抗腫瘤藥-醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專(zhuān)家講座

第七章抗腫瘤藥AntineoplasticAgents抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第1頁(yè)腫瘤病概述惡性腫瘤是一個(gè)嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康常見(jiàn)病和多發(fā)病，人類(lèi)因惡性腫瘤而引發(fā)死亡率是全部疾病死亡率第二位，僅次于心腦血管疾病。（中國(guó)癌癥死亡人數(shù)每年150萬(wàn)，心血管為300萬(wàn)）年美國(guó)報(bào)道，癌癥死亡率有所下降，應(yīng)該得益于對(duì)癌癥認(rèn)識(shí)及治療方法進(jìn)步。腫瘤治療方法有手術(shù)治療、放射治療和藥品治療(化學(xué)治療)等?；瘜W(xué)治療為主要方法?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第2頁(yè)腫瘤概念Definitionoftumor抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第3頁(yè)腫瘤概念腫瘤是機(jī)體在各種致瘤原因作用下，局部組織細(xì)胞在基因水平上失掉了對(duì)其生長(zhǎng)正常調(diào)控，造成異常增生而形成新生物。這種新生物常形成局部腫塊，因而得名。依據(jù)腫瘤生物學(xué)特征及其對(duì)機(jī)體危害性不一樣，普通分為良性和惡性腫瘤兩大類(lèi)。

抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第4頁(yè)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞比較正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞后就含有異常形態(tài)、代謝和功效，并在不一樣程度上失去了分化成熟能力。腫瘤組織一旦形成就含有相正確生長(zhǎng)自主性，即使以后致瘤原因已不存在時(shí)，仍能連續(xù)性生長(zhǎng)。腫瘤組織比正常組織代謝旺盛，尤以惡性腫瘤理更為顯著。其代謝特點(diǎn)與正常組織相比并無(wú)質(zhì)差異，沒(méi)有差異是腫瘤治療難點(diǎn)?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第5頁(yè)癌細(xì)胞與正常細(xì)胞比較

CANCERCELLS

NORMALCELLSLossofcontactinhibitionIncreaseingrowthfactorsecretionIncreaseinoncogeneexpressionLossoftumorsuppressorgenesOncogeneexpressionisrareIntermittentorco-ordinatedgrowthfactorsecretionPresenceoftumorsuppressorgenesFrequentmitoses有絲分裂NucleusBloodvesselAbnormalheterogeneous異種cellsNormalcellFewmitoses有絲分裂抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第6頁(yè)我國(guó)常見(jiàn)腫瘤疾病我國(guó)最為常見(jiàn)和危害性嚴(yán)重腫瘤有肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大腸癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌、白血病及淋巴瘤等?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第7頁(yè)DNA合成期合成前期分裂前期分裂期靜止期無(wú)增殖力細(xì)胞腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第8頁(yè)THECELLCYCLE細(xì)胞周期

DEATHDIFFERENTIATIONDNAcontent=2nMitosisMSDNAsynthesisG2 G1G0DNAcontent=4n抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第9頁(yè)Antibiotics

AntimetabolitesS(2-6h)G2(2-32h)M(0.5-2h)AlkylatingagentsG1(2-h)G0Vincaalkaloids長(zhǎng)春生物堿Mitoticinhibitors有絲分裂抑制劑Taxoids紫杉烷ONCOLOGY腫瘤化學(xué)治療原理

PrinciplesofchemotherapyCellcyclelevelActionsitesofcytotoxicagents抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第10頁(yè)Mucositis粘膜炎Nausea/vomitingDiarrhea腹瀉Cystitis膀胱炎Sterility不育Myalgia肌痛Neuropathy神經(jīng)障礙Alopecia脫發(fā)Pulmonaryfibrosis肺纖維癥CardiotoxicityLocalreactionRenalfailureMyelosuppression骨髓抑制Phlebitis靜脈炎Sideeffectsofchemotherapy

化療常見(jiàn)副作用抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第11頁(yè)抗腫瘤藥分類(lèi)及介紹章節(jié)第一節(jié)生物烷化劑BioalkylatingAgents第二節(jié)抗代謝藥品AntimetabolicAgents第三節(jié)抗腫瘤抗生素AnticancerAntibiotics

一、多肽類(lèi)抗生素二、蒽醌類(lèi)抗生素第四節(jié)抗腫瘤植物藥有效成份及其衍生物AnticancerCompoundsfromPlantsandTheirDerivatives．一、喜樹(shù)堿類(lèi)二、鬼臼生物堿三、長(zhǎng)春堿類(lèi)四、紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第12頁(yè)第一節(jié)生物烷化劑

BioalkylatingAgents40年代，首次應(yīng)用氮芥治療淋巴瘤。開(kāi)創(chuàng)了生物烷化劑治療腫瘤先河。氮芥源于二戰(zhàn)時(shí)期使用芥子氣，化學(xué)毒劑，而發(fā)覺(jué)了氮芥。年8月9日，齊齊哈爾市發(fā)覺(jué)日本軍隊(duì)留下芥子氣，造成30多人中毒。芥子氣氮芥抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第13頁(yè)生物烷化劑作用原理生物烷化劑能在體內(nèi)生成缺電子活潑中間體，與生物大分子（DNA、RNA主要酶類(lèi)中富電子（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或DNA分子發(fā)生斷裂。抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第14頁(yè)生物烷化劑藥理特征生物烷化劑屬于細(xì)胞毒類(lèi)藥品。生物烷化劑在抑制和毒害增生活躍腫瘤細(xì)胞同時(shí)，對(duì)其它增生較快正常細(xì)胞。生物烷化劑對(duì)骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞也一樣產(chǎn)生抑制作用，因而會(huì)產(chǎn)生許多嚴(yán)重副反應(yīng)，如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第15頁(yè)生物烷化劑分類(lèi)氮芥類(lèi)乙撐亞胺類(lèi)磺酸酯類(lèi)及多元醇類(lèi)亞硝基脲類(lèi)金屬鉑類(lèi)?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第16頁(yè)鹽酸氮芥

