質(zhì)量風險管理培訓

質(zhì)量風險管理培訓目錄第一章：質(zhì)量風險管理的概念和基本原則第二章：質(zhì)量風險管理的方法學第三章：藥物開發(fā)中的質(zhì)量風險管理第四章：設備物料采購中的質(zhì)量風險管理第五章：設備驗證中的質(zhì)量風險管理第六章：HVAC系統(tǒng)驗證中的質(zhì)量風險管理目錄（繼續(xù)）第七章：工藝用水系統(tǒng)驗證中質(zhì)量風險管理第八章：工藝空氣系統(tǒng)驗證中質(zhì)量風險管理第九章：除菌過濾系統(tǒng)驗證中質(zhì)量風險管理第十章：濕熱滅菌工藝中的質(zhì)量風險管理第十一章：清潔驗證中質(zhì)量風險管理第十二章：藥品日常生產(chǎn)中質(zhì)量風險管理第十三章：藥品銷售中質(zhì)量風險管理第一章：質(zhì)量風險管理的概念和基本原則A－風險管理的概念和分類B－質(zhì)量風險管理基本概念C－質(zhì)量風險管理基本原則各種企業(yè)面對各種風險A－風險的概念和分類風險的定義1－傳統(tǒng)定義：具有不確定性的某種損失。A－風險的概念和分類（繼續(xù)）2－現(xiàn)代定義：風險是實際結果對預期結果的可能偏離?！耦A期結果統(tǒng)計意義上的預期結果；或者心理預期的結果?！衿x可能發(fā)生，但是尚未發(fā)生有利的，或不利的，或有利的和不利的。風險和損失的關系●風險和損失無直接關系；不是有風險一定有損失；●損失概率與風險有關系損失概率越大，風險也越大；除非損失概率等于0，則風險為零；當0<損失概率<1時，損失可能存在；當損失概率等于1時，損失一定存在；風險分類?經(jīng)濟風險與非經(jīng)濟風險?靜態(tài)風險與動態(tài)風險?純粹風險與投機風險?重大風險與特定風險經(jīng)濟風險和非經(jīng)濟風險?經(jīng)濟風險（financialrisks）是指有經(jīng)濟損失后果的風險；非經(jīng)濟風險（nonfinancialrisks）則無經(jīng)濟損失后果的風險。?經(jīng)濟風險有三個要素：（1）可能遭受損失的主體（人或組織）；（2）財產(chǎn)或收入，其損壞能夠造成經(jīng)濟損失；（3）引起損失的真正原因。靜態(tài)風險和動態(tài)風險?靜態(tài)風險（staticrisks）是指在客觀條件沒有變化的情況下，一些自然行為和人們的失當行為形成的損失的可能性。?動態(tài)風險（dynamicrisks）是客觀條件變化情況下造成經(jīng)濟損失的可能性。?客觀條件的變化來源于兩種因素：(1)外部環(huán)境:經(jīng)濟趨勢、產(chǎn)業(yè)競爭者、顧客態(tài)度(2)企業(yè)內(nèi)部:包括生產(chǎn)什么、如何生產(chǎn)、如何融資、如何營銷等企業(yè)所做的全部決策。純粹風險和投機風險?純粹風險（purerisks）是只有損失機會的風險。其可能結果為損失或無損失，其最好結果是沒有損失。汽車購買者面臨著其汽車丟失或被毀的風險，對其而言，這樣的風險就是純粹風險。?投機風險是（speculativerisks）是可能的結果既有損失也有獲利的風險。賭博是投機風險的最好例子，例如彩票等。?一般只有純粹風險才是可保的。但現(xiàn)在可以通過金融工程的方法解決。重大風險和特定風險?重大風險（fundamentalrisks）的起因是非個別的、后果也不是個人可以承受的。它屬于團體風險，主要是由宏觀的社會、經(jīng)濟和政治環(huán)境的變化引起的，也可以是由物質(zhì)因素變化所導致的。它影響到人群大部分甚至全部。?特定風險（particularrisks）的損失是由個別事件引起的，其損失由個人而非全體人群承受。?失業(yè)、戰(zhàn)爭、通貨膨脹、地震和洪水都是重大風險；而房屋被燒和銀行被搶則是特定風險。醫(yī)藥企業(yè)面臨諸多質(zhì)量風險例如史克“感冒藥”事件華源“無菌藥”事件上海華聯(lián)“混藥”事件海南豪創(chuàng)混合生產(chǎn)線事件常州凱普肝素鈉事件強生“毒藥”事件B1－質(zhì)量風險管理基本概念概念：質(zhì)量風險管理是在產(chǎn)品的整個生命周期內(nèi)對藥品的質(zhì)量風險進行評估，控制，溝通和審核的系統(tǒng)程序。要點分析：1－質(zhì)量風險管理的對象？2－事件范圍？3－活動包括那些？B2－質(zhì)量風險管理基本原則質(zhì)量風險管理的兩大主要原則是：1－質(zhì)量風險的評估最終都需要和保護患者聯(lián)系起來。2－質(zhì)量風險管理程序的規(guī)范化程度和文件化水平應當要和風險的水平相當，并要以科學知識為基礎。質(zhì)量風險管理兩大基本原則圖示第二章：質(zhì)量風險管理的方法學1部分：質(zhì)量風險管理的基本流程2部分：質(zhì)量風險管理工具3部分：質(zhì)量風險管理和藥證法規(guī)的整合1部分：質(zhì)量風險管理的基本流程A－質(zhì)量風險管理程序的啟動啟動一個質(zhì)量風險管理程序的可能步驟有：★定義風險問題，包括對風險潛在的有關假設?！锸占瘽撛诘奈：?，傷害或人體健康影響方面的信息和資料，這些是和風險評估密切相關的?！锒x決策者將如何使用這些信息、評估和結論?！锎_定一位領導和必要的支持資源。組織★確定風險管理程序的時限和交付日期。B－風險評估風險評估：包括對危害的確認和接觸這些危害所引起的風險的分析和評估。評估步驟包括風險確認，風險分析和風險評估。在風險評估時，作為定義風險的輔助，通常如下三個基本問題是非常有用的：（1）那些環(huán)節(jié)將會出現(xiàn)問題？（2）將會出現(xiàn)問題的可能性是什么？（3）后果將是什么？B1－風險確認風險確認：是管理系統(tǒng)使用相關信息以確認風險問題的危害。這些資料可以包括歷史資料，理論分析，合理的意見（外部意見和內(nèi)部意見）和涉眾方的利益。風險確認解決了“什么將會出現(xiàn)問題？”這個問題，包括確認可能的后果。它為質(zhì)量風險管理程序的后續(xù)步驟提供了基礎。B2－風險確認風險分析：是對已確認危害的相關風險的估計。它關注于第二個和第三個問題，探索風險確認中問題可能出現(xiàn)的可能性和能檢測到它們的能力。B3－風險評估風險評估：是根據(jù)所給的風險標準對所確認的和所分析的風險進行比較。定性或定量過程可能會被用于風險的可能性和嚴重性的確定。風險評估考慮的是所有三個基本問題的支持依據(jù)的有效性。在進行有效的風險評估時，數(shù)據(jù)組的耐用性是很重要的，因為它決定了所得結果的質(zhì)量。不確定性的有益假設和合理來源將會提高該所得結果的可靠性或幫助確認其局限性。不確定性（uncertainty）的典型來源包括知識上的差距（如在藥物科學和工藝理解上的差距），危害的來源（如過程的失敗模式，變化性的來源）和檢測風險的可能性。