臨床科研設(shè)計(jì)的原則

臨床科研設(shè)計(jì)的原則第1頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日主要內(nèi)容實(shí)例臨床科學(xué)研究及其特點(diǎn)臨床科研的主要研究?jī)?nèi)容設(shè)置對(duì)照隨機(jī)化和組間均衡盲法觀察第2頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日第一節(jié)實(shí)例〝短療程針灸治療中度持續(xù)性哮喘無(wú)作用〞(ShapiraMY，Chest2002)第3頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

Shapira設(shè)計(jì)了一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照盲法試驗(yàn)。將僅使用β2受體激動(dòng)劑的23例中度持續(xù)性哮喘患者,隨機(jī)分成2組：試驗(yàn)(真針炙)組和對(duì)照(假針炙)組。研究為交叉試驗(yàn),實(shí)施盲法。針灸由有經(jīng)驗(yàn)具專業(yè)執(zhí)照的針灸治療師操作,每組均進(jìn)行4次針灸治療。

第一節(jié)實(shí)例第4頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日第一節(jié)實(shí)例穴位按中醫(yī)理論和每個(gè)患者個(gè)體狀況確定。進(jìn)針的角度和深度根據(jù)不同穴位的要求。每次每個(gè)穴位必須“得氣”。安慰劑組則選背、肩和四肢的非治療穴位,10°至30°持針,直接進(jìn)入皮下組織。兩組每針持續(xù)20至30分鐘,其間捻針1至2次。第5頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日第一節(jié)實(shí)例觀察指標(biāo)為FEV1(一秒用力呼氣容積)，乙酰甲膽堿氣道反應(yīng)性激發(fā)試驗(yàn)（methacholinechallenge，以PC20表示），PF(呼氣峰值流量)和患者自己的每日服藥與檢查記錄。結(jié)果20名患者完成試驗(yàn)(表3-1)。第6頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日表3-1兩組中度持續(xù)性哮喘患者治療前后FEV1、PC20和PF之差異試驗(yàn)組對(duì)照組PPFEV1治療前73±4%1.070±3%0.98治療后73±3%70±3%PC20(mg/ml)治療前0.92±0.420.711.47±0.830.59治療后1.16±0.511.11±0.79PF治療前1.6±3.1%>0.053.6±2.8%>0.05治療后1.8±2.3%2.8±3.4%第一節(jié)實(shí)例第7頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日第二節(jié)臨床科學(xué)研究及其特點(diǎn)一、臨床科學(xué)研究的一般特點(diǎn)第8頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日(一)患者依從性突出患者依從性，在臨床科研中稱臨床依從性(clinicalcompliance)，指患者(或研究對(duì)象)執(zhí)行醫(yī)囑(或研究措施)的程度?；颊叩囊缽男院脱芯坑?jì)劃能否完全執(zhí)行、研究結(jié)果是否真實(shí)可靠密切相關(guān)。因此，在設(shè)計(jì)時(shí)，首先必須制訂有效措施，提高患者依從性。同時(shí)，建立一些方法測(cè)定依從性高低，以估計(jì)其對(duì)結(jié)果真實(shí)性影響的程度。