ChlormethineHydrochloride化學(xué)名為：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽(N-Methyl-N-(2-Chloroethyl)-2-chloroethylaminehydrochloride)通俗名：Mechlorethamine商品名：Mustargen開(kāi)發(fā)企業(yè)：Merck1949抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第17頁(yè)鹽酸氮芥起源－芥子氣全部氮芥類(lèi)抗腫瘤藥品由烷基化部分（雙－β－氯乙胺基）及載體部分組成，鹽酸氮芥為甲基?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第18頁(yè)氮芥類(lèi)抗腫瘤原理烷基化是雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）反應(yīng)速度取決于烷化劑和親核中心濃度，烷化劑選擇性差快慢快慢抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第19頁(yè)鹽酸氮芥特點(diǎn)僅對(duì)淋巴瘤有效毒性大，尤其是對(duì)造血器官不能口服在此藥基礎(chǔ)上能夠進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造－降低N原子是電子云密度，同時(shí)也降低抗腫瘤活性。抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第20頁(yè)氮原子上引入氧－氧氮芥氧原子引入使氮原子上電子云密度降低，從而使形成乙撐亞胺離子可能性降低，也使毒性和烷基化能力降低，抗瘤活性也隨之降低。氧氮芥抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第21頁(yè)側(cè)鏈R引入芳香基團(tuán)－芳香氮芥與脂肪氮芥相比，芳環(huán)引入與N原子共軛，減弱N原子堿性，形成碳正離子是單分子親核取代反應(yīng)（SN1），毒性降低?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第22頁(yè)芳香氮芥實(shí)例苯丁酸氮芥Chlorambucil

美法侖Melphalan羧基與苯環(huán)之間碳數(shù)為3最正確抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第23頁(yè)氮甲－我國(guó)工作者由美法侖改造得到氮甲Formylmerphan美法侖Melphalan氨基甲?；玫?，通稱(chēng)甲酰溶肉瘤素苯丙胺酸為載體，溶肉瘤素，Melphalan抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第24頁(yè)Ｎ－甲酰溶肉瘤素（Ｎ－甲）

我國(guó)研制成功第一個(gè)抗癌新藥

該藥是在已知藥苯丙氨酸氮芥（溶肉瘤素）基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)。本品在體內(nèi)經(jīng)代謝生成Melphalan而發(fā)揮抗腫瘤作用。與原藥相比，Ｎ-甲毒性較低，適應(yīng)癥基本相同，臨床研究證實(shí)它對(duì)男性精原細(xì)胞瘤有突出療效，病人經(jīng)治療后５年存活率達(dá)71%?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第25頁(yè)Ｎ－甲酰溶肉瘤素（Ｎ－甲）

我國(guó)研制成功第一個(gè)抗癌新藥

此藥至今仍是臨床上治療精原細(xì)胞瘤首選藥品，已被收入我國(guó)衛(wèi)生部和國(guó)家醫(yī)藥管理局頒發(fā)《國(guó)家基本藥品》。此項(xiàng)結(jié)果獲１９７８年全國(guó)科學(xué)大會(huì)獎(jiǎng)。此項(xiàng)研究由我們著名藥理學(xué)家，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥品研究所韓銳教授主持完成?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第26頁(yè)韓銳教授介紹韓銳，藥理學(xué)家１９２９年３月８日出生遼寧省鐵嶺縣人中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥品研究所研究員，博士生導(dǎo)師為我國(guó)抗癌新藥Ｎ－甲酰溶肉瘤素、甘磷酰芥、三尖杉酯堿、維胺酯、維胺酸及光卟啉等藥理研究做出了主要貢獻(xiàn)。

韓銳研究員1999年獲中國(guó)藥學(xué)發(fā)展獎(jiǎng)藥理學(xué)獎(jiǎng)抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第27頁(yè)在氮甲基礎(chǔ)上繼續(xù)衍生異溶肉瘤素Isosarcolysin鄰酯苯芥Ocaphan對(duì)氨基酸氮芥中氨基進(jìn)行?；菓T用降低毒性方法與氮甲（甲酰溶肉瘤素）僅細(xì)微差異注意結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，總碳數(shù)沒(méi)有改變抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第28頁(yè)重點(diǎn)藥品－環(huán)磷酰胺化學(xué)名稱(chēng)：N，N-雙-（β-氯乙基）-N`-(3-羥丙基）磷酰二胺內(nèi)酯一水化合物別名：癌得星（Endoxan，Cytoxan）抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第29頁(yè)環(huán)磷酰胺研究思緒環(huán)磷酰胺是在氮芥氮原子上連有一個(gè)吸電子環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯，毒性低。有報(bào)道認(rèn)為在腫瘤組織中，磷酰胺酶活性高于正常組織。結(jié)構(gòu)中含磷酰胺基前體藥品，在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性去甲氮芥[HN(CH2CH2C1)2]而發(fā)揮作用。實(shí)踐證實(shí)環(huán)磷酰胺確實(shí)是安全有效優(yōu)異氮芥類(lèi)藥品?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第30頁(yè)環(huán)磷酰胺體內(nèi)代謝與預(yù)測(cè)有出入環(huán)磷酰胺在體外對(duì)腫瘤細(xì)胞無(wú)效，只有進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)過(guò)活化才能發(fā)揮作用。設(shè)計(jì)時(shí)預(yù)見(jiàn)其水解是在腫瘤組織，實(shí)際上環(huán)磷酰胺在體內(nèi)活化部位是肝臟。這是一個(gè)經(jīng)典歪打正著藥品。環(huán)磷酰胺一直是氮芥類(lèi)最好藥品。抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第31頁(yè)環(huán)磷酰胺代謝路徑肝臟[O]無(wú)毒肝臟無(wú)毒正常組織中含代謝酶，能夠產(chǎn)生無(wú)毒代謝物。腫瘤組織沒(méi)有，只能經(jīng)過(guò)非酶代謝得到?Phosphamidemustard、Normustard、Acrolein都是有毒代謝物。4-羥基環(huán)磷酰胺4-酮基環(huán)磷酰胺去甲氮芥抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第32頁(yè)環(huán)磷酰胺穩(wěn)定性環(huán)磷酰胺水溶液(2%)在pH4.0-6.0時(shí)，磷酰胺基不穩(wěn)定，加熱時(shí)更易分解，而失去生物烷化作用抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第33頁(yè)環(huán)磷酰胺抗瘤譜本品抗瘤譜較廣。主要用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等，對(duì)乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。毒性比其它氮芥小，一些病人觀察到有膀脹毒性，可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛相關(guān)。ACROLEINTOXICITY膀胱毒性丙稀醛抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第34頁(yè)氮芥類(lèi)通用合成方法

氮芥類(lèi)藥品合成是以二乙醇胺作為原料，用氯化亞砜等氯化試劑進(jìn)行氯代得到。抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第35頁(yè)環(huán)磷酰胺合成Cyclophosphamide合成是用過(guò)量三氯氧磷同時(shí)進(jìn)行氯代和磷?；?，生成氮芥磷酰二氯，再和3-氨基丙醇縮合即得。本品無(wú)水物為油狀物，在丙酮中和水反應(yīng)生成水合物而結(jié)晶析出?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第36頁(yè)環(huán)磷酰胺衍生物環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺單氯乙酰環(huán)磷酰胺抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第37頁(yè)塞替派Thiotepa

