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)腫瘤組織生化特點(diǎn)：惡性腫瘤異常增生，生長(zhǎng)快；

pH值低，組織中巰基化合物多；

組織中富還原酶，缺氧化酶。惡性腫瘤排行榜肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌我國(guó)主要為：胃腸道腫瘤、肺癌美國(guó)主要為：前列腺癌、肺癌腫瘤的定義：

細(xì)胞或變異細(xì)胞的異常增值形成的腫塊。良性者腫瘤：包在莢膜內(nèi)，增值慢，不轉(zhuǎn)移惡性腫瘤Cancer：不包在莢膜內(nèi)，增值快，轉(zhuǎn)移目前三頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)肺癌呼吸上皮細(xì)胞平滑肌淋巴管結(jié)締組織目前四頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)目前五頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)致癌因素1.電離輻射2.熱輻射3.機(jī)械刺激物理因素生物因素化學(xué)因素1.病毒2.細(xì)菌3.霉菌1.多環(huán)芳烴2.亞硝胺類(lèi)3.染料其它無(wú)機(jī)物目前六頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)腫瘤的治療方法手術(shù)放療化療抗腫瘤藥簡(jiǎn)介始自四十年代氮芥現(xiàn)化學(xué)治療已經(jīng)有很大進(jìn)展應(yīng)用趨勢(shì)：?jiǎn)我恢委煛C合治療單一藥物→聯(lián)合用藥保守治療→根治治療目前七頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)抗腫瘤藥分類(lèi)-作用原理作用于DNA烷化劑抗代謝物(干擾核酸合成)代謝物干擾蛋白質(zhì)合成某些天然活性成分目前八頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)抗腫瘤藥分類(lèi)-作用原理和來(lái)源烷化劑抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥有效成分抗腫瘤金屬化合物目前九頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)13.1生物烷化劑在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體(碳正離子)或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物進(jìn)而與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類(lèi)）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂目前十頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)毒副反應(yīng)屬于細(xì)胞毒類(lèi)藥物對(duì)增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞產(chǎn)生許多嚴(yán)重的副反應(yīng)如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等目前十一頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)烷化劑分類(lèi)-化學(xué)結(jié)構(gòu)氮芥類(lèi)亞乙基亞胺類(lèi)甲磺酸酯及多元醇類(lèi)亞硝基脲類(lèi)目前十二頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)氮芥類(lèi)鹽酸氮芥發(fā)現(xiàn)：來(lái)源于芥子氣第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣烷化劑毒劑發(fā)現(xiàn)芥子氣對(duì)淋巴癌有治療作用毒性太大，不可能作為藥用目前十三頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)芥子氣在第一次世界大戰(zhàn)中首次使用。一戰(zhàn)期間，被它殺死或致殘的人不勝其數(shù)。第二次世界大戰(zhàn)中，在意大利海港城市巴里發(fā)生了人稱(chēng)“巴里空襲事件”或“小珍珠港事件”。

1943年12月2日，約翰哈維號(hào)海軍貨船和30艘裝滿(mǎn)軍需品的戰(zhàn)艦和油輪擠在港里等著卸貨。約翰哈維號(hào)船載著2,000枚裝有100噸芥子氣炸彈。盟軍方面害怕德國(guó)使用毒氣，就從美國(guó)運(yùn)來(lái)這些芥子氣炸彈以便針?shù)h相對(duì)。當(dāng)天晚上納粹德國(guó)空軍的轟炸機(jī)擊沉了約翰哈維號(hào)和其他16艘自由輪，芥子氣席卷了港口，并向城內(nèi)城外彌漫，有1000多名船員和港口工作人員立即喪命，還有800多名傷員住院治療，另有69人在接下來(lái)的幾個(gè)星期中喪生。事后，盟軍領(lǐng)導(dǎo)包括艾森豪威爾、羅斯福和丘吉爾都下了封口令。丘吉爾還下令修改了所有的醫(yī)療記錄。這使得后來(lái)的傷亡調(diào)查很難準(zhǔn)確。目前十四頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)可以確認(rèn)芥子氣的人都在突襲中喪生，沒(méi)有人可以證明是什么導(dǎo)致了傷亡。美國(guó)海軍陸戰(zhàn)隊(duì)中校亞歷山大(化學(xué)戰(zhàn)藥物顧問(wèn))被艾森豪威爾將軍派去調(diào)查真相，他曾用了一年時(shí)間研究芥子氣和氮芥試劑的各種效果，他的經(jīng)驗(yàn)對(duì)于揭開(kāi)巴里之謎幫助很大，很快證明了芥子氣為這次大災(zāi)難的元兇。在對(duì)617名受害者進(jìn)行驗(yàn)尸檢查顯示芥子氣破壞了大部分的白細(xì)胞。在對(duì)受害者所作的研究基礎(chǔ)上，亞歷山大建議使用芥子類(lèi)化合物治療某些癌癥。1942年，耶魯大學(xué)的兩位藥理學(xué)家打著軍方高度機(jī)密的幌子從事氮芥化合物作用機(jī)理的研究。他們給有淋巴癌的小鼠使用二氯甲基二乙胺，證實(shí)可以殺死快速增長(zhǎng)的非正常細(xì)胞。亞歷山大關(guān)于氮芥中毒的劃時(shí)代報(bào)道為他們的發(fā)現(xiàn)注入了新的動(dòng)力。接著在癌癥患者身上進(jìn)行臨床試驗(yàn)也得到了肯定的結(jié)果，直到今天，二氯甲基二乙胺仍然是化療的一個(gè)強(qiáng)有力武器。目前十五頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)二戰(zhàn)后，為尋找抗癌藥物，美國(guó)政府資助進(jìn)行了大規(guī)模的篩選工作，總共篩選了50多萬(wàn)種化合物，發(fā)現(xiàn)了45種抗癌藥物。到今天為止，有100多種氮芥化合物或被單獨(dú)使用或和其他藥物一起用來(lái)治療癌癥。目前十六頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)結(jié)構(gòu)通式雙-b-氯乙氨基載體部分改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)在體內(nèi)的吸收、分布等載體部分為脂肪烴基時(shí)，稱(chēng)為脂肪氮芥

