基于中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心的真實(shí)世界研究現(xiàn)況分析

2/2基于中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心的真實(shí)世界研究現(xiàn)況分析

2023-04-0610:39目的

通過中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（ChiCTR）的臨床試驗(yàn)注冊(cè)信息，分析已注冊(cè)的真實(shí)世界研究（RWS）現(xiàn)狀。

方法

以“真實(shí)世界”為檢索詞檢索ChiCTR網(wǎng)站，搜集真實(shí)世界研究相關(guān)注冊(cè)項(xiàng)目，檢索時(shí)限從建庫至2022年5月4日，采用描述性分析方法進(jìn)行匯總。

結(jié)果

共納入642個(gè)研究注冊(cè)項(xiàng)目。單個(gè)研究樣本量中位數(shù)為482例；RWS以觀察性研究為主，干預(yù)性研究數(shù)量逐年增加。研究所處階段為上市后藥物監(jiān)測(cè)或Ⅳ期臨床試驗(yàn)階段的研究共267項(xiàng)（41.59%）。主要測(cè)量指標(biāo)以臨床結(jié)局指標(biāo)居多（56.23%），其中使用最多的為總生存期/總生存率（15.79%）。62.15%的注冊(cè)項(xiàng)目符合注冊(cè)最低要求。

結(jié)論

ChiCTR注冊(cè)RWS數(shù)量呈遞增趨勢(shì)，但目前存在RWS概念不清、注冊(cè)內(nèi)容填寫不規(guī)范、數(shù)據(jù)共享方式混亂的問題，注冊(cè)研究完整度和內(nèi)容質(zhì)量有待提升。

真實(shí)世界研究（realworldstudy，RWS）是指在真實(shí)臨床、社區(qū)或家庭環(huán)境下獲取多種數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)某種治療措施對(duì)患者健康的影響，是當(dāng)前醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。2018年中國首個(gè)RWS指南問世，次年中國真實(shí)世界數(shù)據(jù)與研究聯(lián)盟發(fā)表了RWS系列技術(shù)規(guī)范。隨著RWS方法學(xué)和技術(shù)規(guī)范的制定，RWS的可靠性和可行性大幅提升，也為促進(jìn)真實(shí)世界證據(jù)的生產(chǎn)和使用提供更多參考依據(jù)。相比于傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)，RWS更適用于在普通人群中評(píng)價(jià)上市后藥物和療法的安全性與有效性。RWS具有外部效度強(qiáng)、樣本量大、研究過程中可調(diào)整方案、數(shù)據(jù)來源多樣、結(jié)局指標(biāo)臨床意義明確等優(yōu)點(diǎn)，但同時(shí)存在概念混淆、注冊(cè)信息缺失等問題。

臨床試驗(yàn)注冊(cè)作為促進(jìn)臨床研究透明化的重大舉措，已被研究者熟知并接受。中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（Chineseclinicaltrialregistry，ChiCTR）由四川大學(xué)華西醫(yī)院建立，是世界衛(wèi)生組織（worldhealthorganization，WHO）國際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)一級(jí)注冊(cè)機(jī)構(gòu)。其目的在于公開臨床試驗(yàn)信息、追溯試驗(yàn)結(jié)果、避免不必要的重復(fù)研究。ChiCTR是國內(nèi)唯一被WHO認(rèn)證的臨床試驗(yàn)一級(jí)注冊(cè)平臺(tái)。臨床試驗(yàn)注冊(cè)不僅可推動(dòng)臨床試驗(yàn)透明化，更可減少設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中潛在的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，節(jié)約研究資源，WHO推薦所有的臨床試驗(yàn)都應(yīng)進(jìn)行注冊(cè)。為分析RWS注冊(cè)現(xiàn)狀，改善RWS注冊(cè)中的不規(guī)范行為，本研究基于ChiCTR網(wǎng)站，對(duì)涉及真實(shí)世界研究的注冊(cè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行特征分析，以此了解RWS注冊(cè)現(xiàn)狀，探討相應(yīng)問題。