乙撐亞胺類(lèi)氮芥類(lèi)藥品，經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體而發(fā)揮烷基化作用，氮原子上引入吸電子基團(tuán)，降低其毒性。Thiotepa中氮雜環(huán)丙環(huán)基團(tuán)與核苷酸酰嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤3-N和7-N進(jìn)行烷基化，生成Thiotepa-DNA烷基化產(chǎn)物抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第38頁(yè)TEM－最早乙撐亞胺類(lèi)

六甲嘧胺Hexamethylmelamine第一個(gè)乙撐亞胺類(lèi)，毒性大，臨床上已少用。抗瘤譜廣，用于治療肺癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌等。三乙撐三聚腈胺TEM抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第39頁(yè)卡莫司汀－亞硝基脲類(lèi)

Carmustine，BCNU含有β－氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)單元，含有廣譜抗腫瘤活性。含有較強(qiáng)親脂性，易經(jīng)過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液中，適適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，惡性淋巴瘤等治療。與其它抗腫瘤藥品適用時(shí)可增強(qiáng)療效。其主要副作用為遲發(fā)性和累積性骨髓抑制。別名：卡氮芥抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第40頁(yè)亞硝基脲類(lèi)作用機(jī)理抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第41頁(yè)DNA鏈間交聯(lián)產(chǎn)物形成DNA鏈間交聯(lián)產(chǎn)物（LinkingproductbetweenDNA),發(fā)生在一條DNA鏈鳥(niǎo)嘌呤和另一條DNA鏈上胞嘧啶之間，然后發(fā)生脫氨反應(yīng)得到?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第42頁(yè)洛莫司汀Lomustine卡莫司汀Carmustine衍生物和卡莫司汀比較，洛莫司汀對(duì)腦瘤不及卡莫司汀，不過(guò)，對(duì)霍奇金病、肺癌、及若干轉(zhuǎn)移性腫瘤優(yōu)于卡莫司汀。司莫司汀環(huán)己基為甲基取代，抗腫瘤作用優(yōu)于卡莫司汀和洛莫司汀，毒性較低，臨床用于腦瘤、肺癌和胃腸道癌。司莫司汀Semustine抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第43頁(yè)鏈佐星Streptozocin含糖載體亞硝基類(lèi)，發(fā)酵液中分離得到，含糖載體水溶性增加，毒副作用降低。在胰島中含量高，對(duì)胰小島細(xì)胞癌有獨(dú)特療效。也能造成糖尿病產(chǎn)生。抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第44頁(yè)鏈佐星衍生－氯脲霉素Streptozocin結(jié)構(gòu)中N-甲基換成β-氯乙基，能夠得到氯脲霉素（Chlorozotocin）。氯脲霉素抗腫瘤活性與Streptozocin相同，但毒副作用更小。ChlorozotocinStreptozocin抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第45頁(yè)甲磺酸酯類(lèi)－白消安Busulfan甲磺酸酯基可使C－O鍵之間變得活潑，生成烷基化反應(yīng)試劑，1～8個(gè)次甲基雙甲磺酸酯化合物含有抗腫瘤活性，其中4個(gè)次甲基Busulfan活性最強(qiáng)。Busulfan抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第46頁(yè)白消安烷基化過(guò)程抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第47頁(yè)白消安對(duì)半胱氨酸烷基化過(guò)程抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第48頁(yè)白消安分解本品在氫氧化鈉條件下水解生成丁二醇，再脫水生成含有乙醚樣特臭四氫呋喃?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第49頁(yè)白消安應(yīng)用因?yàn)榧谆撬狨ヌ攸c(diǎn)，Busulfan口服吸收良好，吸收后快速分布到各組織中去。在體內(nèi)甲磺酸酯經(jīng)代謝后生成甲磺酸形式自尿中遲緩排出，代謝速度比較慢，24小時(shí)排出不足50％，重復(fù)用藥可引發(fā)蓄積。臨床上Busulfan主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，（藥名）其治療效果優(yōu)于放射治療。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第50頁(yè)多元醇類(lèi)－鹵代多元醇類(lèi)多元醇類(lèi)在體內(nèi)經(jīng)過(guò)脫去溴化氫，形成雙環(huán)氧化物而形成烷基化作用。二溴甘露醇主要治療慢性粒細(xì)胞型白血病。二溴衛(wèi)矛醇抗瘤譜更廣，對(duì)一些實(shí)體瘤、如胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌，乳腺癌等有一定療效。二溴甘露醇DBM二溴衛(wèi)矛醇DBG抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第51頁(yè)順鉑Cisplatin化學(xué)名為：（Z）－二氨二氯鉑（cis-Diaminedichloroplatinum(II))抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第52頁(yè)金屬類(lèi)抗腫瘤藥1969年首次報(bào)道，順鉑(Cisplatin，又稱(chēng)順氯鉑氨)－對(duì)動(dòng)物腫瘤有強(qiáng)烈抑制作用。人們對(duì)金屬配合物抗腫瘤研究重視，合成了大量金屬化合物。近年來(lái)已證實(shí)鉑、銠、釕、鍺、錫等化合物含有抗腫瘤活性。金屬化合物研究成為抗腫瘤藥品研究中較為活躍領(lǐng)域之一?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第53頁(yè)順鉑作用機(jī)制順鉑抗腫瘤活性依然是烷基化作用?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第54頁(yè)P(yáng)t(II)NH3