案例分析：不確定性（uncertainty）定義：在不同領域，不確定性解釋不同；基本含義是分析結果、風險結果等出現(xiàn)某種情況的可能性有較大偏差。風險評估（繼續(xù)）風險評估的所得結果是對風險的定量估計，或是對風險范圍的定性描述。當對風險進行定量描述時，將會用從0到1（0%到100%）的可能性數(shù)值來表示。另外，也可以對風險進行定性描述，比如“高”，“中”或“低”，且需要對他們進行詳細的定義。在定量風險評估中，風險估計提供了在一系列風險生成條件下某一后果的可能性。因此，定量風險估計對于某一時間的某一特定后果是很有用的。案例分析：風險評估使用的管理工具流程圖對賬單流程繪制因果圖（也稱為石川圖或魚骨圖）C－風險控制風險控制：包括為了降低和/或接受風險所做的決定。風險控制的目的在于將風險降低到一個可接受水平。決策者可能會應用不同的程序以理解風險控制的最佳水平，包括利益－成本分析。風險控制重點在如下幾個問題：（1）風險是否在可接受水平之上？（應該盡量降低）（2）可以采取什么措施來降低，控制或消除風險？（3）在利益，風險和資源之間的合適平衡是什么？（4）在控制已確認風險時是否會導致新風險的出現(xiàn)？C1－風險降低風險降低的重點在于當質(zhì)量風險超過了其可接受水平時，所采用的質(zhì)量風險降低和避免程序。風險降低可包括降低危害的嚴重性和可能性時所采取的措施。提高危害和質(zhì)量風險的發(fā)現(xiàn)能力的程序也被用作風險控制策略的一部分。在實施風險降低措施過程中，新的風險可能也會被引入到系統(tǒng)中，或者提高了其它已有風險的顯著性。因此，合適的做法應當是重新進行風險評估，以確認和評價可能的風險變更。C2－風險接受風險接受是接受風險的決定。風險接受可以是接受剩余風險的正式?jīng)Q議，也可以是一個被動決議，其中并沒有確定的剩余風險。對于某些類型的危險，即使最好的質(zhì)量風險管理也不能完全降低風險。在這些情況下，可以認為已經(jīng)應用了最佳質(zhì)量風險管理策略且質(zhì)量風險也降低到了一個可接受水平。這個可接受水平取決于很多參數(shù)。D－風險交流風險交流是在決策者及其它有關方進行風險及其管理方面信息的交換和共享。各方可以在風險管理程序的任何階段進行交流。有時，可以開發(fā)正式的風險交流程序以作為風險管理的一部分。這將包括很多有關方的交流，比如，管理者和行業(yè)，行業(yè)和患者，公司內(nèi)部等。所包括的信息可能是關于質(zhì)量風險的存在，性質(zhì)，形式，可能性，嚴重性，可接受性，處理能力、發(fā)現(xiàn)能力及其它方面。并不需要對每個風險接受進行這樣的交流。當在行業(yè)和管理部門之間就質(zhì)量風險管理決議進行交流時，這些交流可通過法規(guī)和指南中所說明的已有渠道進行。當使用了正式程序時，應當要對質(zhì)量風險管理程序的所得結果進行文件化。E－風險審核風險審查應對風險管理程序的輸出結果進行審查，以考慮新的知識和經(jīng)驗。一旦啟動了質(zhì)量風險管理程序，就必須就那些可能會影響到原先質(zhì)量風險管理決議的事件繼續(xù)應用該程序，而無論這些事件是已計劃好的（如，產(chǎn)品評審的結果，檢查，審計，變更控制）或未計劃好的（如，失敗研究所得的根本原因，召回）。風險管理應當是一個持續(xù)性的質(zhì)量管理程序，應當要實施一定的機制以對這些事件有階段性的審查。審查的頻率應建立在風險水平之上。風險檢查包括對風險接受決議進行重新考慮。2部分：質(zhì)量風險管理工具如下管理工具是質(zhì)量風險管理可能使用的工具：★失敗模式和影響分析（FMEA）；★失敗模式，影響和關鍵性分析（FMECA）；★失敗樹分析（FTA）；★危害分析和關鍵控制點（HACCP）；★危害與可操作性分析（HAZOP）；★初步危害分析（PHA）；★風險排序和過濾；★支持性統(tǒng)計工具。質(zhì)量風險管理工具的綜合使用對于醫(yī)藥產(chǎn)品，無論是原料藥，還是制劑，使用這些工具，需要結合具體情況和品種進行適當調(diào)整。質(zhì)量風險管理工具及支持性統(tǒng)計工具可以結合起來使用。它們的結合使用提供了一定的機動性，可便于質(zhì)量風險管理原則的應用。管理工具介紹：危害分析和關鍵控制點（HACCP）危害分析和關鍵控制點（HACCP＝hazardanalysiscriticalcontrolpoint）是個系統(tǒng)的主動預防性方法，用于保證產(chǎn)品的質(zhì)量，可靠性和安全性（見WHO技術報告系列第908,2003年，附錄7）。這是個結構化的方法，它使用技術和科學原理去分析、評估、預防和控制風險或是由于產(chǎn)品的設計、開發(fā)、生產(chǎn)和使用所產(chǎn)生危害的后果。危害分析和關鍵控制點（HACCP）包括如下這7個步驟：HACCP包括的7個步驟（1）進行危害分析，并確定質(zhì)量風險管理程序中每個步驟的預防措施；（2）確定關鍵控制點；（3）確定關鍵限度；（4）建立系統(tǒng)以監(jiān)控關鍵控制點；（5）當監(jiān)測表明關鍵點失控時，建立所要采好的整改措施；（6）建立系統(tǒng)以確認危害分析和關鍵控制點（HACCP）系統(tǒng)在有效地運行；（7）建立記錄保存系統(tǒng)。HACCP的使用對象這個工具可能會被用于確定和管理物理，化學和生物危害（包括微生物污染）相關的風險。當產(chǎn)品和工藝理解是足夠廣泛的，能支持關鍵控制點確定的話，則危害分析和關鍵控制點（HACCP）是非常有用的。危害分析和關鍵控制點（HACCP）分析的輸出結果是一風險管理工具，它便于生產(chǎn)過程中關鍵控制點的監(jiān)控?！镞@個方法應用的重點是什么？控制點確定。管理工具介紹：危害和可操作性分析（HAZOP）危害和可操作性分析（HAZOP）是假定風險是由設計或操作意圖的偏差所引起的。這個方法是一個使用“引導詞”來標識風險的系統(tǒng)創(chuàng)意群思技術?！耙龑г~”（如沒有，更多，而不是，部分等）被用于相關參數(shù)（如，污染，溫度）以幫助標明可能的使用偏差或設計意圖偏差。危害和可操作性分析（HAZOP）經(jīng)常會組織一個團隊，團隊成員的專業(yè)知識涵蓋工藝或產(chǎn)品設計及其應用。Hazardoperabilityanalysis＝HAZOPHAZOP的應用對象危害和可操作性分析（HAZOP）也可能會被用于原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝，設備和廠房。它也主要被制藥企業(yè)用于工藝安全危害的評估。和HACCP類似，HAZOP分析的輸出結果是風險管理的一系列關鍵操作。它有助于生產(chǎn)過程中關鍵控制點的日常監(jiān)控。