1、資料與方法

1.1

納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有題目中帶有“真實(shí)世界”的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，無論采用何種研究類型和研究設(shè)計(jì)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)注冊(cè)項(xiàng)目和研究者撤消項(xiàng)目。

1.2

項(xiàng)目檢索策略

以“真實(shí)世界”為檢索詞，在ChiCTR網(wǎng)站（/）的注冊(cè)題目中檢索，檢索時(shí)限從建庫至2022年5月4日。

1.3

項(xiàng)目篩選與資料提取

2名研究者對(duì)納入的臨床試驗(yàn)注冊(cè)項(xiàng)目進(jìn)行獨(dú)立篩選、提取資料后交叉核對(duì)，如有分歧，則通過討論或與第三方共同協(xié)商解決。

資料提取內(nèi)容包括：

①注冊(cè)研究的基本信息：注冊(cè)題目、研究課題的正式學(xué)科名稱、注冊(cè)時(shí)間、申請(qǐng)人所在單位；

②研究的設(shè)計(jì)信息：研究目的、研究疾病、研究所處階段、研究類型、研究設(shè)計(jì)、干預(yù)措施、樣本量、主要測(cè)量指標(biāo)、研究實(shí)施負(fù)責(zé)單位、研究實(shí)施地點(diǎn)。其中本研究將主要測(cè)量指標(biāo)分為臨床結(jié)局指標(biāo)和替代指標(biāo)。在研究所處階段、研究類型、研究設(shè)計(jì)方面，均采用ChiCTR注冊(cè)時(shí)相應(yīng)條目下拉框中的內(nèi)容，不做其它分類；

③其他內(nèi)容：注冊(cè)號(hào)狀態(tài)、倫理審查、數(shù)據(jù)采集和管理、原始數(shù)據(jù)共享等。

根據(jù)WHO國際臨床試驗(yàn)注冊(cè)協(xié)作網(wǎng)（internationalclinicaltrialsregistryplatform，ICTRP）的最低注冊(cè)條目判定注冊(cè)項(xiàng)目的完整度。最低注冊(cè)條目共20條，均在ChiCTR中體現(xiàn)。未提取數(shù)據(jù)的條目直接在提取數(shù)據(jù)過程中判定是否符合完整度要求。

1.4

統(tǒng)計(jì)分析

定量數(shù)據(jù)如樣本量采用中位數(shù)與四分位數(shù)進(jìn)行描述分析，定性數(shù)據(jù)采用頻數(shù)和百分比描述分析。采用Excel軟件錄入、整理數(shù)據(jù)，采用GraphPadPrism8分析數(shù)據(jù)。

2、結(jié)果

2.1

項(xiàng)目篩選結(jié)果

共檢索“真實(shí)世界”注冊(cè)項(xiàng)目643項(xiàng)，排除1項(xiàng)研究者撤消項(xiàng)目，共納入642項(xiàng)注冊(cè)項(xiàng)目。

2.2

納入項(xiàng)目的基本特征

注冊(cè)項(xiàng)目數(shù)量

從2015年開始，RWS注冊(cè)項(xiàng)目數(shù)量逐年遞增，2021年達(dá)到212項(xiàng)，2022年截至5月4日注冊(cè)數(shù)量達(dá)到72項(xiàng)。結(jié)果見圖1。

圖12011~2022年ChiCTR注冊(cè)RWS臨床試驗(yàn)