NH3

Pt(II)NH3

NH3

+2H2O

Cisplatin

Reactivecomplex+2Cl-PtGGClClH2O+H2O+DNAStrandCisplatin:MechanismofActionCisplatinisaplatinumcomplexcontainingtwoammoniamoleculesandtwochlorideatomsinacisconfigurationReplacementofchloridebywateryieldsapositivelychargedreactivecomplexReactswithnucleophilicsitessuchasnucleicacidsandproteins抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第55頁(yè)順鉑制備方法Cisplatin制備用鹽酸肼或草酸鉀還原六氯鉑酸二鉀得到四氯鉑酸二鉀，再與醋酸銨、氯化鉀在pH7條件下回流1.5小時(shí)即得?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第56頁(yè)順鉑臨床應(yīng)用Cisplatin臨床用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等。當(dāng)前公認(rèn)為治療睪丸癌和卵巢癌一線(xiàn)藥品。與甲氨蝶吟、環(huán)磷酰胺等有協(xié)同作用，無(wú)交叉耐藥性，并有免疫抑制作用。該藥品水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短，并伴有嚴(yán)重腎、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性，長(zhǎng)久使用會(huì)產(chǎn)生耐藥性。抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第57頁(yè)鉑類(lèi)抗腫瘤藥品發(fā)展方向當(dāng)前鉑配合物研究方向是尋找高效低毒藥品、研究構(gòu)效關(guān)系和探索鉑配合物分子水平抗腫瘤作用機(jī)制。為了克服Cisplatin缺點(diǎn)，用不一樣胺類(lèi)(乙二胺、環(huán)己二胺等)和各種酸根(無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸)與鉑(II)絡(luò)合，合成了一系列鉑配合物?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第58頁(yè)卡鉑(Carboplatin，碳鉑)卡鉑是80年代設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)第二代鉑配合物。其生化性質(zhì)，抗腫瘤活性，和抗瘤譜與Cisplatin類(lèi)似，但腎毒性、消化道反應(yīng)和耳毒性均較低。卡鉑（Carboplatin）治療小細(xì)胞肺癌、卵巢癌效果比Cisplatin好，但對(duì)膀骯癌、頭頸部癌效果不如Cisplatin。仍需靜脈注射給藥?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第59頁(yè)奧沙利鉑（Oxaliplatin）1996年上市新型鉑類(lèi)抗腫瘤藥。結(jié)構(gòu)為草酸根.（1R，2R-環(huán)己二胺）合鉑（II）。第一個(gè)對(duì)結(jié)腸癌有效鉑類(lèi)烷化劑。對(duì)大腸癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌及其它二種鉑類(lèi)耐藥腫瘤株有效。第一個(gè)手性鉑抗腫瘤配合物。1，2－環(huán)己二胺配體有三個(gè)異構(gòu)體，（R，R）（S，S）（R，S）僅（R，R）有效。抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第60頁(yè)STRUCTUREOXALIPLATINClClPtNH2NH2CISPLATIN抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第61頁(yè)鉑類(lèi)配合物構(gòu)效關(guān)系取代配位體要有適當(dāng)水解率平面正方形和八面體構(gòu)型配合體活性高雙齒配合體代替單齒配合體可增加活性中性配合物要比離子配合物活性高烷基伯胺或環(huán)烷基伯胺取代可顯著增加治療指數(shù)取代配位體水解速度與藥品活性有以下關(guān)系：NO3＞H2O＞CI-＞Br-＞I-＞N3-＞SCN-＞NH3＞CN-高毒性活性非活性低毒性抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第62頁(yè)CarboplatinandOxaliplatinAnalogsofcisplatinwithsimilarspectrumToxicityProfilesofAnalogsToxicity CisPt CarboPt OxaliPt

Myelosuppression

骨髓抑制

XNephrotoxicity X Neurotoxicity X XOtotoxicity耳毒性 XNausea&vomiting X X X抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第63頁(yè)第二節(jié)抗代謝藥AntimetabolicAgents抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第64頁(yè)抗代謝藥概況抗代謝藥品經(jīng)過(guò)抑制DNA合成中所需葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷路徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞生存和復(fù)制所必需代謝路徑，造成腫瘤細(xì)胞死亡?？勾x藥品占腫瘤化療藥40％左右。當(dāng)前還未發(fā)覺(jué)腫瘤細(xì)胞有獨(dú)特代謝路徑，化療藥對(duì)增殖較快正常組織如骨髓、消化道粘膜等也展現(xiàn)一定毒性?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第65頁(yè)抗代謝藥特點(diǎn)抗代謝物結(jié)構(gòu)與代謝物很相同，且大多數(shù)抗代謝物是將代謝物結(jié)構(gòu)作細(xì)微改變而得。利用生物電子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等。慣用抗代謝藥品有嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物等?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第66頁(yè)常見(jiàn)藥品－嘧啶拮抗劑替加氟Tegafur雙呋氟尿嘧啶Difuradin

氟尿嘧啶Fluorouracil

5-FU抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第67頁(yè)胞嘧啶衍生物Azacitidine氮雜胞苷Cytarabine阿糖胞苷Cyclocytidine環(huán)胞苷抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第68頁(yè)胞嘧啶衍生物依諾他濱Enocitabine棕櫚酰阿糖胞苷N-PalmitoylArac抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第69頁(yè)嘌呤拮抗劑Mercaptopurine6-MP巰嘌呤Thioguanine6-TG硫鳥(niǎo)嘌呤Pentostatin噴妥司汀抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第70頁(yè)葉酸拮抗劑MethiotrexateMTX甲氨蝶呤抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第71頁(yè)氟尿嘧啶Fluorourcil，5-FU化學(xué)名稱(chēng)：5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮（5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第72頁(yè)氟尿嘧啶穩(wěn)定性抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第73頁(yè)氟尿嘧啶作用機(jī)理氟尿嘧啶脫氧核苷酸5’10’次甲基四氫葉酸胸腺嘧啶脫氧核苷酸抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第74頁(yè)氟尿嘧啶作用機(jī)理5’10’次甲基四氫葉酸胸腺嘧啶脫氧核苷酸氟尿嘧啶脫氧核苷酸抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第75頁(yè)氟尿嘧啶合成氯乙酸乙酯－氟化－與甲酸乙酯縮合－與甲基異脲縮合成環(huán)氯乙酸乙酯氟乙酸乙酯氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型鈉鹽甲基異脲Fluorouacil合成抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第76頁(yè)氟尿嘧啶衍生物替加氟TegafurR1＝－HR2＝雙呋氟尿嘧啶DifuradinR1＝R2＝卡莫氟CamofurR1＝－HR2＝氟鐵龍DoxifluridineR1＝－HR2＝抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第77頁(yè)鹽酸阿糖胞苷

CytarabineHydrochloride.HCI化學(xué)名稱(chēng)：1β－D－阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮鹽酸鹽抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第78頁(yè)鹽酸阿糖胞苷結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：胞嘧啶衍生物，尿嘧啶4位氧被氨基取代。同時(shí)阿拉伯糖替換正常核苷中核糖或去氧核糖。作用機(jī)理：在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），經(jīng)過(guò)抑制DNA多聚酶及少許摻入DNA，阻止DNA合成，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。ribose抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第79頁(yè)鹽酸阿糖胞苷合成D-阿拉伯糖為原料，經(jīng)氰胺作用生成2-氨基-D-阿糖噁唑啉，與氯代丙稀腈環(huán)合，脫氯化氫得到?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第80頁(yè)阿糖胞苷衍生物環(huán)胞苷（Cyclocytidine）為合成Cytarabine中間體，體內(nèi)代謝比Cytarabine慢，作用時(shí)間長(zhǎng)，副作用較輕。治療急性白血病、單皰疹病毒角膜炎和虹膜炎。氮雜胞苷（Azacitidine）在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氮雜胞嘧啶核苷酸摻入RNA和DNA合成。主要用于急性粒細(xì)胞白血病，結(jié)腸癌、乳腺癌有一定療效?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第81頁(yè)阿糖胞苷衍生物

環(huán)胞苷Cyclocytidine

氮雜胞苷（阿扎胞苷）Azacitidine抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第82頁(yè)巰嘌呤Mercaptopurine，6-MP.H2O