第9頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日(二)非處理因素多非處理因素或非研究因素：設(shè)計(jì)一項(xiàng)研究時(shí)，在眾多的被研究因素中主要選擇一個(gè)或多個(gè)作為處理因素(或稱研究因素)，其他未被研究的、而與研究因素同時(shí)存在并可能互相作用、且能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響的許多因素稱為非處理因素(或稱非研究因素)。人類疾病發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，不僅受自然因素的作用，并受社會(huì)因素的影響，且后者的重要性甚于前者。因此，在臨床研究中，除研究因素以外的非研究因素非常多且極復(fù)雜。第10頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日所以，對(duì)于所有非研究因素，必須在設(shè)計(jì)時(shí)考慮周全，并在方案中提出針對(duì)性的措施，以盡可能地控制其影響。如采取分層隨機(jī)分組或進(jìn)行配比，使非處理因素在試驗(yàn)組與對(duì)照組基本均衡；訂出明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)，使進(jìn)入的研究對(duì)象既符合研究目的，又比較均一；確定統(tǒng)一的治療方案、觀察指標(biāo)與方法，并實(shí)施盲法，使兩組除研究因素外得到同樣的處理與觀察，以取得較為真實(shí)的結(jié)果。(二)非處理因素多第11頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日(三)大量“軟”指標(biāo)患者作為觀察指標(biāo)的癥狀、言語(yǔ)和行為，難以客觀定量地加以檢測(cè)，如疼痛、麻木、頭暈、惡心和咳嗽；焦慮、激惹、違拗、緘默和妄想等癥狀與行為，故稱之“軟”指標(biāo)。設(shè)計(jì)時(shí)，首先應(yīng)盡量將這些“軟”指標(biāo)劃分為不同的等級(jí)，使之半定量化。其次，將“軟”指標(biāo)等級(jí)化時(shí)應(yīng)考慮其可行性。

第12頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日(四)倫理道德要求高1．研究領(lǐng)域的選擇和研究成果的推廣，應(yīng)從患者群體最高利益出發(fā)。⑴應(yīng)嚴(yán)格遵守有關(guān)臨床試驗(yàn)的要求，應(yīng)全面考慮臨床試驗(yàn)的初步結(jié)論：某種新療法或預(yù)防措施在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，若未經(jīng)小范圍的人群試驗(yàn)，不能在人群中應(yīng)用，或雖經(jīng)初步人群試驗(yàn)，但對(duì)其不良反應(yīng)尚未進(jìn)行深入考核，也不能在人群中推廣。第13頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日⑵應(yīng)勇于善于進(jìn)行新療法的探索：若某種疾病，尤其是致死性疾病，雖然原有的療法有或可能有一定的效果，但不探索、不試驗(yàn)效果更好的新療法，顯然不是真正的人道主義。2.臨床科研設(shè)計(jì)中,

應(yīng)有“知情后同意”；被研究的藥物或療法應(yīng)確實(shí)是未被驗(yàn)證過(guò)，而且試驗(yàn)期間一旦證明有效或無(wú)效，即應(yīng)中止試驗(yàn)；應(yīng)規(guī)定在試驗(yàn)過(guò)程中，患者病情有變化、不允許再繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)毫不猶豫地更改原計(jì)劃，搶救患者。(四)倫理道德要求高第14頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日二、臨床科研設(shè)計(jì)的指導(dǎo)思想

臨床科學(xué)研究欲取得成績(jī)，需具三性：科學(xué)性、創(chuàng)新性和可行性。此三性中的核心是科學(xué)性?？茖W(xué)性在臨床科研及其設(shè)計(jì)中的具體反映，即為四性：代表性、真實(shí)性、可比性和顯著性。第15頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日(一)代表性（representativeness）代表性為科學(xué)性之基礎(chǔ)。欲保證研究之代表性，主要應(yīng)重視研究對(duì)象選擇的科學(xué)性。1．研究對(duì)象人群的層次種類

靶人群（targetpopulation）：研究目標(biāo)由其中產(chǎn)生且欲將研究結(jié)果外推至的人群。源人群（thestudybasepopulation）：研究樣本在其中抽樣且具明確范圍的人群。第16頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日樣本（sample）（人群）：為選取研究對(duì)象而從源人群中抽取的樣本人群。研究對(duì)象（studysubjects）：指樣本人群中符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的合格對(duì)象。

(一)代表性（representativeness）第17頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2．設(shè)計(jì)中增強(qiáng)研究代表性的方法為增強(qiáng)研究結(jié)果的代表性，設(shè)計(jì)應(yīng)特別注意：4層研究對(duì)象人群中，若下一層愈能代表上一層，則整個(gè)研究的代表性愈好。故應(yīng)結(jié)合可行性，盡可能采用代表性強(qiáng)的方法。

(一)代表性（representativeness）第18頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日(二)真實(shí)性(validity)