研究實(shí)施負(fù)責(zé)單位和實(shí)施地點(diǎn)所有項(xiàng)目涉及的研究實(shí)施負(fù)責(zé)單位共269家，注冊(cè)項(xiàng)目數(shù)量最多的11家單位見表1，注冊(cè)項(xiàng)目數(shù)量≥5項(xiàng)的單位共34家。199項(xiàng)注冊(cè)項(xiàng)目為兩個(gè)及以上醫(yī)院合作，其中與韓國進(jìn)行國際合作的項(xiàng)目2項(xiàng)，省內(nèi)醫(yī)院合作項(xiàng)目97項(xiàng)，跨?。ㄊ校┽t(yī)院合作的項(xiàng)目99項(xiàng)。研究實(shí)施地點(diǎn)數(shù)量前3位的?。ㄊ校┓謩e為北京（65項(xiàng)）、江蘇（51項(xiàng)）和河南（48項(xiàng)）。實(shí)施地點(diǎn)最多的項(xiàng)目為華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院作為主辦單位實(shí)施負(fù)責(zé)的一項(xiàng)促動(dòng)力藥維持治療功能性消化不良的臨床療效與安全性研究，由98家醫(yī)院共同合作。

表1

ChiCTR注冊(cè)RWS臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量

研究所處階段注冊(cè)信息中明確研究所處階段的項(xiàng)目有450項(xiàng)（70.09%），最多的為上市后藥物評(píng)價(jià)253項(xiàng)（39.41%），其次為回顧性研究83項(xiàng)（12.93%），Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)共有11項(xiàng)（1.72%）。各階段研究項(xiàng)目數(shù)量見表2。

表2

ChiCTR注冊(cè)RWS臨床試驗(yàn)研究所處階段

注冊(cè)項(xiàng)目樣本量

642項(xiàng)注冊(cè)項(xiàng)目的總樣本量為7,815,542例，其中樣本量超過1萬例的共53項(xiàng)，小于50例的共59項(xiàng)；除樣本量為0的注冊(cè)項(xiàng)目外，樣本量最小的為10例，最大的為133萬例；所有項(xiàng)目樣本量的中位數(shù)及四分位數(shù)為482（150，1500）例，樣本量分布見圖2。

圖2

ChiCTR注冊(cè)RWS臨床試驗(yàn)樣本量分布

研究類型與研究設(shè)計(jì)根據(jù)ChiCTR設(shè)置的研究類型分類，RWS以觀察性研究為主，共481項(xiàng)（74.92%），其次為干預(yù)性研究127項(xiàng)（19.78%），診斷試驗(yàn)9項(xiàng)（1.40%），治療新技術(shù)臨床研究8項(xiàng)（1.25%），其他類型如流行病學(xué)研究、病因?qū)W/相關(guān)因素研究、預(yù)后研究、預(yù)防性研究、基礎(chǔ)科學(xué)研究和衛(wèi)生服務(wù)研究等共17項(xiàng)（2.65%）。

研究設(shè)計(jì)數(shù)量排名前五位的分別是單臂178項(xiàng)（27.73%），連續(xù)入組154項(xiàng)（23.99%），非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)107項(xiàng)（16.67%），隊(duì)列研究79項(xiàng)（12.31%）和析因分組49項(xiàng)（7.63%）。干預(yù)性研究中，實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（pragmaticrandomizedcontrolledtrial，pRCT）共38項(xiàng)（29.92%），其對(duì)照組采取陽性對(duì)照措施居多（84.21%），且樣本量除一項(xiàng)研究外均大于50例。

主要測(cè)量指標(biāo)將主要測(cè)量指標(biāo)分為臨床結(jié)局指標(biāo)和替代指標(biāo)兩類，分別有361項(xiàng)和278項(xiàng)，另外3項(xiàng)注冊(cè)項(xiàng)目無測(cè)量指標(biāo)。臨床結(jié)局指標(biāo)使用最多的為總生存期/總生存率（15.79%），其次為不良反應(yīng)/不良事件/不良事件發(fā)生率（13.57%）；替代指標(biāo)使用最多的為無進(jìn)展生存期/中位無進(jìn)展生存期（37.77%）。

原始數(shù)據(jù)共享納入研究中，256項(xiàng)（39.88%）注冊(cè)項(xiàng)目未進(jìn)行數(shù)據(jù)共享，其中不進(jìn)行數(shù)據(jù)共享但卻填入共享方式的項(xiàng)目共162項(xiàng)；386項(xiàng)（60.12%）注冊(cè)項(xiàng)目同意數(shù)據(jù)共享，但共享方式為不公開的項(xiàng)目有7項(xiàng)。同意數(shù)據(jù)共享的項(xiàng)目中，共享方式以采用發(fā)表文章和學(xué)術(shù)報(bào)告進(jìn)行數(shù)據(jù)共享最多，其次為通過Resman臨床試驗(yàn)公共管理平臺(tái)和ChiCTR，數(shù)據(jù)共享方式見表3。

