受體激動劑有差別嗎詳解演示文稿

受體激動劑有差別嗎詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)優(yōu)選受體激動劑有差別嗎目前二頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)胰高糖素樣肽-1(GLP-1)是重要的腸促胰素一種由31個氨基酸組成的肽鏈1由胃腸道L-細(xì)胞分泌的胰高糖素原水解而成1由進(jìn)食刺激分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)21.Druckeretal.ProcNatlAcadSciU.S.A1987;84:3434–8;2.Drucker&Nauck.Lancet2006;368:1696–1705目前三頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)已在中國上市的GLP-1受體激動劑GLP-1受體激動劑人GLP-1類似物利拉魯肽（每日一次注射）基于Exendin-4的治療艾塞那肽（每日兩次注射）目前四頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)利拉魯肽與艾塞那肽結(jié)構(gòu)不同，利拉魯肽同源性更高艾塞那肽(人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì)):與人GLP-1序列具有53%同源性利拉魯肽(GLP-1類似物):與人GLP-1序列具有97%同源性基于Exendin-4的治療基于天然人GLP-1的治療天然人GLP-1抗體增加的患者(%)艾塞那肽有3%的患者由于高滴度的抗體導(dǎo)致無降糖作用3

利拉魯肽抗體并不影響其療效利拉魯肽1

艾塞那肽238%8.6%6%1.LiraglutideSPC;2.DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092–100；3.艾塞那肽FDA說明書Exendin-4:赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì)目前五頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)*Timeofday=07:00–09:00**Timeofday=17:00–19:00Rosenstocketal.Diabetes2009與艾塞那肽相比，利拉魯肽藥代動力學(xué)曲線平穩(wěn)，能夠保證24小時有效利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID箭頭顯示注射時間181614121086420140120100806040200一次給藥后時間(h)0246810***12141618202224利拉魯肽濃度(nmol/L)艾塞那肽濃度(pmol/L)目前六頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)利拉魯肽與艾塞那肽清除方式不同，肝、腎功能損害不影響利拉魯肽的代謝1.Jacobsenetal.BrJClinPharmacol2009;68:898–905;2.Flintetal.BrJClinPharmacol2010;70:807–14屬性/特征利拉魯肽艾塞那肽清除模式通過內(nèi)生肽和脂肪酸的分解途徑代謝，沒有特定的代謝、排泄器官腎臟濾過和重吸收，且在腎小管中降解(SPC)腎損害1肝損害2利拉魯肽濃度（pmol/L）時間（h）時間（h）正常輕度中度重度終末期腎病目前七頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)更少的注射次數(shù)利拉魯肽為患者帶來更好的注射感受每日注射1次每日注射2次無需根據(jù)進(jìn)餐時間給藥在早餐和晚餐前60分鐘內(nèi)（或每天的2頓主餐前；給藥間隔大約6小時或更長皮下注射）利拉魯肽艾塞那肽更少的注射限制更少的注射痛苦使用更細(xì)的32G針頭使用29、30或31號規(guī)格的針頭32G29、30或31號摘自產(chǎn)品說明書目前八頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)利拉魯肽主要減少內(nèi)臟脂肪86%體重減的是脂肪組織(利拉魯肽1.8mg)LEAD2substudy,originallypresentedasJendleetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A32.體內(nèi)脂肪變化DEXA（雙能X-線吸收儀）掃描-4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化,kg(%)利拉魯肽1.2mg+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1kg(+0.4%)利拉魯肽1.8mg+二甲雙胍內(nèi)臟脂肪vs.皮下脂肪CT掃描-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪皮下脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲雙胍;n=160.目前九頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)低血糖利拉魯肽：在本品的一項(xiàng)臨床研究中，1例2型糖尿病患者發(fā)生了單次皮下注射17.4mg（最大推薦維持劑量1.8mg的10倍）的用藥過量事件。藥物過量導(dǎo)致了嚴(yán)重惡心和嘔吐，但未發(fā)生低血糖。艾塞那肽：在本品臨床試驗(yàn)中，給3位2型糖尿病患者單劑量皮下注射100微克(最大推薦劑量的10倍)的過量艾塞那肽。過量的效應(yīng)包括嚴(yán)重惡心、嚴(yán)重嘔吐及血糖濃度快速降低。3位患者中的1位出現(xiàn)了嚴(yán)重低血糖，需要非腸道給予葡萄糖治療。當(dāng)本品作為單一療法使用時，低血糖的發(fā)生率為5%，而安慰劑為1%

根據(jù)諾和力?(利拉魯肽)中文說明書目前十頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)價格利拉魯肽：827/支三月需4962艾塞那肽：5ug1391/支10ug1669/支三月需4729醫(yī)保慢保根據(jù)諾和力?(利拉魯肽)中文說明書目前十一頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)LEAD-6研究

GLP-1受體激動劑臨床應(yīng)用的區(qū)別頭對頭比較艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽后目前十二頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)利拉魯肽與艾塞那肽頭對頭比較:LEAD-6研究18-80歲的成年2型糖尿病患者HbA1c:7.0–11.0%BMI≤45kg/m2隨機(jī)、開放、平行組研究在美國和歐洲132個中心進(jìn)行利拉魯肽(n=233)0.6mgOD1week