真實(shí)性，指反映客觀事物的正確程度。真實(shí)性為科學(xué)性之核心。收集的材料不真實(shí)，研究的科學(xué)性則不強(qiáng)；觀察的數(shù)據(jù)不真實(shí)，研究的科學(xué)性也不強(qiáng)；使用的方法不當(dāng)，則產(chǎn)生的結(jié)果不真實(shí)，研究的科學(xué)性必然不強(qiáng)。欲確保研究的真實(shí)性，科研設(shè)計(jì)應(yīng)特別關(guān)注資料收集和研究方法。在設(shè)計(jì)中，應(yīng)采取一切措施防止和控制三大偏倚：選擇、信息和混雜偏倚。第19頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日(三)可比性(comparability)

可比性為科學(xué)性之表現(xiàn)。兩事物之間有比較才能鑒別，此為各種科學(xué)研究的基本方法。而欲對(duì)兩事物進(jìn)行比較，其前提即兩者之間可比。故研究對(duì)象各組之間、各組收集的數(shù)據(jù)之間、同一觀察（效應(yīng)）指標(biāo)不同檢測(cè)方法所獲數(shù)據(jù)之間、同一研究方法所測(cè)數(shù)據(jù)之間、同一研究方法各觀察者之間、整個(gè)研究過(guò)程不同階段所獲數(shù)據(jù)之間以及多中心研究各中心所獲數(shù)據(jù)之間等等，均應(yīng)可比?？梢?jiàn)，可比性覆蓋研究的各方面，貫穿于全過(guò)程。若上述數(shù)據(jù)之間不可比，即可能引入了某種偏倚。第20頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日(四)顯著性(significance)顯著性為科學(xué)性之條件。未做統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)的研究結(jié)論，無(wú)法體現(xiàn)研究之科學(xué)性。幾乎所有臨床科研的研究對(duì)象為取自總體的一個(gè)樣本。因此，均存在抽樣誤差，必須對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)和評(píng)價(jià)抽樣誤差的大小。第21頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日1．顯著性檢驗(yàn)亦稱假設(shè)檢驗(yàn)(hypothesistesting或testofhypothesis），先應(yīng)建立零假設(shè)(nullhypothesis)和備擇假設(shè)(alternativehypothesis)。若p＞α（取α=0.05或α=0.01），則按α所取水準(zhǔn)不顯著，接受零假設(shè)，即研究樣本的研究對(duì)象和被研究因素之間的聯(lián)系可能是由抽樣誤差所致；若p≤α，則拒絕零假設(shè)，接受備擇假設(shè)，即研究樣本的研究對(duì)象和被研究因素之間的聯(lián)系很可能客觀存在。(四)顯著性(significance)第22頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2．樣本量估計(jì)估計(jì)樣本量，應(yīng)先確定3類參數(shù)。由上可見(jiàn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)時(shí)，需設(shè)定檢驗(yàn)水準(zhǔn)，除α外，尚有β和把握度。⑴α：此稱I型(第一類)錯(cuò)誤概率，即研究對(duì)象和被研究因素之間無(wú)客觀聯(lián)系，卻錯(cuò)判為存在客觀聯(lián)系，故又稱假陽(yáng)性率。(四)顯著性(significance)第23頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日⑵把握度(power)：又稱功效或效能。指發(fā)現(xiàn)研究對(duì)象和被研究因素之間存在客觀聯(lián)系的概率。若將其定為0.90，按此估計(jì)的樣本量所進(jìn)行的研究，有90%的把握能發(fā)現(xiàn)兩者之間的聯(lián)系。把握度=1-β。β為Ⅱ型(第二類)錯(cuò)誤概率，即研究對(duì)象和被研究因素之間存在客觀聯(lián)系而研究卻判為無(wú)此聯(lián)系的概率，故又稱假陰性率。若把握度定為0.9，則β為0.1；將β定為0.2，把握度為0.8，所需的樣本量較少。(四)顯著性(significance)第24頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日⑶被研究因素或研究結(jié)局的發(fā)生率：被研究因素或研究結(jié)局在兩組的發(fā)生率，應(yīng)是需通過(guò)研究才能檢測(cè)。但在設(shè)計(jì)時(shí)，必須先進(jìn)行估計(jì)，才能計(jì)算樣本量。被研究因素或研究結(jié)局發(fā)生率的名稱，因研究類型而異。臨床試驗(yàn)常為治療措施的治愈率或有效率。通常，兩組間研究因素或結(jié)局發(fā)生率的差值愈大，所需的樣本量愈小；差值愈小，樣本量愈大。(四)顯著性(significance)第25頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日3．估計(jì)樣本量的方法樣本量估計(jì)的方法有三種：查表法、公式法與累積法。查表法與公式法，按上述設(shè)定的3類參數(shù)，查找各類研究樣本含量的表格或代入相應(yīng)的公式，求得所需樣本量。累積法，是在研究因素或研究結(jié)局發(fā)生率確無(wú)法估算時(shí)，可按經(jīng)驗(yàn)先收集一定數(shù)量的樣本開始研究，中期檢查時(shí)視結(jié)果再擴(kuò)大數(shù)量。按經(jīng)驗(yàn)，樣本量先以100開始，即臨床試驗(yàn)的兩組總計(jì)100例；診斷試驗(yàn)病例組與對(duì)照組共100例；病例對(duì)照研究則病例組與對(duì)照組各100名。隊(duì)列研究，而應(yīng)該根據(jù)研究目的與具體的情況來(lái)推測(cè)一個(gè)合理的數(shù)目。(四)顯著性(significance)第26頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日第三節(jié)臨床科研的主要研究?jī)?nèi)容第27頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日研究對(duì)象的選擇，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)注意代表性、選擇標(biāo)準(zhǔn)、依從性和醫(yī)德以及樣本量等。在此，主要論述研究對(duì)象的選擇標(biāo)準(zhǔn)。選擇標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)采用國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)；若無(wú)，應(yīng)選擇最近全國(guó)性學(xué)術(shù)會(huì)議確定的標(biāo)準(zhǔn)。若無(wú)此權(quán)威性標(biāo)準(zhǔn)，則需查閱有關(guān)文獻(xiàn)，并請(qǐng)有關(guān)專家集體討論，再征求權(quán)威人士的意見(jiàn)，如此反復(fù)多次后，制定一套試用標(biāo)準(zhǔn)，再經(jīng)預(yù)試驗(yàn)考核修改并評(píng)價(jià)其效度和信度。否則，標(biāo)準(zhǔn)不合適，可產(chǎn)生選擇偏倚與錯(cuò)誤分類偏倚。