管理工具介紹：失敗模式和影響分析(FMEA)失敗模式和影響分析（FMEA）（見IEC60812）提供了工藝潛在失敗模式的評估及產(chǎn)物和/或產(chǎn)品性能的可能影響。一旦建立了失敗模式，可使用風險降低去消除、降低或控制潛在的失敗。它依靠于產(chǎn)品和工藝理解。失敗模式和影響分析（FMEA）有系統(tǒng)地將復雜工藝的分析分解成易處理的步驟。它包括重要失敗模式，導致失敗因素和處理這些失敗的工具。FMEA＝failuremodeeffectsanalysisFMEA的應用對象失敗模式和影響分析（FMEA）可被用于風險的優(yōu)先性排序和風險控制活動有效性的監(jiān)控。失敗模式和影響分析（FMEA）可被用于設備和廠房，也可被用于生產(chǎn)工藝分析以確定高風險步驟或關鍵參數(shù)。失敗模式和影響分析的輸出結果是每一失敗模式的相對風險“得分”，該“得分”被用于在風險基礎上對這些模式進行排序。發(fā)酵工藝FMEA分析案例管理工具介紹：失敗模式，影響和危害度分析（FMECA）經(jīng)過對失敗模式和影響分析（FMEA）進行延伸，包括對后果的嚴重程度，各自的發(fā)生可能性和它們的發(fā)現(xiàn)能力，這樣，失敗模式和影響分析（FMEA）就變成了失敗模式，影響和嚴重性分析（FMECA，見IEC60812）。為了進行這樣的分析，應建立產(chǎn)品或工藝的質(zhì)量標準。失敗模式，影響和嚴重性分析（FMECA）可以確定在什么地方可以采用合適的預防措施以減少風險。FMECA＝failuremode，effectsandcriticalityanalysisFMECA的應用對象失敗模式，影響和嚴重性分析（FMECA）在制藥行業(yè)內(nèi)主要應用于生產(chǎn)工藝失敗和風險，然而它不局限于這些應用。失敗模式，影響和嚴重性分析（FMECA）的輸出結果是每一失敗模式的相對風險“得分”，該“得分”被用于在風險基礎上對這些模式進行排序。案例分析：FMECA的應用FMECA是在FMEA基礎上擴展出來的，它是FMA(故障模式分析)、FEA（失效影響分析）、FCA(失效后果分析)三種方法的總稱。它使定性分析的FMEA增加了定量分析的特點。管理工具介紹：故障分析樹（FTA）故障樹分析方法（見IEC61025）假定了產(chǎn)品或工藝的功能性失敗。故障樹（FTA）是確定某一假定失敗或問題的所有根源的分析方法。這個方法每次評估一個系統(tǒng)（或子系統(tǒng)），但它也能通過確定因果鏈將多個失敗原因綜合起來。其結果是以失敗模式樹來表達。在故障樹的每個層次，失敗模式的結合是以邏輯運算符（AND,OR等）來描述的。故障樹分析（FTA）依靠的是專家通過進行因果關系得到的工藝理解。FTA＝faulttreeanalysisFTA的應用對象該方法可被用于建立失敗根本原因的途徑。可使用故障樹分析（FTA）對投訴或偏差進行研究以完全理解它們的根本原因并確保未來的改進能完全得到解決，還包括可能引發(fā)的其它問題（也就是解決了一個問題，而又引起了另一個問題）。故障樹分析是個用于評估多個因素如何影響某一問題的好方法。故障樹分析的結果包括失敗模式的視覺陳述和每個失敗模式可能性的定量估計。它對于風險評估和監(jiān)測程序開發(fā)都是很有用的。管理工具介紹：預先危害分析（PHA）預先危害分析(PHA)是應用以前在危害或失敗方面的經(jīng)驗或知識去確定將來的危害，危險情況或可能引起危害的事情，并估計它們在某一具體活動，廠房，產(chǎn)品或系統(tǒng)內(nèi)發(fā)生的可能性。該方法包括：1）確定風險事件發(fā)生的可能性；2）對危害的可能程度的定性估計。3）確定可能的補救措施。PHA＝preliminaryhazardanalysisPHA的應用對象在可以使用已有技術，而無需使用更深入的技術的情況下，對已有系統(tǒng)進行分析或對危害進行排序時，使用初步危害分析（PHA）是很有用的。它可被應用于產(chǎn)品，工藝和廠房設計等方面，也可被用于評估基本產(chǎn)品類型，產(chǎn)品分類和特殊產(chǎn)品的危害類型。當幾乎沒有設計或操作規(guī)程方面的信息時，初步危害分析（PHA）經(jīng)常會被用于項目開發(fā)的早期階段，因此，它經(jīng)常作為下一步研究的鋪墊。典型做法是，使用本章節(jié)中所描述的其它風險管理工具對用初步危害分析（PHA）所確定的危害進行進一步的評估。管理工具介紹：風險排序和過濾風險排序和過濾是對風險進行比較和排序的工具。復雜系統(tǒng)的風險排序通常需要評估每個風險的多個不同定量因子和定性因子。這個工具是將一個基本的風險問題分解成所需要的多個組分，以抓住風險相關因子。這些因子被組合成一個相對風險得分以進行風險排序?！斑^濾器”以風險得分的加權因子（weightingfactor）或截點（cut-off）的形式用于測量和確定管理或方針目的的風險排序。Riskrankingandfiltering－風險排序和過濾管理工具介紹：支持性統(tǒng)計工具統(tǒng)計工具可以支持和促進質(zhì)量風險管理。它們可以對數(shù)據(jù)進行有效的評估，也可以幫助確定數(shù)據(jù)集的重要性。如下是經(jīng)常用于制藥行業(yè)的一些統(tǒng)計工具：控制表（比如）：合格控制表（見ISO7966）；數(shù)學平均值和警告限的控制表（見ISO7873）；累積表（ISO7871）；休哈特－常規(guī)控制圖（見ISO8258）；加權移動平均法設備設計（DOE）柱狀圖佩爾托排列圖3部分：質(zhì)量風險管理與藥政法規(guī)的整合質(zhì)量風險管理是個為科學實用的決策提供基礎的過程，這些決策會被結合到質(zhì)量體系中去。質(zhì)量風險管理的適當使用并不能免除企業(yè)遵守法規(guī)要求的義務。然而，有效的質(zhì)量風險管理可以促進更好的決策，也可以向管理者提供更多的保證，保證公司處理潛在風險的能力，也會影響直接法規(guī)疏忽的程度和水平。此外，質(zhì)量風險管理可以促進各方資源的更好利用。3部分：質(zhì)量風險管理與藥政法規(guī)的整合（繼續(xù)）質(zhì)量風險管理的嚴格和正式程度可以和所處理問題的復雜性和嚴重性相一致。比如說，對于一些不怎么重要的情況，則應用一些非正式的方法往往是合適的。對于比較復雜或關鍵的情形，一些更正式的方法，使用認可的工具來實施質(zhì)量風險管理并將其整理成文件可能會更好。對企業(yè)員工和管理人員進行質(zhì)量風險管理培訓，能使他們更好地理解決策制定過程，并建立質(zhì)量風險管理結果的信任度。質(zhì)量風險管理應要和已有管理結合起來(修訂和年審)，并要對其進行適當?shù)奈募芾?。（固化下來）第三章：藥物開發(fā)中質(zhì)量風險管理1－市場風險2－技術風險3－政策法規(guī)影響4－知識產(chǎn)權影響5－臨床研究風險1－市場風險分析和規(guī)避a目標市場