表3ChiCTR注冊(cè)RWS臨床試驗(yàn)同意數(shù)據(jù)共享項(xiàng)目共享方式排名前10位

研究疾病分布

在642項(xiàng)研究中，除5項(xiàng)藥物評(píng)價(jià)和7項(xiàng)器械或技術(shù)作用效果研究外，630項(xiàng)研究共涉及19個(gè)疾病類型和8個(gè)中醫(yī)證候。其中，腫瘤（261項(xiàng)）、心腦血管疾?。?7項(xiàng)）和消化系統(tǒng)疾病（46項(xiàng)）研究相對(duì)較多，各研究疾病類型詳見表4。研究最多的疾病為肺癌（共56項(xiàng)研究，其中非小細(xì)胞肺癌占43項(xiàng)），其次為乳腺癌（50項(xiàng)）和肝癌（39項(xiàng)，其中肝癌為22項(xiàng)，肝細(xì)胞癌為15項(xiàng)，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌為2項(xiàng)）。

2.3

納入項(xiàng)目整體分析

注冊(cè)項(xiàng)目完整度

642項(xiàng)研究中，共399項(xiàng)（62.15%）注冊(cè)項(xiàng)目符合最低要求條目。自2019年開始，臨床試驗(yàn)注冊(cè)項(xiàng)目完整度逐年增加，從19年58.33%增加到2022年65.28%。不符合的條目集中在樣本量為0（16項(xiàng)）、無干預(yù)措施（6項(xiàng)）、無主要測(cè)量指標(biāo)（4項(xiàng)）和無研究實(shí)施地點(diǎn)（14項(xiàng)），見表5。

表5

ChiCTR注冊(cè)RWS臨床試驗(yàn)項(xiàng)目不符合最低注冊(cè)要求情況

注冊(cè)項(xiàng)目內(nèi)容質(zhì)量評(píng)估在最低注冊(cè)條目中，干預(yù)措施、患者入選情況、主要結(jié)果和關(guān)鍵次要結(jié)果四個(gè)條目的內(nèi)容不完善是導(dǎo)致注冊(cè)項(xiàng)目內(nèi)容質(zhì)量較低的主要原因。干預(yù)措施要求標(biāo)明其持續(xù)時(shí)間，而干預(yù)性研究中僅有10項(xiàng)（7.81%）研究標(biāo)明；患者入選情況應(yīng)該包括該信息是否可得，若可得，則點(diǎn)擊具體鏈接，而ChiCTR注冊(cè)條目中僅有征募研究對(duì)象的時(shí)間及征募進(jìn)展，且通常未得到及時(shí)更新；主要和關(guān)鍵次要結(jié)果描述內(nèi)容應(yīng)包括測(cè)量該結(jié)果的時(shí)間，僅有69項(xiàng)（10.75%）研究描述了主要測(cè)量指標(biāo)的測(cè)量時(shí)間點(diǎn)。

除最低注冊(cè)條目外，數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)同樣存在內(nèi)容不符合要求的問題。注冊(cè)結(jié)果中僅有102項(xiàng)（15.89%）同時(shí)包含病例記錄表(caserecordform，CRF)和電子數(shù)據(jù)采集與管理系統(tǒng)(electronicdatacapture，EDC)，其余為僅使用CRF或EDC，Excel或數(shù)據(jù)庫儲(chǔ)存，來源于患者病歷但沒有設(shè)計(jì)CRF，暫未確定或未填。結(jié)果見表6。