一、對(duì)象選擇第28頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日1．臨床試驗(yàn)研究對(duì)象的選擇，應(yīng)有確切具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)是針對(duì)被研究疾病而言，但并非所有符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者均能作為研究對(duì)象，還應(yīng)根據(jù)研究目的與患者能否接受治療等制定納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)。一、對(duì)象選擇第29頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2．診斷試驗(yàn)應(yīng)選擇高度懷疑患被研究疾病、需使用待評(píng)價(jià)診斷方法進(jìn)行診斷的患者作為研究對(duì)象。選擇時(shí)還應(yīng)注意代表性，應(yīng)包括各種臨床類型(輕、中、重型)的患者。⑴不應(yīng)將健康個(gè)體納入研究而作為對(duì)照組研究對(duì)象。⑵診斷試驗(yàn)研究對(duì)象的分配，是非隨機(jī)的。一、對(duì)象選擇第30頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日3．病例對(duì)照研究選擇研究對(duì)象，除有明確的標(biāo)準(zhǔn)外，應(yīng)注意：①是否有暴露的可能性，如研究避孕環(huán)與宮外孕的關(guān)系時(shí)，不應(yīng)選擇子宮已切除的人作為研究對(duì)象。②選擇新發(fā)生的病例作為病例組成員，以減少回憶偏倚與選擇偏倚。一、對(duì)象選擇第31頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日4．隊(duì)列研究選擇的研究對(duì)象，除按研究目的所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)外，應(yīng)注意：①便于隨訪且不易失訪；②屬于所研究疾病或事件高發(fā)的人群，因?yàn)榇祟惾巳阂子谶_(dá)到所需例數(shù)，用較短的時(shí)間、較少的人力物力即能奏效；③有比較完整的醫(yī)療衛(wèi)生記錄，便于查詢；④進(jìn)入研究時(shí)，研究對(duì)象無(wú)所研究的疾病或事件。一、對(duì)象選擇第32頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日二、研究因素的確定對(duì)于研究因素的設(shè)計(jì)，其原則為：衡量的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)明確具體，研究因素與研究對(duì)象接觸、暴露的方式及其劑量等等應(yīng)制訂細(xì)致、全面、可行的規(guī)定臨床研究類型不同，其研究因素性質(zhì)亦各異。臨床試驗(yàn)的研究因素是藥物、手術(shù)及其他治療措施；診斷試驗(yàn)的研究因素為診斷方法；病例對(duì)照研究與隊(duì)列研究的研究因素通常為各類致病因素或預(yù)后因素或治療的影響因素第33頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日1．臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)詳細(xì)寫明藥物或其他治療措施的具體特征：藥物的拉丁名，生產(chǎn)藥物的廠家、批號(hào)、年份；若使用安慰劑，應(yīng)注明制備方法、材料與劑量、外觀；藥物使用的方法：包括劑量、給入途徑，每日用藥次數(shù)，間隔時(shí)間與療程。藥物的劑量、手術(shù)的方案應(yīng)根據(jù)研究的目的確定。2．診斷試驗(yàn)被研究因素即為診斷方法。設(shè)計(jì)時(shí)必須列出該方法收集標(biāo)本的要求，儀器的型號(hào)與性能，具體操作步驟，判斷陰性、陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn)，以及有關(guān)注意事項(xiàng)等等。二、研究因素的確定第34頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日3．病例對(duì)照研究以研究病因?yàn)槔?1)應(yīng)包含所研究疾病主要的可疑病因(2)應(yīng)明確危險(xiǎn)因素暴露量的標(biāo)準(zhǔn)與測(cè)定方法(3)研究慢性病時(shí)，對(duì)研究因素暴露情況調(diào)查的時(shí)間范圍