—發(fā)病率、發(fā)病趨勢

—市場容量

—進入障礙（規(guī)范市場和壟斷市場）

—可能占有率目標市場概況

—國際市場、國內(nèi)市場

—相同產(chǎn)品、同類產(chǎn)品

—銷售現(xiàn)狀和趨勢預測（IMS）1－市場風險分析和規(guī)避（繼續(xù)）b競爭狀況分析市場分割競爭廠家（跟蹤＋超越）競爭策略潛在競爭品種（已知對手）潛在競爭對手1－市場風險分析和規(guī)避（繼續(xù)）c與現(xiàn)有產(chǎn)品組合的匹配性與現(xiàn)有銷售網(wǎng)絡、模式的匹配性與現(xiàn)有生產(chǎn)條件（內(nèi)部和外部）的匹配性與市場戰(zhàn)略的匹配性2－技術風險分析和規(guī)避項目所處階段和地位作用機制、療效、安全性、劑型國內(nèi)研發(fā)現(xiàn)狀申報數(shù)量、正在研發(fā)的廠家、技術標準（藥典、國標、試行）研究文獻藥學、主要藥效學、一般藥理、毒理、臨床研究資料關鍵技術主要瓶頸技術技術實現(xiàn)模式

與自身研發(fā)能力的適應性、技術實現(xiàn)模式選擇、與技術戰(zhàn)略的匹配性3－政策法規(guī)影響和規(guī)避注冊管理辦法（200710）技術指導原則產(chǎn)品質(zhì)量標準新技術和產(chǎn)品的審評尺度申報審批時間（80天－160天）注冊流程4－知識產(chǎn)權風險分析和規(guī)避專利保護問題（查準查全）行政保護問題中藥品種保護新藥保護期過渡期、監(jiān)測期標準試行期5－臨床研究風險分析和規(guī)避A人員因素（CRO）B資金因素C療效和不良反應風險D時間風險第四章：設備物料采購中的質(zhì)量風險管理A部分：API供應商的選擇國內(nèi)制劑商的原則1－企業(yè)證件齊全，通過SFDA的GMP認證；2－所采購產(chǎn)品品種具有批準文號；3－如果是外國進口產(chǎn)品，應該具有國外進口注冊批文；4－產(chǎn)品標準符合采購要求；5－如果制劑商有額外要求，可以滿足；6－通過了制劑商的問卷審計或者現(xiàn)場審計；B部分：輔料供應商選擇國內(nèi)制劑商的原則1－企業(yè)證件齊全，最好通過SFDA的GMP認證；（不強求）2－所采購產(chǎn)品品種具有批準文號；3－如果是外國進口產(chǎn)品，應該具有國外進口注冊批文；4－產(chǎn)品標準符合采購要求；5－如果制劑商有額外要求，可以滿足；6－通過了制劑商的問卷審計或者現(xiàn)場審計；C部分：包裝材料供應商的選擇1－無菌包裝材料無菌產(chǎn)品的無菌項目，不僅取決于成品生產(chǎn)體系的無菌保證，而且和無菌包裝材料密切相關。－－直接選用符合無菌要求的內(nèi)包裝材料；－－選擇微生物負荷量低的包材，然后再滅菌；－－包裝材料的相容性必須符合要求；C部分：包裝材料供應商的選擇（繼續(xù)）2－印刷性包裝材料選擇原則：－－具有相應的資質(zhì)證件；－－因為制劑產(chǎn)品機動性很大，需要運輸方便；－－按照樣稿，試印刷少量產(chǎn)品，QA確認符合要求；－－供貨及時，質(zhì)量體系完善；－－保密協(xié)議和不合格產(chǎn)品無條件銷毀條款；D部分：標準物質(zhì)的采購和使用1－用途和采購目的的一致性因為分析技術的復雜化，很多機構分發(fā)和銷售的標準物質(zhì)，用途分類很細，需要有針對性選擇。2－使用中的注意事項－－核對品名、數(shù)量和分子式、批號等信息；－－檢查外觀，是否符合要求；－－仔細閱讀MSDS或者其他說明材料，注意事項等。E部分：設備采購中的風險管理設備采購中面臨的風險：1－價格風險2－質(zhì)量風險3－總體不匹配風險第五章：設備驗證中的質(zhì)量風險管理A部分：設備驗證的基本內(nèi)容1－設備驗證的基礎：URS－－URS是用戶要求標準，是一個用戶對設備或者要求的具體化和文件化；－－URS為DQ確認提供了基礎和支持。－－THEURSDOCUMENTCONTAINSFDSANDOSREQUIREMENTS.FDS=FUNCTIONALDESIGNSPECIFICATIONSOS＝OPERATINGSPECIFICATIONSURS目錄TABLEOFCONTENTS1.0TITLEPAGE………….2.0APPLICABLEREGSANDCODESREFERRED……..3.0URSASSUMPTIONS…………4.0EQUIPMENTDESCRIPTION(SIZE,CAPACITY,COMPONENTS,MATERIALS)…………5.0EQUIPMENTDESIGNSPECIFICATIONS………………..6.0EQUIPMENTOPERATINGDESCRIPTION(BATCHSIZES,PROCESS)…………7.0EQUIPMENTFUNCTIONALSPECIFICATIONS(CRITERIA,EXPECTEDRESULTS…8.0EQUIPMENTINSTALLATIONREQUIREMENTS………9.0RISKASSESSMENTEVALUATION……..10.0UTILITYSUPPORTSYSTEMREQUIREMENTS………11.0COMPUTEROPERATINGSYSTEMDESCRIPTION…12.0VENDOR/BUYERRESPONSIBILITIES-INSTALLATIONCOMMISSIONING,IQANDOQQUALIFICATION……13.0DOCUMENTATIONANDCERTIFICATIONSREQUIREMENTS…….14.0INTERFACES……………….15.0CHANGECONTROL……….16.0ATTACHMENTS(BROCHURES,SPECSHEETS,QUOTATIONS,DRAWINGS,PO)………..17.0REVIEWSANDAPPROVALS…………….18.0CONTRACTSANDPO’S………………….19.0PAYMENTS,SHIPMENTANDDELIVERY……………..

URS的重要性THESUCCESSFULEXECUTIONOFTHEIQANDOQDEPENDSONPROPERPREPARATIONANDFULFILLMENTOFsometestingTOCONFIRMTHEREQUIREMENTSOFTHEURS。翻譯：IQ和OQ的成功實施取決于正確的準備和實施某些測試來確認URS中的技術要求。A部分：設備驗證的基本內(nèi)容（繼續(xù)）2－設備驗證包括的內(nèi)容DQ（設計確認）IQ（安裝確認）OQ（運行確認）PQ（性能確認）MQ（維護確認）MQ的內(nèi)容和要求MQ＝維護確認描述和記載儀器或者設備需要的一切維護活動。包括例行的日常維護和變更維修作業(yè)。此外，MQ還包括最終的作廢工作和記錄。在設備進行的前驗證階段，維護確認的任務基本不存在或者不需要。MQ的技術要求一般包括在預防性維護SOP里面；我們實際的檢修記錄和維修記錄一般被視為驗證記錄。A部分：設備驗證的基本內(nèi)容（繼續(xù)）3－疑難問題的分析★PQ和工藝驗證（多指國內(nèi)）的關系：工藝驗證與設備及系統(tǒng)的確認在實際上是一個不可分割的整體，盡管它更多地與生產(chǎn)設備相關。例如注射劑生產(chǎn)用的滅菌柜，在IQ/OQ/PQ確認之后，PQ已做過熱分布或熱穿透試驗，包括了滅菌的工藝驗證。許多工藝過程，如洗瓶、洗塞、配液、灌裝、滅菌、貼簽等一般都不單列，因為這類工藝過程的驗證已在設備確認的同時完成了。因此工藝驗證主要是產(chǎn)品的驗證了。A部分：設備驗證的基本內(nèi)容（繼續(xù)）★設備參數(shù)上下限的確認；EUGMPannex152.4PerformanceQualification(PQ)2.4.2PQshouldfollowanauthorisedprotocolandmayinclude,butnotbelimitedto,thefollowing:(b)studiesutilisingproductionmaterials(orqualifiedsubstitutesand/orsimulatedproduct)toincludeaconditionorsetofconditionsencompassingupperandloweroperatinglimits.