1.2mgOD1week1.8mgOD24weeks

二甲雙胍和/或磺脲類

劑量與研究前保持相同艾塞那肽(n=231)5gBID4weeks10gBID22weeks篩選26周BID:每日兩次;OD:每日一次;BMI:體重指數(shù)Buseetal.Lancet2009;374:39-47(LEAD-6)目前十三頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽Mean(2SE)Buseetal.Lancet2009;374:39–47-1.12-0.79HbA1c變化（%）基線基線BID:每日兩次;OD:每日一次;利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID目前十四頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)利拉魯肽組患者HbA1c的達(dá)標(biāo)率更高Buseetal.Lancet2009;374:39–4754433521患者（%）利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID目前十五頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)利拉魯肽輕度低血糖（確定血糖<3.1mmol/L）發(fā)生率少于艾塞那肽艾塞那肽組有兩次重度低血糖事件發(fā)生Buseetal.Lancet2009;374:39–471.932.60事件/患者年利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID目前十六頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)利拉魯肽較艾塞那肽更明顯改善胰島素分泌功能

（HOMA-B）HOMA-B=20*FINS(FPG-3.5)胰島B細(xì)胞功能指數(shù)

Dataaremean(2SE)Buseetal.Lancet2009;374:39–47Baseline57%Baseline63%p<0.0001Liraglutide1.8mgODExenatide10μgBID32.1%2.7%-0.02%利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID目前十七頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)利拉魯肽組患者平均體重降低3.2KgBuseetal.Lancet2009;374:39–47均值(2SE)兩不同治療組間無顯著性差異基線基線體重變化（kg）利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID目前十八頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)利拉魯肽組發(fā)生惡心的頻率顯著低于艾塞那肽***p<0.0001不同治療組間比較(利拉魯肽治療與艾塞那肽治療比較，發(fā)生惡心的估計治療差值為0.448)數(shù)據(jù)為占所暴露于治療的患者人數(shù)的比例(%)(安全人群)Buseetal.Lancet2009;374:39–47目前十九頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)利拉魯肽抗體陽性率顯著低于艾塞那肽，且不影響療效LEAD系列研究中利拉魯肽的總體抗體陽性發(fā)病率約8.6%對藥效沒有影響，與副作用無關(guān)LEAD–6利拉魯肽與艾塞那肽頭對頭的比較中：利拉魯肽抗體陽性發(fā)病率:1.5%艾塞那肽抗體陽性發(fā)病率:61%抗體水平效果(A1c改變)利拉魯肽艾塞那肽0-20%B/T-1.3%-1.0%(n=132)>20%B/TNA-0.5%(n=47)>50%B/TNA-0.1%(n=6)Buseetal.ADA2010，59（suppl.1):A184目前二十頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)小結(jié)利拉魯肽與艾塞那肽相比：降低HbA1c的效果更顯著；患者HbA1c達(dá)標(biāo)率更高改善胰島素分泌功能更強(qiáng)減輕體重方面二者相當(dāng)更少的輕度低血糖風(fēng)險，無重度低血糖事件發(fā)生(利拉魯肽組為0，艾塞那肽組為0.02次/患者·年)惡心持續(xù)時間短、發(fā)生率低利拉魯肽抗體發(fā)生率低，高滴度抗體產(chǎn)生更少，且不影響降糖療效；艾塞那肽抗體發(fā)生率高，高滴度抗體發(fā)生率占3%，且影響降糖療效目前二十一頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)LEAD-6研究

GLP-1受體激動劑臨床應(yīng)用的區(qū)別頭對頭比較艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽后目前二十二頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)LEAD-6延長研究：艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽18-80歲的成年2型糖尿病患者HbA1c:7.0–11.0%BMI≤45kg/m2隨機(jī)、雙盲、雙模擬研究在美國和歐洲132個中心進(jìn)行利拉魯肽(n=233)0.6mgOD1week

1.2mgOD1week1.8mgOD24weeks

二甲雙胍和/或磺脲類

劑量與研究前保持相同艾塞那肽(n=231)5gBID4weeks10gBID22weeks篩選26周延長期:14周利拉魯肽1.8mgOD14weeksBID:每日兩次;OD:每日一次;BMI:體重指數(shù)利拉魯肽

1.8mgOD12weeks1.2mgOD1week0.6mgOD1weekBuseetal.Lancet2009;374:39-47(LEAD-6)目前二十三頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽后HbA1c顯著下降利拉魯肽艾塞那肽艾塞那肽組換用利拉魯肽治療(第26周起)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽0HbA1c

目標(biāo)值平均值(2SE)0–26周的數(shù)據(jù)只針對參與LEAD-6擴(kuò)展階段治療的患者7.21%6.95%p<0.0001Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)時間(周)艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽26-40周HbA1c的變化(%)-0.32-0.06p<0.0001目前二十四頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽后體重繼續(xù)下降0時間(周)艾塞那肽組換用利拉魯肽治療(第26周起)平均值(2SE)0–26周的數(shù)據(jù)只針對參與LEAD-6擴(kuò)展階段治療的患者利拉魯肽l利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)26-40周體重(kg)的變化

NSp<0.0001-0.4-0.9體重（kg）艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽目前二十五頁\總數(shù)三十二頁\編于十五點(diǎn)艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽后惡心發(fā)生率呈現(xiàn)下降趨勢Buse