化學(xué)名稱(chēng)：6-嘌呤巰醇-水合物（Purine-6-thiolmonohyddrate）抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第83頁(yè)巰嘌呤特點(diǎn)及應(yīng)用巰嘌呤為嘌呤類(lèi)抗腫瘤藥品在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚?-硫代次黃嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸)，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸)轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账?AMP)；還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA合成。用于各種急性白血病治療，對(duì)絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第84頁(yè)6-MP改造增加水溶性溶癌呤SulfomercapineSodium抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第85頁(yè)噴妥司汀Pentostatin噴司他?。ǖ谖灏娣g）本品對(duì)腺苷酸脫氨酶（ADA）含有強(qiáng)烈抑制作用。ADA廣泛存在于哺乳動(dòng)物組織中，但淋巴組織中活性最高.ADA經(jīng)過(guò)對(duì)腺苷酸和去氧腺苷酸（dADO）不可逆去氨基作用控制細(xì)胞內(nèi)腺苷酸水平，從而抑制腺苷酸還原酶，阻斷DNA合成。也可阻斷RNA合成。抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第86頁(yè)甲氨蝶呤Methotrexate,

MTX橙黃色結(jié)晶性粉末，水溶性及極性有機(jī)溶劑溶解性均差，溶于稀酸及稀堿結(jié)構(gòu)中兩個(gè)羧基，兩個(gè)氨基抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第87頁(yè)甲氨蝶呤與葉酸代謝相關(guān)葉酸甲氨蝶呤抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第88頁(yè)甲氨蝶呤藥理機(jī)理葉酸（FolicAcid）是核酸生物合成代謝物，也是紅細(xì)胞發(fā)育生長(zhǎng)主要因子，臨床上用作抗貧血藥。葉酸缺乏時(shí)，白細(xì)胞降低，拮抗劑緩解急性白血病。MTX為葉酸拮抗劑，和二氫葉酸還原酶親和力比二氫葉酸強(qiáng)1000倍。幾乎是不可逆地和二氫葉酸還原酶結(jié)合使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而影響輔酶F生成?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第89頁(yè)甲氨蝶呤藥理作用機(jī)理MTX干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸合成；因而對(duì)DNA和RNA合成均可抑制，妨礙腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，MTX結(jié)構(gòu)中NH2與二氫葉酸還原酶中天門(mén)冬氨酸羧基形成較強(qiáng)結(jié)合形式，從而較強(qiáng)地抑制二氫葉酸還原酶作用。另外發(fā)覺(jué)MTX對(duì)胸腺嘧啶合成酶(TS)也有抑制作用，對(duì)全部細(xì)胞核酸代謝都產(chǎn)生致命作用?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第90頁(yè)甲氨蝶呤穩(wěn)定性MTX在強(qiáng)酸性溶液中，酰胺基會(huì)水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。＋抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第91頁(yè)第三節(jié)抗腫瘤抗生素AnticancerAntibiotics抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第92頁(yè)抗腫瘤抗生素介紹抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生含有抗腫瘤活性化學(xué)物質(zhì)?？鼓[瘤抗生素主要結(jié)構(gòu)類(lèi)型為多肽類(lèi)和蒽醌類(lèi)?？鼓[瘤抗生素抗腫瘤機(jī)理大多數(shù)是直接作用于DNA或嵌入DNA干擾模板功效。多肽類(lèi)有放線(xiàn)菌素D和博來(lái)霉素。蒽醌類(lèi)有多柔比星、佐柔比星、米托蒽醌等?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第93頁(yè)放線(xiàn)菌素D（DactinomycinD）

別名：更生霉素放線(xiàn)菌產(chǎn)生一個(gè)多肽類(lèi)抗生素。顏色為鮮紅色或紅色結(jié)晶，由L-蘇氨酸、D-纈氨酸、L-脯氨酸、N-甲基甘氨酸、L-N-甲基纈氨酸組成兩個(gè)多肽酯環(huán)，與母核3－氨基－1，8－二甲基－2－酚噁嗪酮－4，5－二甲酸，經(jīng)過(guò)羧基與多肽側(cè)鏈相連?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第94頁(yè)博萊霉素Bleomycin抑制胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA，從而干擾DNA合成抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第95頁(yè)博萊霉素Bleomycin又稱(chēng)爭(zhēng)光霉素。為白色或微黃色粉末，在水中易溶，水溶液呈弱堿性，較穩(wěn)定。為放線(xiàn)菌Streptomycesverticillus和72號(hào)放線(xiàn)菌培養(yǎng)液中分離出一類(lèi)水溶性堿性糖肽抗生素。用于臨床是混合物。其中以A-2和B-2為主要成份。國(guó)產(chǎn)平陽(yáng)霉素(Pingyangmycin)是Bleomycin經(jīng)分離所獲純品A-5?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第96頁(yè)二、蒽醌類(lèi)抗生素Doxorubicin多柔比星Daunorubicin柔紅霉素Epirubicin表柔比星抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第97頁(yè)蒽醌類(lèi)抗生素

比生群Bisantrene佐柔比星Zorubicin抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第98頁(yè)蒽醌類(lèi)抗生素

米托蒽醌Mitoxantrone

絲裂霉素CMitomycinC抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第99頁(yè)鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素）

DoxorubicinHydrochloride多柔比星是由Streptomycespeucetiumvar.caestius產(chǎn)生蒽環(huán)糖甙抗生素，臨床上慣用其鹽酸鹽。因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)中具共軛蒽醌結(jié)構(gòu)，為桔紅色針狀結(jié)晶?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第100頁(yè)多柔比星作用機(jī)理蒽酮類(lèi)抗生素主要經(jīng)過(guò)作用于DNA，而到達(dá)抗腫瘤目標(biāo)。結(jié)構(gòu)中蒽醌嵌合到DNA中，每6個(gè)堿基對(duì)嵌入2個(gè)蒽醌環(huán)。蒽醌環(huán)長(zhǎng)軸與堿基正確氫鍵呈垂直取向，氨基糖位于DNA小溝處，D環(huán)插到大溝部位。這種嵌入作用使堿基對(duì)之間距離內(nèi)原來(lái)0.34nm增至068nm，因而引發(fā)DNA裂解?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第101頁(yè)柔紅霉素柔紅霉素(Daunorubicin)是由放線(xiàn)菌Streptomyces,peucetins產(chǎn)生抗生素，從我國(guó)河北省正定縣土壤中亦取得放線(xiàn)菌株，并得到同類(lèi)物質(zhì)，稱(chēng)為正定霉素。Daunorubicin作用與Doxorubicin相同，臨床上主要用治療急性粒細(xì)胞白血病及急性淋巴細(xì)胞白血病?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第102頁(yè)蒽醌類(lèi)抗腫瘤抗菌素構(gòu)效關(guān)系