upperandloweroperatinglimits理解問題DuringPerformancequalification,acompanyhastoperform"anexperiment"toprovethattheequipmentperformsconsistentlyinaccordancewithitsspecifications.Inthisexercise,thecompanyshouldconsiderworstcaseconditions(whichmayincludeupperandloweroperatinglimits).Thiscouldincludeconsistencyinperformancee.g.atupperandlowerlimitsofrotation(e.g.blender),upperandlowerlimitsofcapacity,upperandlowerlimitsofspeed(e.g.feeding(e.g.onpackaginglines)etc.upperandloweroperatinglimits理解問題PeopledoPQindifferentways(Thereismorethanonewaytodovalidation/qualification).Insomecases,processvalidationisdoneatthesametimeasPhiscase,notallworstcaseconditionsmaybeconsidered.SomepeopleuseaplacebowhendoingPQandcanthenincludeworstcaseconditionsincludingupperandlowerlimitsofperformance.B部分：再驗證中的風險管理1－再驗證周期的確定－－對于關鍵設備的再驗證，在設備本身沒有經(jīng)過移動或維修的前提下，再驗證的內(nèi)容應該為PQ的內(nèi)容。再驗證的周期一般為1－2年，關鍵的設備，如滅菌柜等，最好為半年一次。－－對于公用系統(tǒng)的驗證，如果你們平時做了定期的監(jiān)測，也可以使用回顧性驗證的方式來進行，但是如果是回顧性驗證，樣本數(shù)應大于20，一年一次。如果樣本數(shù)過小，建議進行新的再驗證。HVAC＋PW－－對于檢驗儀器的驗證，在進行完首次驗證后，可以不用進行新的驗證，而是定期校準。校準的內(nèi)容應該完整（GB+USP），關鍵的設備儀器推薦3-4個月進行一次校準。B部分：再驗證中的風險管理（繼續(xù)）2－再驗證涵蓋范圍的確定根據(jù)風險分析和風險管理的原則，確認重點范圍范圍如下－－設備內(nèi)增加的新部件和新功能；－－新引入產(chǎn)品對設備功能提出的新要求；★－－更換部件的新確認；－－關鍵部件漂移性的再確認；－－關鍵技術參數(shù)的再確認；B部分：再驗證中的風險管理（繼續(xù)）3－再驗證深度的確定確認原則－－設備新增加部件對原有功能的影響大??；－－設備更換部件對原有功能的影響大小；－－設備新功能對原有工藝的影響大小；－－新引入產(chǎn)品對設備功能的影響大小；－－設備關鍵參數(shù)的漂移性大?。坏诹拢篐VAC系統(tǒng)驗證中的質(zhì)量風險管理A部分：潔凈基礎知識介紹A1－HVAC系統(tǒng)的定義：Heating，VentilationandAirConditioning(HVAC)的英文縮寫。制藥企業(yè)的HVAC系統(tǒng)具備空氣過濾凈化、升溫、降溫、調(diào)節(jié)的功能。分類分為集中式HVAC系統(tǒng)和分散式HVAC系統(tǒng)。A2－HVAC系統(tǒng)名詞解釋1－風量2－風速3－換氣次數(shù)4－靜壓差5－塵埃粒子6－沉降菌7－浮游菌1－風量定義和測試方法定義：單位時間內(nèi)從高效送風口進入潔凈室內(nèi)的新風體積。測試工具：風量儀或者使用截面風速折算法測試方法：（風速折算法）先測定HEPA截面的5個取樣點的風速，然后求算平局值，就是平均風速；按照下面公式計算，需要考慮HEPA的個數(shù)：案例分析：風量罩的使用案例分析：風量罩功能介紹目前風量罩產(chǎn)品一般具有多種功能，可以測試進/出風口風量，也可以配合其他儀器測試風速、風壓、溫度、濕度等參數(shù)。特點和功能介紹：－－讀數(shù)保持穩(wěn)定－－能可靈活的測定流經(jīng)不同擴散器的風量－－備有多種尺寸－－平衡模式使用戶易于調(diào)節(jié)風量至預設數(shù)值－－自動顯示風向，進風或是排風－－背光顯示，在暗處也易于讀出測定數(shù)據(jù)－－可選的便攜式打印機可以隨時打印數(shù)據(jù)－－移動式支架，減輕操作人員勞動強度；2－風速定義和測試方法定義：單位時間氣流通過某個截面的速度。（m/s）測試工具：風速儀測試方法：（參見布點圖）用風速儀貼近風口處測量（0.2米左右）。按定點測量法要求，根據(jù)風口截面大小將其劃分為若干面積相等小塊，在其中心處測量。對距形風口，一般測5個點即可；對尺寸較大者，可分為等大9～12個小格進行測量。風速測量布點圖3－換氣次數(shù)定義和測試方法定義：風量除以房間就是換氣次數(shù)。（1992，20次）測試工具：風速儀或者風量罩、尺子測試方法：檢測獲得某個潔凈區(qū)房間的風量以后，并計算獲得房間體積，按照如下公式計算：換氣次數(shù)的計算公式4－靜壓差定義和測試方法定義：不同房間的單位面積的壓力之差。測試工具：微壓差計測試方法：HVAC系統(tǒng)靜態(tài)驗證或者動態(tài)檢測，應該密閉檢測房間和相鄰房間的門窗，使用固定式或者移動式壓差計來測量。壓差測量工具A3－HVAC系統(tǒng)級別的劃分1－級別分類系統(tǒng)有公制和英制公制系統(tǒng)；ISO1－9級英制系統(tǒng)：分為1級、10級、100級等，★100級對應ISO5級，10000級對應ISO7級；100000級對應ISO8級。百級的含義：在1立方英尺（foot3）的空間里面，大于0.5微米的粒子數(shù)小于100個，這個空間的潔凈度為100級。1m3≈35foot3案例分析：潔凈度標準比較（中國）空氣潔凈度等級(N)大于或等于表中粒徑的最大濃度限值(pc/m3)0.1um0.2um0.3um0.5um1um5um1102

210024104

31000237102358

4100002370102035283

5100000237001020035208322962370001020003520083202937

3520008320029308

832000293009

293000中國GMP（200904，學的不像）中國GMP（1998年修訂）潔凈度級別Cleanclass塵埃最允許數(shù)/平方米Maximumpermitquantityofparticlespercubicmetre微生物最大允許數(shù)

Maximumpermitquantityofmicroorganism≥0.5um≥5um浮游菌個/立方米沉降菌個/皿.30min100350005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00061,800NA15案例分析：潔凈度標準比較（美國FS209E）潔凈度級別Cleanclass粒徑ParticlesSize(um)0.55.0135.07.503.001.00NA1035075.030.010.0NA100NA750300100NA1000NANANA10007.010000NANANA1000070.3100000NANANA100000700案例分析：潔凈度標準比較（歐盟200509）案例分析：潔凈度標準比較（歐盟200903）B部分：HVAC系統(tǒng)設計中的風險管理B1－HVAC系統(tǒng)設計需要依據(jù)的規(guī)范國標GB50073-2001《潔凈廠房設計規(guī)范》國家GMP《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》美國FDA的CGMP，針對在美國上市產(chǎn)品的管理歐盟GMP（2005）附錄一“無菌藥品的生產(chǎn)”，世界標準化組織頒布的ISO/TC209ISO14644（1－8）系列規(guī)范是目前潔凈設計的主流規(guī)范。B2－設計圖紙的問題設計圖紙的原則；－－首先根據(jù)項目的性質(zhì)，選擇有資質(zhì)的設計院；－－生產(chǎn)商根據(jù)自己的產(chǎn)品性質(zhì)、工藝路線和項目規(guī)劃提出要求；★－－設計院到施工現(xiàn)場提取地質(zhì)、水文、氣候資料后，進行初步評估；★－－結合制造商的技術要求，進行初步設計；－－雙方就初步設計方案進行溝通和協(xié)商，確定最后設計方案；★－－雙方簽字確認，安排施工。C－HVAC系統(tǒng)IQ中的風險管理問題C1－HVAC系統(tǒng)IQ和施工進度結合問題問題：因為HVAC系統(tǒng)的施工時間很長，涉及水電汽暖，因此IQ的方案和相關記錄需要周密設計；有些確認可以在施工的同時確認，有些可以檢查施工結果，來完成確認?！锸┕挝坏氖┕び涗洷仨毻晟坪头蠂乙?guī)范，這是寶貴的資料，也是IQ需要檢查的資料。C2－HEPA完整性檢測問題1－HEPA是高效過濾器的英文簡稱；過濾器一般分為初效、中效、亞高效和高效；2－檢漏的意義和目的－－檢查HEPA本身和安裝縫隙是否有泄漏；－－因為涉及施工質(zhì)量，僅僅檢查HEPA本身不能說明問題；D－HVAC系統(tǒng)OQ中的風險管理問題D1－HVAC系統(tǒng)OQ階段問題1問題：操作規(guī)程在OQ之前是草案還是批準文件？推薦答案：首先確定公司的文件系統(tǒng)和文件政策，然后根據(jù)公司規(guī)定，決定OQ前后文件的狀態(tài)。2－OQ階段，對系統(tǒng)（硬件）功能參數(shù)的調(diào)節(jié)，是否必須進行3次？推薦答案：OQ操作中，涉及硬件功能參數(shù)的調(diào)節(jié)，不需要進行3次；目的是是的整個系統(tǒng)可以綜合協(xié)調(diào)的運行，性能參數(shù)符合要求。但是注意，有些功能檢測上限和下限。D2－HVAC系統(tǒng)OQ階段性能初步測試在OQ進行的后期，系統(tǒng)的功能參數(shù)都已經(jīng)調(diào)節(jié)完畢；這時，可以試開車1－3次，預測一些性能參數(shù)；如果發(fā)現(xiàn)問題，可以繼續(xù)調(diào)整，知道符合要求。這些測試不屬于PQ的范疇。參數(shù)：溫濕度、靜壓差、風速、照度、噪聲、塵埃粒子、自凈時間測試。E－HVAC系統(tǒng)PQ中的風險管理HVAC系統(tǒng)PQ需要檢測的項目1溫度2濕度3靜壓差（前面介紹）4塵埃粒子5沉降菌6浮游菌1－HVAC系統(tǒng)的溫度和濕度檢測中國：（GMP/1998年修訂）潔凈室(區(qū))的溫度和相對濕度應與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應。無特殊要求時，溫度應控制在18-26℃，相對濕度控制在45-65%。歐盟和美國：溫度、相對濕度等其它指標取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。檢測儀器：移動式或者固定式溫濕度表4－塵埃粒子檢測離線手動檢測塵埃粒子：多管采集系統(tǒng)連續(xù)式系統(tǒng)（定點遙控粒子計數(shù)器系統(tǒng)）5－沉降菌測試測試方法比較：培養(yǎng)基：－－國內(nèi)測試霉菌和細菌的培養(yǎng)基不同，因此如果測試霉菌和細菌，需要使用4個平皿；－－美國藥典的培養(yǎng)基是適用于測試霉菌和細菌的，需要2個碟子即可；取樣時間：－－歐盟GMP附錄1規(guī)定放置4小時；－－中國國標規(guī)定放置0.5小時。6－浮游菌測試測試儀器：它根據(jù)顆粒撞擊原理和等速采樣理論設計，采樣直接，采樣口風速與潔凈室內(nèi)風速基本一致，能更準確地反映潔凈室內(nèi)的微生物濃度。采樣時，帶塵菌空氣高速通過微孔，被撞擊在培養(yǎng)皿內(nèi)的瓊脂表面；這些活體微生物在培養(yǎng)過程中，發(fā)生動態(tài)再水化過程，高速生長，從而更快得出結果。第七章：工藝用水系統(tǒng)驗證中質(zhì)量風險管理A部分：工藝用水基礎知識介紹A1－工藝用水的分類中國藥典的分類：純化水、注射用水、滅菌注射用水飲用水：符合生活飲用水標準國家(GB5749-85已經(jīng)作廢，最新的標準是GB5749-2006，在2007年7月1日開始實施)。純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。PW是英文簡稱。注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水.WFI是英文簡稱。無菌注射用水：為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得的水。美國藥典水的分類DrinkingWater飲用水PurifiedWater純化水SterilePurifiedWater無菌純化水－－無菌純化水是純化水經(jīng)包裝并使其無菌。無菌純化水是用在制備非注射用劑型，這種制劑需要用無菌的純化水。