4．隊(duì)列研究研究因素為暴露因素，通常是致病因素或防治措施和預(yù)后因素。應(yīng)對(duì)研究因素的性質(zhì)、強(qiáng)度、測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)和方法以及與研究對(duì)象的接觸方式等作詳細(xì)描述；對(duì)可能存在的混雜因素及其有關(guān)情況也需考慮。二、研究因素的確定第35頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日三、觀察指標(biāo)及其選擇選擇的主要原則：應(yīng)把握其真實(shí)性和可靠性,也即效度和信度。真實(shí)性指標(biāo)中，應(yīng)重視靈敏度和特異度。靈敏度高，假陰性（漏診）率低，易檢出研究結(jié)局，和研究的關(guān)聯(lián)性亦強(qiáng)；特異度高，假陽(yáng)性（誤診）率低，易排除非研究結(jié)局，增加觀察指標(biāo)判斷研究結(jié)果的特異性?？煽啃?，在此指可重復(fù)性。第36頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日1．臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)選擇的注意點(diǎn)首先，作為研究的觀察指標(biāo)，應(yīng)真實(shí)性高與可靠性強(qiáng)。因此，應(yīng)使用國(guó)際或全國(guó)性會(huì)議制定的指標(biāo)，或權(quán)威性文獻(xiàn)提出的指標(biāo)其次，在制定觀察指標(biāo)時(shí)，注意先進(jìn)性、科學(xué)性的同時(shí)，還應(yīng)重視可行性。再次，臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)不應(yīng)局限于生物學(xué)標(biāo)志，尚應(yīng)包括心理學(xué)、行為學(xué)和社會(huì)學(xué)標(biāo)志；預(yù)后還需納入生活能力和生存質(zhì)量的項(xiàng)目。第37頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2．診斷試驗(yàn)的截?cái)帱c(diǎn)(cut-offpoint)診斷試驗(yàn)的重要指標(biāo)，初學(xué)者常不易確切理解。截?cái)帱c(diǎn)指所評(píng)價(jià)的診斷方法檢測(cè)研究對(duì)象結(jié)果的分界線數(shù)值，故又稱界值。以此值為界，將所評(píng)價(jià)診斷方法檢測(cè)結(jié)果劃分為陽(yáng)性與陰性。將普通正常人群中某指標(biāo)的正常值作為截?cái)帱c(diǎn)，這顯然有誤。第38頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日四、主要偏倚及控制偏倚（bias）指研究者取得的結(jié)果與真實(shí)的客觀結(jié)果之間的誤差，又稱系統(tǒng)誤差。偏倚是由于研究對(duì)象的選擇、資料的收集、觀察指標(biāo)與觀察方式等標(biāo)準(zhǔn)不當(dāng)或方法不對(duì)所致。第39頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日1.選擇偏倚（selectionbias）由于選擇的研究對(duì)象不能代表靶人群所致。此在臨床各類研究中均常見(jiàn)，以病例對(duì)照研究為最，如入院率偏倚、超診偏倚，且不易避免。為減少選擇偏倚，增加代表性，臨床試驗(yàn)與隊(duì)列研究在立題與確定研究目標(biāo)時(shí)，應(yīng)將靶人群盡量縮小范圍，使選擇研究對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)與之相適應(yīng)。