A環(huán)幾何結(jié)構(gòu)和取代基對(duì)保持其活性至關(guān)主要，C-13碳基和C-9羥基與DNA雙螺旋堿基對(duì)產(chǎn)生氫鍵作用。C-9和C-7位手性不能改變，不然將失去活性，若9，10引入雙鍵，則使A環(huán)結(jié)構(gòu)改變而活性喪失。若將C-9位由羥基換成甲基，則蒽酮與DNA親和力下降，而活性喪失。柔紅霉素DaunorubicinR1＝R2＝－HR3＝－OH表柔比星EpirubicinR1＝R2＝－OHR3＝－H抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第103頁(yè)其它蒽醌類(lèi)抗腫瘤抗生素年新藥Amrubicin鹽酸鹽（Calsed）日本Sumitomo企業(yè)生產(chǎn)。用于治療肺癌?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第104頁(yè)第四節(jié)抗腫瘤植物有效成份

AnticancerCompoundsfromPlantsandtheirDerivatives抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第105頁(yè)第四節(jié)抗腫瘤植物有效成份

AnticancerCompoundsfromPlantsandtheirDerivatives

從植物中尋找抗腫瘤藥品，在國(guó)內(nèi)外已成為抗癌藥品研究主要組成部分。在天然藥品有效成份上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，半合成一些衍生物，尋找療效更加好藥品近年來(lái)發(fā)展較快，已成為抗腫瘤藥品一個(gè)主要組成部分。本教材介紹藥品主要有：喜樹(shù)堿、鬼臼生物堿、長(zhǎng)春堿、紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第106頁(yè)喜樹(shù)堿Camptothecin

Camptothecin是從中國(guó)特有珙桐科植物喜樹(shù)（CamptothecaaccuminataDecaisene）中分離得到五個(gè)環(huán)系內(nèi)酯生物堿。1966年發(fā)覺(jué)抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第107頁(yè)喜樹(shù)堿藥理及結(jié)構(gòu)改造喜樹(shù)堿有較強(qiáng)細(xì)胞毒性，對(duì)胃癌、直腸癌、肝癌、膀胱癌等惡性腫瘤效果好，但毒性大。另一缺點(diǎn)是水溶性差。結(jié)構(gòu)改造，E環(huán)打開(kāi)，效果差，沒(méi)有得到推廣。我國(guó)工作者胥彬發(fā)覺(jué)10-羥基喜樹(shù)堿(HCPT)抗癌活性高而毒性低。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)藥理、毒理和代謝研究后推薦臨床應(yīng)用，證實(shí)此藥確是一個(gè)很好抗癌藥，國(guó)內(nèi)自70年代開(kāi)始生產(chǎn)，一直連續(xù)至今?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第108頁(yè)羥基喜樹(shù)堿HydroxycamptothecinABCDEA、B環(huán)組成喹啉環(huán)，C環(huán)為吡咯環(huán)，D環(huán)為吡啶酮環(huán)結(jié)構(gòu)，E環(huán)為α-羥基內(nèi)酯環(huán)?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第109頁(yè)ABCDE12314151617212045678910111213羥基喜樹(shù)堿Hydroxycamptothecin天然喜樹(shù)堿為右旋，分子中手性炭為C20，為S構(gòu)型。1819抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第110頁(yè)喜樹(shù)堿VS羥基喜樹(shù)堿喜樹(shù)堿有較強(qiáng)細(xì)胞毒性，胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、膀胱癌和白血病等惡性腫瘤有很好療效，不過(guò)對(duì)泌尿系統(tǒng)毒性大。臨床發(fā)覺(jué)喜樹(shù)果粗制品比喜樹(shù)堿療效好，毒性低。不過(guò)，一樣，水溶性小。嘗試打開(kāi)E環(huán)，不過(guò)，療效僅為1/10,加大用量毒性也就增大。抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第111頁(yè)羥基喜樹(shù)堿E環(huán)打開(kāi)抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第112頁(yè)喜樹(shù)堿作用機(jī)理80年代發(fā)覺(jué)喜樹(shù)堿類(lèi)作用機(jī)理為作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶是調(diào)整DNA空間構(gòu)型動(dòng)態(tài)改變關(guān)鍵性核酶，該酶主要包含TopoI和TopoII兩種類(lèi)型。以TopoI和TopoII為靶分子設(shè)計(jì)各種酶抑制劑已經(jīng)成為抗腫瘤藥品熱點(diǎn)。Camptothecin類(lèi)是TopoI抑制劑，其抗癌機(jī)制并非抑制酶催化活性，而是，阻斷酶與DNA反應(yīng)最終一步。即單鏈或雙鏈DNA在切口部位重新組合，使DNA復(fù)制，轉(zhuǎn)錄受阻，最終造成DNA斷裂和細(xì)胞死亡?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第113頁(yè)喜樹(shù)堿類(lèi)新藥介紹伊立替康Irinotecan（CPT-11）商品名為Camptoser。1994年在日本上市，1996年美國(guó)FDA同意，我國(guó)也已上市。屬于前體藥品。經(jīng)P-450依賴(lài)性酯酶代謝為SN-38發(fā)揮作用。伊立替康Irinotecan1983SN38活性代謝產(chǎn)物抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第114頁(yè)喜樹(shù)堿類(lèi)新藥介紹拓?fù)涮婵礣optecan注冊(cè)商品名為HycamtinA環(huán)連有N，N－二甲基，F(xiàn)DA1996年同意上市。國(guó)內(nèi)也有上市，水溶性好，防止開(kāi)環(huán)降低降低活性。拓?fù)涮婵礣optecan1996抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第115頁(yè)長(zhǎng)春堿類(lèi)長(zhǎng)春堿類(lèi)抗腫瘤藥系由夾竹桃科植物長(zhǎng)春花（Catharanthusroseus）分離得到含有抗癌活性生物堿。