WaterforInjection注射用水SterileWaterforInjection無菌注射用水－－無菌注射用水是注射用水經(jīng)包裝并使其無菌。無菌注射用水是用于臨時配方并作為無菌件發(fā)貨的。無菌注射用水也可用作注射產(chǎn)品的稀釋劑。無菌注射用水以單一劑量容器包裝，每件不超過1升。

美國藥典水的分類（繼續(xù)）BacteriostaticWaterforInjection帶抑菌劑注射用水－－注射用抑菌水是無菌注射用水，加有一種或一種以上的抑菌劑。注射用抑菌水是用作無菌制品的稀釋劑，其包裝可以為單一劑量或多劑量容器，容器容積不超過30ml。

SterileWaterforIrrigation無菌沖洗用水－－無菌沖洗用水是注射用水用單一劑量容器包裝，容量不超過1升，目的是可以快速發(fā)放并使其無菌。無菌沖洗用水不需符合小針劑微粒（ParticulateMatter）檢測的規(guī)定要求。

SterileWaterforInhalation無菌吸入用水－－無菌吸入水是注射用水，經(jīng)包裝并使其無菌。無菌吸入水是在吸入器中使用的并用于吸入溶液的配制。A2－工藝用水的質(zhì)量標準1－飲用水質(zhì)量標準對于國內(nèi)GMP認證，根據(jù)標準國家GB5749-2006制定自己的內(nèi)控質(zhì)量標準，每個季度至少檢驗一次。還需要每年至少一次取樣送當?shù)匦l(wèi)生防疫部門全檢一次。對于歐美GMP認證，按照ICH的Q7的要求，飲用水至少符合WHO飲用水的質(zhì)量標準。2－純化水的質(zhì)量標準B部分：純化水質(zhì)量標準結合中國藥典2005版、歐洲藥典6版、美國藥典31版制定內(nèi)控質(zhì)量標準。項目：性狀、酸堿度、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度、內(nèi)毒素、TOC

、電導率。其中微生物限度標準為小于100CFU/ml內(nèi)毒素標準為小于0.25EU/ml★電導率標準為在25℃下，電導率不超過1.3μS·cm-1。TOC合格標準為<0.5mg/l500ppbppm＝百萬分之一，ppb＝十億分之一3－注射用水標準結合中國藥典2005版、歐洲藥典6版、美國藥典31版制定內(nèi)控質(zhì)量標準。項目：性狀、PH值、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度、內(nèi)毒素、TOC

、電導率。其中微生物限度標準為小于10CFU/100ml內(nèi)毒素標準為小于0.25EU/ml★電導率標準為在25℃下，電導率不超過1.3μS·cm-1。如果水系統(tǒng)質(zhì)量很好，可以達到0.9。TOC合格標準為<0.5mg/lB部分：工藝用水系統(tǒng)設計中的風險管理B1－工藝用水制備流程中的風險管理按照原水水質(zhì)不同，采取不同處理措施的原則，制藥企業(yè)設計工藝用水制備流程的方法如下:1－對原水（飲用水）進行全面檢測，獲得詳細和真實的數(shù)據(jù)；2－到當?shù)厮|(zhì)管理部門調(diào)閱一年時間左右的資料；3－結合自己的產(chǎn)品特點和使用數(shù)量；4－選擇制水設備，并綜合比較；純化水制備流程（預處理階段）預處理設計要求預處理設備可據(jù)水質(zhì)情況配備：

水源中懸浮物含量較高需設置砂濾（多介質(zhì)）水源中硬度高，需增加軟化工序水源中有機物含量較高，需增加凝聚，活性炭吸附水源中氯離子較高，為防止對后工序離子交換，反滲透的影響，需加氧化－還原處理（通常加NaHSO3）水源中CO2含量高時，需采用脫氣裝置水源中細菌較多，需采用加氯或臭氧，或紫外滅菌預處理設計（繼續(xù)）若選用多介質(zhì)過濾器和軟化器，則要求有反洗或再生功能，食鹽的裝卸方便，鹽水配制、貯存、輸送須防腐。

若選用活性碳過濾器，要求設有機物存放地，并有反洗，消毒功能。純化水制備流程（純化階段）純化設備要求去離子器，應在線再生；酸、堿的裝卸、貯存、輸送所需罐、泵、管材、閥門、計量儀表須防腐；

若采用反滲透裝置，其進口處須裝保安過濾器材５或是3；

通過混床的直接入純水罐前，應設微孔過濾器，以防細小樹脂流入，過濾器應配有壓差表；

通過混合床的純水須保持循環(huán)，使水質(zhì)穩(wěn)定，循環(huán)管線應設電導儀（手動／自動記錄）；純化設備要求（繼續(xù)）紫外燈滅菌的光強隨時間衰減，應有光強度檢測或時間記錄儀，以便定期清洗或更換紫外燈管，一般是2000小時使用時間；陰、陽混床及反滲透裝置，EＤＩ，應設有定期反洗裝置；前處理階段管材多選用ＡBＳ工程塑料等耐壓，耐腐蝕材料在反滲透高壓泵后，多選用不銹鋼材；注射用水制備流程（蒸餾階段）蒸餾階段設備要求蒸餾水機的設計要求

A. 材質(zhì)：316L不銹鋼材料，電拋光并鈍化處理

B. 焊接，要求是無縫焊接

C. 控制，要求具有自動報警系統(tǒng)

D. 冷凝器

E. 排氣，要求使用0.22微米的空氣濾芯B2－工藝用水循環(huán)系統(tǒng)硬件要求儲存和循環(huán)系統(tǒng)設計要求（繼續(xù)）系統(tǒng)設計的重要原則盡量使用新鮮制備的水:貯罐與用水量相匹配流水不腐：保持循環(huán)，雷諾數(shù)大于4000儲罐和運輸管道無死角和盲管：無盲管—2D規(guī)則無球閥，要求使用隔膜閥門；人流通過用點閥門盡量使用非接觸感應閥門?！餆o玻璃液位計，側管液位計不可接受，要求電子顯示。管壁光滑貯罐/管道宜用不銹鋼材，最好用316L。2個衛(wèi)生輸送泵；便于切換。進入儲罐的空氣經(jīng)過過濾：貯罐須安裝0.22m疏水性呼吸器設有消毒/滅菌裝置：貯罐/管道須有滅菌、消毒接口，若采用蒸汽滅菌，應設置足夠的疏水器。儲存和循環(huán)系統(tǒng)設計要求（繼續(xù)）A. 316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并鈍化處理。B. 貯水罐安裝0.22m