第40頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2．信息偏倚（informationbias）指收集資料和測(cè)量指標(biāo)的數(shù)據(jù)與信息不準(zhǔn)確。其原因很多，如研究對(duì)象與研究者各自的傾向性，所確定的研究因素的標(biāo)準(zhǔn)不合理、不統(tǒng)一，收集與觀察的方法不恰當(dāng)、不一致，檢測(cè)的儀器性能不佳、型號(hào)不同、標(biāo)準(zhǔn)不一等等。病例對(duì)照研究，最重要、最不易避免的信息偏倚為回憶偏倚；隊(duì)列研究中為失訪偏倚；臨床試驗(yàn)中則主要為傾向性偏倚、測(cè)量偏倚和無(wú)應(yīng)答偏倚。第41頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日3．混雜偏倚（confoundingbias）指由混雜因素引起的偏倚?；祀s因素（confoundingfactors）指既與研究因素有關(guān)、又與所研究的疾病(或事件)有關(guān)、且在試驗(yàn)和對(duì)照兩組之間分布不均的第三變量很多非研究因素均可成為混雜因素，如性別、年齡、民族、職業(yè)、疾病臨床類型、伴隨疾病等等。第42頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日第四節(jié)設(shè)置對(duì)照第43頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日兩事物之間有比較才能鑒別，“比較”為各種科學(xué)研究的基本方法。欲比較，必須設(shè)置對(duì)照，且應(yīng)有可比性的對(duì)照。