主要有長(zhǎng)春堿（Vinblastine，VLB）長(zhǎng)春新堿（Vincristine，VCR）長(zhǎng)春地辛（Vindesine，VDS）長(zhǎng)春瑞濱（Vinorelbine，NRB，NVB，5版）抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第116頁(yè).H2SO4硫酸長(zhǎng)春堿VinblastineSulfateVinblastine結(jié)構(gòu)復(fù)雜，含吲哚核四稠合環(huán)合另一個(gè)二氫吲哚核誤稠合環(huán)以碳鏈直接連接而成，共有9個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心。吲哚環(huán)易氧化變色，熱不穩(wěn)定。抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第117頁(yè)長(zhǎng)春堿其它主要衍生物長(zhǎng)春新堿Vincristine，VCR，60年代報(bào)道提取方法，也能夠VLB轉(zhuǎn)化得到。長(zhǎng)春地辛Vindesine，商品名為西艾克（Eldisine），簡(jiǎn)寫(xiě)為VDS，為半合成長(zhǎng)春堿衍生物。長(zhǎng)春瑞濱Vinorelbine去甲長(zhǎng)春新堿，商品名為諾威本（Navelbine），簡(jiǎn)寫(xiě)為NVB。最近上市長(zhǎng)春堿抗癌藥品?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第118頁(yè)長(zhǎng)春堿長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春地辛抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第119頁(yè)長(zhǎng)春瑞濱Vinorelbin抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第120頁(yè)長(zhǎng)春堿類(lèi)抗腫瘤作用機(jī)理長(zhǎng)春堿類(lèi)抗腫瘤藥品均能與微管蛋白結(jié)合阻止微管蛋白雙微體聚合成為微管；又可誘導(dǎo)微管解聚，使紡錘體不能形成，細(xì)胞停頓于分裂中期，從而阻止癌細(xì)胞分裂繁殖?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第121頁(yè)四、紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第122頁(yè)四、紫杉烷類(lèi)紫杉醇（Taxol）最先是從美國(guó)西海岸短葉紅豆杉（Taxusbreciolia）樹(shù)皮中提取得到一個(gè)含有紫杉烯環(huán)二萜類(lèi)化合物。早在60年代就發(fā)覺(jué)，短葉紅豆杉樹(shù)干粗提物含有抗腫瘤活性，1971年Wall等從中分離得到Taxol。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所在體外人癌細(xì)胞株篩選中發(fā)覺(jué)對(duì)卵巢癌、乳腺癌、和大腸癌療效顯著。紫杉烷類(lèi)成為療效最強(qiáng)天然起源抗腫瘤藥品?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第123頁(yè)紫杉醇Paclitaxel紫杉醇（Paclitaxel）商品名為T(mén)axol（泰素）結(jié)構(gòu)復(fù)雜，為二萜類(lèi)化合物，骨架為三環(huán)駢合，有12個(gè)手性炭。Taxol于1983年進(jìn)入臨床研究。作用機(jī)理獨(dú)特，對(duì)很多耐藥病人有效。是當(dāng)前最熱門(mén)抗腫瘤藥之一。中國(guó)是在1994年上市，國(guó)產(chǎn)針劑已于1998年上市。抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第124頁(yè)紫杉烷類(lèi)資源問(wèn)題在數(shù)種紅豆杉屬植物中含量很低(最高約0.02％)；加之紫杉生長(zhǎng)遲緩，樹(shù)皮剝?nèi)ズ蟛荒茉偕?，?shù)木將死亡，使起源受到限制。另外紫杉醇水溶性很差(0.03mg/ml)，難以制成適當(dāng)制劑。當(dāng)前，Taxol全合成由美國(guó)三個(gè)試驗(yàn)室經(jīng)過(guò)不一樣合成路線(xiàn)取得成功，不過(guò)，合成復(fù)雜、成本昂貴，無(wú)工業(yè)應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)在大多數(shù)是從漿果紫杉（Taxusbaccata）新鮮葉子中提取得到紫杉醇前體10-去乙酰漿果赤霉素(含量約0.1％)，并以此進(jìn)行半合成紫杉醇及其衍生物?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第125頁(yè)抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第126頁(yè)TaxolThenaturalsource,thePacificyewtree,isanenvironmentallyprotectedspecies,whichisalsooneoftheslowestgrowingtreesintheworld.Isolationofthecompound,whichiscontainedinthebark,involveskillingthetree,andthequantitiesavailablebythismethodarepitifullysmall.Itwouldtakesix100-yearoldtreestoprovideenoughtaxoltotreatjustonepatient.Taxol:thedrugthatnowhasthegenericname"paclitaxel",andtheregisteredtradename"Taxol?"(Bristol-MyersSquibbCompany)抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第127頁(yè)國(guó)內(nèi)新聞－福建明溪縣人工種植紅豆杉本報(bào)訊近年來(lái)，明溪縣與復(fù)旦大學(xué)、福建省農(nóng)林大學(xué)等科研院校合作，不但“破譯”了紅豆杉繁育技術(shù)，還在組苗培育即“克隆”技術(shù)上取得進(jìn)展，當(dāng)前已培育紅豆杉苗達(dá)800萬(wàn)株，建成移栽基地5090畝，使人工培植紅豆杉成為當(dāng)?shù)剞r(nóng)民增收一大亮點(diǎn)。據(jù)悉，已吸引該縣城關(guān)、沙溪等鄉(xiāng)鎮(zhèn)300多農(nóng)戶(hù)參加種植，已人工種植了9600多畝。據(jù)相關(guān)部門(mén)預(yù)測(cè)，全部紅豆杉開(kāi)發(fā)項(xiàng)目達(dá)產(chǎn)后，將帶動(dòng)全縣80%農(nóng)戶(hù)參加，每年可為農(nóng)民增收2650萬(wàn)元。