疏水性的過濾器并可加熱消毒。C. 采用蒸汽消毒時，設有足夠蒸汽接口和疏水器，具有相應的濕度、壓力表；疏水器的選型要適應壓力和凝水流量。D. 應設加熱夾套，或回路上安裝加熱器以保持水溫。E. 貯罐內(nèi)維持一定的壓力，并設有安全排放閥，必要時，可有隋性氣體維持正壓，以預防輸送泵吸口發(fā)生氣蝕。F. 輸送泵耐受高溫，并選擇機械密封，為保持管路穩(wěn)定的壓力，泵的性能曲線中揚程隨流量變化應較小。電機功率應足夠大。泵的潤滑劑采用純化水本身。管路采用熱熔或氬弧焊接連接，或者采用衛(wèi)生夾水分段連接，兩段連續(xù)的管壁差不大于0.5mm。C部分：工藝用水驗證的風險管理1－驗證目的就是為了規(guī)避風險制藥生產(chǎn)中其它原、輔、包材料是按批檢驗的，而作為原料純化水或注射用水是連續(xù)流出的，隨時使用的，實踐中又無法連續(xù)檢測，故對其驗證的目的是保證在各種水質(zhì)及操作條件下水系統(tǒng)具有高度的可靠性和一致性。2－驗證階段需要包括的階段起草和確定URSDQ階段IQ階段OQ階段PQ階段D－工藝用水日常運行中的風險管理1－消毒或者滅菌周期消毒或者滅菌周期取決于下列風險影響因素－－驗證的結果；－－水質(zhì)監(jiān)測的結果；－－季節(jié)影響；－－突發(fā)事件等；－－工藝用水設備的不同階段，消毒或者滅菌周期不同；2－消毒或者滅菌方法通常有下列方法1）

熱力消毒巴氏消毒，800C保溫循環(huán)2）

熱力滅菌1210C以上，30分鐘以上，多用于貯存分配系統(tǒng)3）

化學消毒，如雙氧水，甲醛，次氯酸鈉，多用于前處理階段4）

臭氧消毒5）

紫外線消毒熱力滅菌時，要求系統(tǒng)的各個角落均要達到蒸汽的設定溫度并保持一定時間，若疏水器使用不當，冷凝水不能排出，管網(wǎng)中出現(xiàn)多處冷點，該處不能有效滅菌，系統(tǒng)運轉后，可能污染整個系統(tǒng)或使滅菌周期縮短。3－消毒或者滅菌的范圍嚴格的講，整個工藝用水系統(tǒng)（制備系統(tǒng)、儲存系統(tǒng)和分配系統(tǒng)）都需要定期消毒和滅菌；大概如下：石英砂過濾器；活性炭過濾器；混床；中水儲罐；精密過濾器；純化水或者WFI儲罐；循環(huán)管道；案例分析：微生物膜問題微生物膜的危害和去除1－微生物膜長期附著在水系統(tǒng)管道或者設備內(nèi)部，是嚴重的污染源，也是工藝用水質(zhì)量不穩(wěn)定的因素。2－目前通用的方法是：定期使用稀酸或者稀堿液在管道循環(huán)，然后沖洗管道，再蒸汽滅菌。半年或者每季度。第八章：工藝用氣系統(tǒng)驗證中質(zhì)量風險管理