一、設(shè)置對(duì)照的意義第44頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日二、設(shè)立對(duì)照組的方式(一)實(shí)驗(yàn)性研究1．隨機(jī)對(duì)照（randomizedcontrol）指將研究對(duì)象按不同的隨機(jī)分配方法（見(jiàn)下）分成試驗(yàn)組與對(duì)照組，試驗(yàn)組給予新的治療措施，對(duì)照組給予原有的治療措施或標(biāo)準(zhǔn)療法或安慰劑等。第45頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2.自身對(duì)照（selfcontrol）與交叉對(duì)照（cross-overcontrol）自身對(duì)照與交叉對(duì)照均為隨機(jī)對(duì)照的特殊方式。自身對(duì)照可在口腔、眼、皮膚等科室進(jìn)行。隨機(jī)自身對(duì)照，僅針對(duì)可引起機(jī)體產(chǎn)生兩個(gè)以上且較對(duì)稱部位病變的疾病。(一)實(shí)驗(yàn)性研究第46頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日(一)實(shí)驗(yàn)性研究交叉對(duì)照適用于一些慢性經(jīng)過(guò)、病情短期變化不大的疾病，如高血壓、冠心病和支氣管哮喘等非根治性治療。研究仍將研究對(duì)象隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，但整個(gè)研究分成兩個(gè)階段。第一階段為試驗(yàn)組的病例在第二階段應(yīng)作為對(duì)照組；第一階段為對(duì)照組的病例則相反。由此，同一個(gè)患者既可作試驗(yàn)組成員又可作對(duì)照，節(jié)省了樣本數(shù)，又使兩組均衡性、可比性更好。第47頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日(一)實(shí)驗(yàn)性研究

3.非隨機(jī)對(duì)照（nonrandomcontrol）指研究對(duì)象未能隨機(jī)分配的對(duì)照（組）。常見(jiàn)方式有兩種：①按醫(yī)生或患者的意愿分配：將愿意接受新療法的患者列入試驗(yàn)組，不愿的列入對(duì)照組；或者將病情適合于新療法的列入試驗(yàn)組，其余的為對(duì)照組；②為方便計(jì)，研究者臨時(shí)指定或患者隨便進(jìn)入任一組。此類研究偏倚較大。第48頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日(一)實(shí)驗(yàn)性研究

4．歷史對(duì)照（historicalcontrol）在臨床試驗(yàn)中僅設(shè)試驗(yàn)組，而將以往治療的一組同種疾病患者作為對(duì)照組進(jìn)行比較。歷史對(duì)照比較方便，可以縮小研究樣本，節(jié)省人力物力，但偏倚往往大，弊病多，大多不可取。第49頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日(二)非實(shí)驗(yàn)性研究其研究對(duì)象不能隨機(jī)分配，故設(shè)置對(duì)照的方式和實(shí)驗(yàn)性研究有別

1.診斷試驗(yàn)屬于觀察性研究，研究對(duì)象以金標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果分組：金標(biāo)準(zhǔn)確診為患被研究疾病的列入病例組，未患該病的列入對(duì)照組。第50頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日(二)非實(shí)驗(yàn)性研究

2．病例對(duì)照研究對(duì)照組既與臨床試驗(yàn)的不同：不能被隨機(jī)分配；又與診斷試驗(yàn)的不同：可包括未發(fā)生研究疾病或事件的其他各種病或事件的患者(而且包括的病種愈多愈好，可防止選擇偏倚)，也可包括未發(fā)生任何病或事件的健康人。對(duì)照的選擇,應(yīng)遵循兩條原則：其一，有代表性，能代表產(chǎn)生病例的總體；其二，應(yīng)與病例組可比。第51頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日3．隊(duì)列研究(1)內(nèi)對(duì)照：暴露組與對(duì)照組均在同一研究人群中。如對(duì)冠脈搭橋術(shù)能否降低病死率的一項(xiàng)研究，將研究地區(qū)經(jīng)冠脈造影確診的全部患者作為研究對(duì)象，進(jìn)行過(guò)搭橋術(shù)的為暴露組，余為對(duì)照組。(2)平行對(duì)照：是外對(duì)照的一種，暴露組與對(duì)照組不在同一研究人群。因?yàn)槟承┣闆r下，如對(duì)職業(yè)病的研究，研究人群中的非暴露者不適合作為對(duì)照。(3)一般人群對(duì)照：是另一種外對(duì)照。(二)非實(shí)驗(yàn)性研究第52頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日第五節(jié)隨機(jī)化和組間均衡第53頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日作用有四：①使兩組可比；②控制研究人員和醫(yī)生與研究對(duì)象的傾向性；③符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求：許多統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法均建立在隨機(jī)化基礎(chǔ)上；④可評(píng)估研究的隨機(jī)誤差之大小。概念：指研究對(duì)象有均等的機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M。兩層含義：一為隨機(jī)化抽樣；二為隨機(jī)化分配，將研究對(duì)象隨機(jī)化分配至各組，以保證組間均衡可比。一、隨機(jī)化的意義第54頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日二、隨機(jī)化的方法(一)簡(jiǎn)單隨機(jī)(simplerandomization)