目前十七頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)脂肪氮芥的氮原子堿性比較強(qiáng)游離狀態(tài)和生理pH（7.4）時(shí)，氮原子可使b-氯原子離去生成高度活潑的乙撐亞胺離子成親電性的強(qiáng)烷化劑極易與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用RN+ClRNClClRNClX-Cl-X-RN+XRNYXY--Cl-目前十八頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)作用機(jī)理：目前十九頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)目前二十頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)目前二十一頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)

雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）反應(yīng)速度取決于烷化劑和親核中心的濃度屬?gòu)?qiáng)烷化劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較大，抗瘤譜較廣選擇性比較差，毒性比較大目前二十二頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)缺點(diǎn)不能口服選擇性差毒性大：在消滅癌癥細(xì)胞的同時(shí)也殺死正常健康的細(xì)胞。常見(jiàn)的副作用包括嘔吐、感染、頻繁的腹瀉、時(shí)時(shí)發(fā)作的嚴(yán)重的抑郁癥及脫發(fā)。（特別是對(duì)造血器官）目前二十三頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)結(jié)構(gòu)改造

氮芥為先導(dǎo)化合物降低其毒性的作用減少氮原子上的電子云密度來(lái)降低氮芥的反應(yīng)性同時(shí)，也降低了氮芥的抗瘤活性目前二十四頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)環(huán)磷酰胺NPONClClOH.

H2O癌得星結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：在氮芥的氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織含磷酰氨基的前體藥物在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥發(fā)揮作用吸電子基團(tuán)磷?；沟由系碾娮釉泼芏冉档偷拥挠H核性降低了氯原子的烷基化能力,使毒性降低白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末失去結(jié)晶水液化目前二十五頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)目前二十六頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)抗瘤譜

用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等對(duì)乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小一些病人觀察到有膀胱毒性可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)目前二十七頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)亞乙基亞胺類(lèi)噻替哌NPSNN臨床上主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治療膀胱癌的首選藥物，可直接注射入膀胱，此時(shí)效果最好。目前二十八頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)甲磺酸酯類(lèi)白消安SOSOOOOO1,4-丁二醇二甲磺酸酯甲磺酸酯基的存在，使C-O鍵間變得活潑成為一個(gè)有用的烷基化反應(yīng)試劑。后發(fā)現(xiàn)1－8個(gè)次甲基的雙甲磺酸酯具抗腫瘤活性，雙功能的烷化活性最強(qiáng)的為4個(gè)次甲基的化合物。目前二十九頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)亞硝基脲類(lèi)卡莫司汀

卡氮芥

ClNNHClONO屬于亞硝基脲類(lèi)抗腫瘤藥物，結(jié)構(gòu)特征是具有β-氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單元，具有廣譜的抗腫瘤活性。β-氯乙基具有較強(qiáng)的親脂性，易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液中，適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，惡性淋巴瘤等治療。主要副作用為遲發(fā)性和累積性骨髓抑制。在亞硝基脲的結(jié)構(gòu)中，由于N-亞硝基的存在，使連有亞硝基的氮原子與相鄰的羰基之間的鍵變得不穩(wěn)定，在生理pH環(huán)境下易發(fā)生分解，生成親核性試劑與DNA的組分產(chǎn)生烷基化，達(dá)到治療的作用。目前三十頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)13.2抗代謝藥物抗代謝藥物的定義通過(guò)抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的抗腫瘤藥物目前三十一頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)抗代謝藥物

vs烷化劑抗代謝藥物：抑制DNA合成，致腫瘤細(xì)胞死亡烷化劑：與生物大分子中的富電子的基團(tuán)發(fā)生共價(jià)結(jié)合（烷基化），使其喪失活性的藥物目前三十二頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)抗代謝藥物簡(jiǎn)介在腫瘤的化學(xué)治療上占較大的比重40%左右