A－壓縮空氣基礎知識介紹A1工藝用氣的定義和分類1－藥品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)中需要使用各種工業(yè)氣體，如壓縮空氣、氧氣、氮氣、二氧化碳，還有煤氣、真空等。本專題培訓主要討論與藥品直接接觸的壓縮空氣、氮氣等氣體的純化和凈化。2－分類：第一種分類：無菌工藝用氣和非無菌工藝用氣第二種分類：過程用氣和儀表用氣A2工藝用氣的質(zhì)量標準壓縮空氣的質(zhì)量標準A2工藝用氣的質(zhì)量標準氮氣的質(zhì)量標準A2工藝用氣的質(zhì)量標準高純氮氣的質(zhì)量標準案例分析：工藝用氣質(zhì)量標準問題氣源質(zhì)量的標準：IS08573壓縮空氣凈化標準圖GB/T13277-91《一般用壓縮空氣質(zhì)量等級》GB50023-2003《壓縮空氣站設計規(guī)范》注意：醫(yī)用壓縮空氣不在上述規(guī)范之內(nèi)?！镏扑幤髽I(yè)需要結合上述標準，進行風險評估，確定自己的內(nèi)控標準。案例分析：工藝用氣的檢驗和質(zhì)量控制Q7－7.32Processingaids,hazardousorhighlytoxicrawmaterials,otherspecialmaterials,ormaterialstransferredtoanotherunitwithinthecompany’scontroldonotneedtobetestedifthemanufacturer’scertificateofanalysisisobtained,showingthattheserawmaterialsconformtoestablishedspecifications.Visualexaminationofcontainers,labels,andrecordingofbatchnumbersshouldhelpinestablishingtheidentityofthesematerials.Thelackofon-sitetestingforthesematerialsshouldbejustifiedanddocumented.A3工藝用氣中的雜質(zhì)工藝用氣里含有哪些雜質(zhì)?1、液態(tài)雜質(zhì)水份：包括水霧、水蒸汽、凝結水油：包括油污、油蒸汽2、固態(tài)雜質(zhì)銹渣、金屬粉末、橡膠細末、焦油粒及濾材、密封材料細末等3、化學異昧物質(zhì)A3工藝用氣中的雜質(zhì)（繼續(xù)）為什么必須對氣源系統(tǒng)進行處理?★水分和粉塵的危害：會造成金屬器件、管道生銹腐蝕，造成運動部件卡死或磨損；水分和塵土還會堵塞節(jié)流小孔或過濾網(wǎng)；在寒冷地區(qū)，水分結冰會造成管道凍結或凍裂。★油分的危害：會使橡膠、塑料、密封材料變質(zhì)，堵塞小孔，造成閥類動作失靈，污染產(chǎn)品：B－工藝用氣系統(tǒng)設計中的風險管理工藝用氣典型路線圖工藝用氣系統(tǒng)的構成壓縮空氣系統(tǒng)：無油壓縮機儲氣罐干燥機過濾器分配系統(tǒng)工藝用氣設計安裝風險點考慮1－工藝用氣入口設置工廠外購瓶裝高純氣或罐裝液態(tài)高純氣體，僅需高效過濾后就可接至用氣點。還有的是由工廠自建氣體站制取氣體，或者工廠使用外購氣瓶，單獨在廠區(qū)建立供氣站(用于鋼瓶的貯存、裝設氣體匯流排或減壓裝置以及必要的氣體純化設備)。因此一般都需借助管道將已經(jīng)純化后的高純氣體從氣體站或供氣站輸送至潔凈廠房。為此需在潔凈廠房內(nèi)設置氣體進口裝置。氣體進口裝置應盡量靠近凈化生產(chǎn)的用氣區(qū)，以縮短管路，減少輸送中產(chǎn)生的污染，方便維護管理。防爆炸要求（背靠背）工藝用氣設計安裝風險點考慮（繼續(xù)）氣體進口裝置的主要功能是控制送到廠房的氣體，包括：切斷、減壓與壓力調(diào)節(jié)；計量測定氣體的流量、溫度等參數(shù)；必要時還可進行氣體純度的檢測。有時還需設置有氣體的中效過濾器。氣體進口裝置主要是一些儀器、閥門，要求一定的清潔環(huán)境。當布置有氫氣系統(tǒng)時應考慮防爆措施。一般儀器、閥門等是利用墻面按／頃序橫向排列，而且閥門很多。1－多橫；工藝用氣設計安裝風險點考慮（繼續(xù)）2－末端純化和凈化裝置藥品生產(chǎn)企業(yè)所用的工業(yè)氣體主要指壓縮空氣和作為保護性氣體用的氮氣。與藥物接觸的壓縮空氣以及洗瓶、分裝、過濾用的壓縮空氣應經(jīng)除油、除水和凈化處理。灌裝中填充的惰性氣體應凈化。評價工業(yè)氣體潔凈度的指標一是純度，二是氣體中夾帶的塵粒以及細菌數(shù)。通常送人潔凈廠房的氣體多數(shù)為高純氣體，但在鋼瓶輸送或管道輸送過程中，由于設備、附件、材料以及其他因素的污染，純度很易降低。工藝用氣設計安裝風險點考慮（繼續(xù)）（補充）工藝用氣系統(tǒng)硬件的總體要求①一定純度的氣體供應量。氣體要化驗其純度，最大的使用流量必須小于系統(tǒng)能夠生產(chǎn)的量。單循環(huán)和雙循環(huán)②貯存設備的規(guī)模必須合適而且是由合適的材料制成，不與氣體起反應。③管道分配系統(tǒng)的規(guī)模大小必須合適。④管道的材料必須合適(特別是無菌過濾器后的材料)。如果選材合適，就不會對氣體的質(zhì)量產(chǎn)生影響，用來運送氣體的系統(tǒng)不允許與可能污染氣體的其他任何系統(tǒng)相連接。⑤使用點的末端無菌級過濾器的驗證符合要求。C－工藝用氣系統(tǒng)驗證中的風險管理C1運行確認中的上限問題★系統(tǒng)如果有報警裝置，需要在運行確認（OQ）階段進行1－3次測試?！飳τ谝恍┰O備的參數(shù)，需要在上限和下限運行，檢查設備的功能是否符合要求?！铮ㄑa充）這些參數(shù)是設備本身的參數(shù)，不是工藝參數(shù)；設備參數(shù)上限和下限的來源是制造公司的標準、行業(yè)規(guī)范和國家標準的組合。C2工藝用氣性能確認的問題1－性能確認階段的驗證項目（1）水分（2）含油量（3）含塵量（4）微生物含量（5）氣體純度（1）水分測試的方法露點測試這是測量空氣中微量水分的一種方法。露點即在恒定的壓力下氣體中的水蒸氣達到飽和時的溫度?？捎寐饵c儀來測定露點溫度。使被測氣體在恒定壓力下以一定的流量流經(jīng)露點儀測定室中的拋光金屬鏡面，該鏡面的溫度可以人為地降低并可精確地測量。當氣體中的水蒸氣隨著鏡面溫度的逐漸降低而達到飽和時，鏡面上開始出現(xiàn)露，此時所測量到的鏡面溫度即為露點溫度。由露點和氣體中水分含量的換算式或查表，即可得到氣體中微量水分含量。傳感器式的露點儀可直接測量氣源的壓力、壓力露點、常壓露點、相對濕度、絕對水分及空氣溫度。（1）水分測試的方法（繼續(xù)）驗證合格標準：含水量：<1000ppm(v/v),露點溫度約–20℃（2）含油量測定用分析方法測定空氣中的碳氫化合物(烴)含量。氣體分析與固體、液體試樣的分析方法不同，氣體的相對密度小，而流動性大，不易稱量，所以氣體分析中常用測量體積代替稱量，按體積計算被測組分的百分含量，即體積分數(shù)。氣體分析的方法可分為化學分析法和物理分析法兩類。前者是根據(jù)氣體的化學性質(zhì)來進行分析的。如被測氣體與某試劑產(chǎn)生化學反應而被吸收，由氣體被吸收后體積的變化或其效應來進行測定。后者是根據(jù)氣體的物理性質(zhì)，如相對密度、熱導率、電阻率、氣相色譜等來進行分析。（2）含油量測定（繼續(xù)）化學分析法主要有吸收法和燃燒法(又稱燃燒吸收法)。吸收法是利用氣體混合物與某試劑接觸時混合氣體中待測氣體組分被吸收，吸收固定后不再逸出，由氣體體積的減縮或用其他測定方法求得此氣體的含量。含油量(碳氫化合物)就是用吸收法中的比色法來測定的，用稱為檢氣管(檢油管)的試管來完成。檢氣管是一根內(nèi)徑2～4mm的玻璃管，以多孔性固體(硅膠、氧化鋁、瓷粉、玻璃等)顆粒為載體吸附了化學試劑所制成的檢氣劑填充于該玻璃管中，管兩端封口。使用時在現(xiàn)場將檢氣管兩端折斷，一端連接氣源(或氣體采樣器)，使氣體以一定速度通過檢氣管，在管內(nèi)檢氣劑與欲測氣體組分發(fā)生反應而形成一著色層，根據(jù)色層顏色的深淺或變色層的長度與標準檢氣管相比來進行定量測定。（2）含油量測定（繼續(xù)）吸收劑一般常用液體的，也可用固體的。氣體試樣的采取方法：①吸氣瓶；②用球膽取樣；③抽空容器取樣。國外常使用DragerTube檢油管(OilMistl／a6733031)來測定。抽真空時，油霧被捕集到檢油管指示層，在催化劑作用下管中的濃硫酸生成黑色產(chǎn)物，色深與含油量存在相關性，通過比色檢測空氣中的含油量。此檢油管有5擋量程，無油壓縮空氣應檢不出。（2）含油量測定（繼續(xù)）驗證接受標準：含油量小于1.0mg／m3或者(1ppmw/v)。（3）含塵量測定類似于凈化空調(diào)系統(tǒng)中空氣的測定，可用粒子計數(shù)器進行。在系統(tǒng)最惡劣的地方(一般按分配系統(tǒng)上的支管的最遠處采樣)或用氣點進行測定，這時測試點的管道上安裝減壓裝置或調(diào)節(jié)閥，使流出來的空氣壓力不要太大。捕集含塵數(shù)量，進行檢測。驗證接受標準：小于5.0mg／m3(對應粒徑為5.0μm)；（4）微生物檢測可在培養(yǎng)基上切口或使用氣體采樣儀1－培養(yǎng)基切口就是將工藝用氣直接通入已經(jīng)滅菌的培養(yǎng)基，然后取樣檢測培養(yǎng)基。2－采樣儀器主要使用浮游菌測試的取樣儀器。接受標準：對于非無菌產(chǎn)品，≤200cfu/m3；對于無菌產(chǎn)品，驗證樣品應該無菌檢驗合格。（5）氣體純度測試方法針對不同的工藝用氣，測試項目不同。對于下列成分的測試，H2O、Oil、CO、CO2和N2/O2，一般采用德爾格氣體測試系統(tǒng)。下面是推薦的標準二氧化碳：<1000ppm一氧化碳：<10ppm純度：O2:19.5%-23.5%（適用于壓縮空氣）第九章：除菌過濾系統(tǒng)驗證中質(zhì)量風險管理A－除菌過濾系統(tǒng)基礎知識介紹A1－無菌過濾系統(tǒng)的定義：DefinedbyASTMF838-83(1993)給出定義Afilterwhich,whenchallengedwiththebacteriumBrevundimonasdiminuta,ataminimumconcentrationof107cfupercm2offiltersurfacearea,willproduceasterileeffluent.除菌級過濾器是指符合以下標準的過濾器：用每平方厘米107CFu的缺陷性假單胞菌進行挑戰(zhàn)這一濾器，下游液體無菌。無菌過濾系統(tǒng)的定義（繼續(xù)）Definitionisfurtherrefinedtoincludeproduct-specificbacterialretentiontestingasnotedin:在下面的法規(guī)中，除菌過濾器的定義包括濾器能滿足料液中的細菌截留要求：–AsepticProcessingGuideline,FDA1987(and2002Draft)無菌工藝指南，F(xiàn)DA，1987–PDATechnicalReport26,1998注射劑管理委員會，26號技術報告Note:thedefinitiondoesnotincludeafiltertypeorporesizerecommendation.Thismustbedeterminedbyproduct/processspecificbacterialretentiontesting.注意：定義中并不要求濾膜的孔徑，而是要求對產(chǎn)品中細菌的截留指標。A2－無菌過濾的組成一般推薦組成：一套典型的無菌過濾系統(tǒng)包括2級預防過濾設備，1級無菌過濾設備。組合1：5微米＋0.45微米＋0.22微米組合2：0.5微米＋0.45微