又稱單純隨機(jī)法:抽簽或拋硬幣或擲骰子;按隨機(jī)數(shù)字表數(shù)字進(jìn)行分配;按有關(guān)軟件經(jīng)隨機(jī)數(shù)發(fā)生器產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)。(二)系統(tǒng)隨機(jī)抽樣（systematicrandomsampling）

將源人群按某種與調(diào)查指標(biāo)無(wú)關(guān)的特征（如門牌號(hào)、出生日期、住院號(hào)）順序給各個(gè)體編號(hào)，再隨機(jī)地抽取一編號(hào)（“抽樣起點(diǎn)”）作為第一調(diào)查個(gè)體，此后則機(jī)械地每間隔某數(shù)量抽取個(gè)體。

第55頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日(三)分層隨機(jī)（stratifiedrandomization）選出研究對(duì)象的2～3個(gè)對(duì)治療效果（或研究因素）影響較大的特征，如性別、年齡、臨床類型等，然后按特征，將樣本分成若干層，再在各層內(nèi)單純隨機(jī)分配。(四)區(qū)組隨機(jī)（blockedrandomization）將研究對(duì)象分成例數(shù)(4或6例)相等的區(qū)組，后在區(qū)組內(nèi)按單純隨機(jī)法分配至兩組。此法使兩組的例數(shù)在區(qū)組內(nèi)或區(qū)組間均相等。二、隨機(jī)化的方法第56頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日(五)整群隨機(jī)抽樣（clusterrandomsampling）在源人群中，隨機(jī)抽取人群數(shù)量較少但仍具明確范圍的一個(gè)或多個(gè)群體作為樣本。樣本內(nèi)所有成員，凡符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的均作為研究對(duì)象。(六)多級(jí)隨機(jī)抽樣（multistagerandomsampling）從源人群中，先抽范圍大的單元，后從中抽次級(jí)單元，再在后者中用簡(jiǎn)單隨機(jī)方法抽取所需數(shù)量的樣本成員。按容量比例概率抽樣法（probabilityproportionaltosize，PPS），是經(jīng)典的多級(jí)隨機(jī)抽樣。二、隨機(jī)化的方法第57頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日指參與研究的所有人員，包括研究人員和醫(yī)生與研究對(duì)象等均不知道隨機(jī)化分配的順序。隨機(jī)化分配隱藏常用的方法，為編號(hào)的、不透光的密封信封或藥品容器。有條件的，也可用中心隨機(jī)化系統(tǒng)。隨機(jī)化分配隱藏和盲法(見(jiàn)下)的作用有區(qū)別。前者主要控制一種選擇偏倚，即傾向性偏倚；后者除此之外，尚能控制信息偏倚。三、隨機(jī)化分配隱藏（concealment）第58頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20日，星期日四．非隨機(jī)研究的組間均衡現(xiàn)在臨床科研中，非隨機(jī)研究尚占一定比例。概括之，可分兩類研究：第一類為觀察性研究，研究對(duì)象不能進(jìn)行隨機(jī)分配；第二類為無(wú)法進(jìn)行隨機(jī)化的研究為增加非隨機(jī)研究結(jié)果的可靠性和科學(xué)性，應(yīng)盡量保持研究各組之間的均衡性和可比性。其措施主要為：

1．配比法（matching）這是觀察性研究保證兩組間均衡的重要手段。病例對(duì)照研究，可按病例的某些主要特征選擇相應(yīng)的對(duì)照配比；隊(duì)列研究則按暴露組成員的特征選擇對(duì)照。第59頁(yè)，共67頁(yè)，2023年，2月20