表6

ChiCTR注冊(cè)RWS臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理方式

3、討論

本研究通過對(duì)ChiCTR注冊(cè)的RWS臨床試驗(yàn)特征進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)目前RWS熱點(diǎn)聚焦在腫瘤治療領(lǐng)域，尤其是針對(duì)非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌的治療，并且該類研究在實(shí)施地點(diǎn)、樣本量、研究類型和主要測(cè)量指標(biāo)方面均符合RWS的特點(diǎn)。目前RWS與其他研究的區(qū)別在于獲取數(shù)據(jù)的環(huán)境，而非研究方法和試驗(yàn)設(shè)計(jì)。RWS數(shù)據(jù)來源于真實(shí)醫(yī)療環(huán)境且醫(yī)院間合作項(xiàng)目數(shù)量較多，樣本量常為千例左右；RWS以觀察性研究為主，但干預(yù)性研究的數(shù)量逐年增加；不同于傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)中因隨訪時(shí)間短而無法觀察到終點(diǎn)結(jié)局，RWS通常強(qiáng)調(diào)以患者為導(dǎo)向的臨床結(jié)局指標(biāo)。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)RWS在注冊(cè)中存在概念不清、數(shù)據(jù)共享方式混亂、注冊(cè)內(nèi)容填寫不規(guī)范的問題。

RWS在研究目的方面注重在真實(shí)環(huán)境下是否有效，即效果（effectiveness），通常處于上市后藥物監(jiān)測(cè)或Ⅳ期臨床試驗(yàn)階段。但本研究中RWS注冊(cè)項(xiàng)目處于上市后藥物監(jiān)測(cè)或Ⅳ期臨床試驗(yàn)階段的項(xiàng)目僅占41.59%，更有注重效能的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)出現(xiàn)。將11項(xiàng)Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目再度核對(duì)后發(fā)現(xiàn)其均屬于RWS，但因研究類型、研究設(shè)計(jì)的選擇和評(píng)價(jià)藥物安全性與有效性的目的，導(dǎo)致研究者無法正確選擇試驗(yàn)分期。這反映出研究者將RWS與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的概念混淆，在理解RWS的真實(shí)含義方面存在不足。

數(shù)據(jù)共享是實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)透明化的關(guān)鍵點(diǎn)，更是RWS的關(guān)鍵問題之一。ChiCTR和國際醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì)均要求臨床試驗(yàn)在注冊(cè)時(shí)必須包含數(shù)據(jù)共享聲明。本研究中僅379項(xiàng)（59.03%）研究愿意共享數(shù)據(jù)，明顯低于2018年公布的數(shù)據(jù)結(jié)果。不完全理解原始數(shù)據(jù)共享的定義及過程阻礙了注冊(cè)者選擇數(shù)據(jù)共享。ChiCTR推薦使用ResMan并共享試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但同意數(shù)據(jù)共享的項(xiàng)目中僅58項(xiàng)（15.30%）研究使用ResMan，更多的注冊(cè)項(xiàng)目填寫了不正確的共享方式，如發(fā)表文章和學(xué)術(shù)報(bào)告，利用Excel表及標(biāo)明時(shí)間卻沒有具體方式等。此處，169項(xiàng)研究在是否共享原始數(shù)據(jù)與共享方式中填入相反的選擇。缺乏共享數(shù)據(jù)的知情同意，也缺少防止數(shù)據(jù)用于誤導(dǎo)性的二次分析等都導(dǎo)致研究者最終放棄數(shù)據(jù)共享。

項(xiàng)目注冊(cè)時(shí)，除題目中標(biāo)明真實(shí)世界外，部分項(xiàng)目在研究目的、藥物成份和治療方案詳述中進(jìn)行說明，但更多項(xiàng)目未做任何RWS說明，無法分辨出該注冊(cè)項(xiàng)目是否真的屬于RWS。另外，臨床試驗(yàn)注冊(cè)項(xiàng)目存在樣本量填0；試驗(yàn)實(shí)施地點(diǎn)為空或不適用；已明確超過研究實(shí)施時(shí)間和招募觀察對(duì)象時(shí)間，但招募研究對(duì)象情況為