未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞有獨(dú)特的代謝途徑但由于正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)的差別，抗代謝藥物能殺死腫瘤細(xì)胞，不影響一般正常細(xì)胞對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)一定的毒性抗代謝藥物的抗瘤譜比較窄(相對(duì)于烷化劑)

用于治療白血病、絨毛上皮瘤，但對(duì)某些實(shí)體瘤也有效作用點(diǎn)各異，交叉耐藥性相對(duì)較少目前三十三頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)抗代謝物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)抗代謝物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變利用生物電子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物葉酸拮抗物目前三十四頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)嘧啶類(lèi)氟尿嘧啶5-FU

5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮尿嘧啶衍生物尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快由電子等排概念以鹵原子代替氫原子以5-FU抗腫瘤作用最好目前三十五頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)抗瘤譜顯效絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有效結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等治療實(shí)體腫瘤的首選藥物不良反應(yīng)：毒性較大，引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用目前三十六頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)Fluorouracil的前藥替加氟（Tegafur）和雙呋氟尿嘧啶（Difuradin）作用特點(diǎn)和適應(yīng)癥與Fluorouracil相似，但毒性較低目前三十七頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)嘌呤類(lèi)巰嘌呤6-MP

6-嘌呤巰醇一水合物嘌呤類(lèi)抗代謝物腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤是DNA和RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤生物合成的重要中間體嘌呤類(lèi)抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤的衍生物次黃嘌呤目前三十八頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)格特魯?shù)隆ぐ＠锇海?941年在紐約大學(xué)獲得碩士學(xué)位，同年她的未婚夫死于心臟內(nèi)膜炎癥(本可以用青霉素來(lái)醫(yī)治，后者在他死后僅僅兩年就出現(xiàn)了)，心碎至極，埃里昂再?zèng)]有結(jié)婚，決定致力于藥物開(kāi)發(fā)的研究。盡管擁有化學(xué)專(zhuān)業(yè)的碩士學(xué)位，但在研究實(shí)驗(yàn)室找不到工作?！澳闶呛细竦?，但我們實(shí)驗(yàn)室從來(lái)沒(méi)有女士，我們認(rèn)為你會(huì)造成令人分心的影響”。她在高中教化學(xué)和物理，后在一個(gè)食品公司做分析化學(xué)師。她的重大變化來(lái)自第二次世界大戰(zhàn)期間，實(shí)驗(yàn)室缺少男性工作者，1944年，紐約的衛(wèi)爾康研究所雇用她，發(fā)明了六個(gè)藥物，并于1988年獲諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)。一生發(fā)明了6個(gè)藥物，45個(gè)專(zhuān)利，成為進(jìn)入“發(fā)明家名人堂”(1973年)的第一位女士。目前三十九頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)溶癌呤磺巰嘌呤鈉增加6-MP藥物的水溶性，和選擇性因?yàn)槟[瘤組織pH較正常組織低，巰基化合物含量也比較高用途與6-MP相同，顯效較快，毒性較低目前四十頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)葉酸類(lèi)甲氨蝶呤谷氨酸葉酸目前四十一頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)穩(wěn)定性強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定酰氨基水解成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性目前四十二頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)葉酸（FolicAcid）核酸生物合成的代謝物紅細(xì)胞發(fā)育生長(zhǎng)的重要因子葉酸的拮抗劑用于緩解急性白血病目前四十三頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)抗癌譜

治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎對(duì)頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌也有效中毒解救-亞葉酸鈣甲氨蝶呤大劑量引起中毒時(shí)，用亞葉酸鈣解救甲酰四氫葉酸鈣可提供四氫葉酸與甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低腫瘤活性

目前四十四頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)13.4鉑絡(luò)合物順鉑發(fā)現(xiàn)羅森伯格(B.Rosenberg)物理學(xué)家1961錯(cuò)誤的聯(lián)想--錯(cuò)誤的設(shè)想--錯(cuò)誤的實(shí)驗(yàn)--重要的發(fā)現(xiàn)

目前四十五頁(yè)\總數(shù)四十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)實(shí)驗(yàn)的動(dòng)機(jī)是想要研究電場(chǎng)對(duì)培養(yǎng)中細(xì)胞生長(zhǎng)的影響。1964年他們發(fā)現(xiàn)電流會(huì)阻礙懸浮的致病性大腸桿菌細(xì)菌的細(xì)胞分裂。受好奇心驅(qū)使，他們進(jìn)一步研究電流的來(lái)源，發(fā)現(xiàn)這種電流是由鉑電極產(chǎn)生的，該電極能形成殺死腫瘤細(xì)胞的陽(yáng)離子鉑。1967年，先后測(cè)試了順鉑治療腸細(xì)菌及腫瘤的效果，盡管有一定的毒副作用，順鉑顯示了很好的抗癌活性。對(duì)很多人來(lái)說(shuō)，知道順鉑這個(gè)藥物可能是來(lái)源于環(huán)法自行車(chē)賽