年，復(fù)旦大學(xué)以技術(shù)入股方式與福建省明溪縣共同成立了“南方紅豆杉股份企業(yè)”，計(jì)劃3年內(nèi)投資8311萬(wàn)元，建立人工紅豆杉原料基地5萬(wàn)畝，年產(chǎn)99.5%純度紫杉醇90kg，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)值18億元，每年為農(nóng)民增收約2650萬(wàn)元。紅豆杉在明溪縣變成了不折不扣“黃金樹(shù)”。今年2月，復(fù)旦大學(xué)和明溪縣正式簽署了建立“長(zhǎng)久友好合作關(guān)系”協(xié)議，雙方還設(shè)置了復(fù)旦明溪發(fā)展基金，探索出了一個(gè)由國(guó)內(nèi)重點(diǎn)大學(xué)和縣級(jí)政府全方面合作，以科技帶動(dòng)縣域經(jīng)濟(jì)發(fā)展新模式。中國(guó)中醫(yī)藥報(bào)-7-2抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第128頁(yè)紫杉烷類(lèi)抗腫瘤作用機(jī)理

紫杉烷類(lèi)作用與微管相關(guān)。微管在維持正常細(xì)胞功效，包含有絲分裂過(guò)程中染色體移動(dòng)，細(xì)胞形成調(diào)控，激素分泌，細(xì)胞膜上受體固定等含有主要地位。微管蛋白是微管組成基礎(chǔ)。紫杉烷類(lèi)藥品抗腫瘤作用機(jī)制是經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同時(shí)抑制所形成微管解聚，產(chǎn)生穩(wěn)定微管束。使微管束正常動(dòng)態(tài)再生受阻，細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成正常有絲分裂紡錘體，從而抑制了細(xì)胞分裂和增殖。紫杉烷類(lèi)藥品是唯一能夠抑制所形成微管解聚藥品。這和長(zhǎng)春堿類(lèi)誘導(dǎo)微管解聚作用恰好相反。抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第129頁(yè)紫杉醇缺點(diǎn)水溶性小，慣用表面活性劑聚環(huán)氧化蓖麻油（Cremophor）助溶，但易引發(fā)血管舒張，血壓降低，及過(guò)敏反應(yīng)等副作用。目標(biāo)是探討水溶性紫杉醇類(lèi)藥品。主要研究集中在C-2`衍生物制備上。詳細(xì)有2`-[2-(N,N-二甲氨）乙酰基]紫杉醇甲磺酸鹽2`-(3-磺丙?；┳仙即尖c鹽等。美國(guó)一些著名企業(yè)在努力這方面工作?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第130頁(yè)紫杉醇構(gòu)效關(guān)系抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第131頁(yè)紫杉醇衍生物－紫杉特爾Taxotere由10－去乙?；鶟{果赤霉素半合成得到一個(gè)紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥。水溶性比紫杉醇好，作用強(qiáng)，抗腫瘤譜更廣，但毒性也更大。抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第132頁(yè)抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第133頁(yè)掌握抗腫瘤藥類(lèi)別。掌握代表藥品環(huán)磷酰胺(典、基)、卡莫司汀(典、基)、白消安(典、基)、氟尿嘧啶(典、基)、巰嘌呤(典、基)、順鉑(典、基)化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及用途。掌握鹽酸阿糖胞苷(典、基)、甲氨喋呤(典、基)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及用途。熟悉美法倫(基)、異環(huán)磷酰胺(基)、塞替哌(典、基)、米托蒽醌(典、基)、阿霉素、硫酸長(zhǎng)春新堿(典、基)、枸椽酸他莫昔芬(典、基)、卡鉑(典、基)、昂丹司瓊(基)結(jié)構(gòu)、作用特點(diǎn)和用途。了解卡莫氟、依靠泊苷(基)、替尼泊苷(基)、紫杉醇(基)、來(lái)曲唑結(jié)構(gòu)和用途。了解抗腫瘤藥品發(fā)展、現(xiàn)實(shí)狀況和天然抗腫瘤藥品。執(zhí)業(yè)藥師本章節(jié)綱領(lǐng)要求抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第134頁(yè)中國(guó)抗腫瘤藥品發(fā)展

現(xiàn)實(shí)狀況和前景預(yù)測(cè)抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第135頁(yè)腫瘤發(fā)病率當(dāng)前全球有癌癥患者約4000萬(wàn)，死于癌癥患者每年在700萬(wàn)以上。當(dāng)前我國(guó)癌癥患者大約450萬(wàn)左右，其中不少因?yàn)闆](méi)有條件而放棄治療而無(wú)法統(tǒng)計(jì)，我國(guó)死亡人數(shù)每年在130萬(wàn)左右。癌癥是僅次于心血管疾病世界第二號(hào)“殺手”?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第136頁(yè)1.4中國(guó)不一樣年紀(jì)人群腫瘤死亡率

1.5腫瘤患者人數(shù)統(tǒng)計(jì)及六年來(lái)增加率

以下數(shù)據(jù)顯示了95年至99年國(guó)內(nèi)醫(yī)院幾個(gè)主要腫瘤患者人數(shù)，本數(shù)據(jù)起源于衛(wèi)生部醫(yī)院統(tǒng)計(jì)年報(bào)，由下表可見(jiàn)，總體上，各類(lèi)腫瘤發(fā)病均呈增加趨勢(shì)，而肺癌、乳腺癌、直腸癌以及肝癌近幾年發(fā)病增加趨勢(shì)較顯著。

19951996199719981999年增加率肺癌69,37270,86272,63790,36178,309111,292123,17410.00%胃癌70,19968,32268,12279,39470,15990,09095,2495.20%肝癌39,83440,34236,21148,70743,06759,34663,0077.90%直腸癌40,76041,76146,08850,42846,17362,01965,8098.30%食道癌36,73335,03335,31641,13735,07545,77850,3825.40%白血病32,40534,55531,80641,10234,17649,13248,2536.90%乳腺癌30,78930,62428,87239,39334,42448,40453,1689.50%抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第137頁(yè)抗腫瘤藥市場(chǎng)及發(fā)展趨勢(shì)當(dāng)前抗腫瘤藥品占世界藥品市場(chǎng)總銷(xiāo)售額4.2%左右?？鼓[瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第138頁(yè)不一樣腫瘤發(fā)病情況1、胃癌（21.76%）2、肝癌（17.83%）3、肺癌（15.19%）4、食管癌（15.02%）5、結(jié)、直腸癌（4.54%）6、白血?。?.53%）7、子宮頸癌（1.64%）8、鼻咽癌（1.53%）9、乳腺癌（1.49%）

我國(guó)癌癥患病率情況西方國(guó)家癌癥患病率次序1、乳腺癌2、肺癌；3、前列腺癌4、結(jié)、直腸癌5、卵巢癌消化道癌胃癌、食管癌、賁門(mén)癌肝癌患病率低抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第139頁(yè)1996年世界銷(xiāo)售額領(lǐng)先抗腫瘤藥品及其銷(xiāo)售排名紫杉醇（8.3億美元）亮丙瑞林（8.10億）戈舍瑞林（5.63億）他莫昔芬(5.61億)卡波鉑（3.71億）氟他胺（2.71億）表柔比星（2.08億）順鉑（1.59億）依靠泊甙（1.23億）多西紫杉（半合成紫杉醇）（0.89億）異環(huán)磷酰胺（0.80億）替尼泊甙（0.70億）吉西他濱（0.62億）拓樸替康（喜樹(shù)堿衍生物）（0.47億）雌莫司?。?.42億）抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第140頁(yè)促性腺釋放激素戈舍瑞林（goserelin，商品名zoladex）是當(dāng)前研究最廣泛治療絕經(jīng)前乳腺癌患者促黃體激素釋放激素類(lèi)似物（LHRH-a），是一個(gè)高效、毒副作用小內(nèi)分泌治療藥品，是部分絕經(jīng)前女性乳腺癌患者較佳選擇。抗腫瘤藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第141頁(yè)醋酸亮丙瑞林抑那通ENATNTONE

藥理作用

本藥是視丘下部所產(chǎn)生黃體生成素釋放激素之高活性衍生物、含有9個(gè)氨基酸所組成肽，醋酸亮丙瑞林緩釋性注射劑。在首次給藥早期，可一時(shí)性地促進(jìn)黃體生成素、睪丸素分泌，從而抑制前列腺腫瘤增殖。重復(fù)給予大劑量LH-RH或其高活性衍生物醋酸亮丙瑞林，在首次給藥后能馬上產(chǎn)生一過(guò)性垂體-性腺系統(tǒng)興奮作用（急性作用），然后抑制垂體生成和釋放促性腺激素。它還深入抑制卵巢和睪丸對(duì)促性腺激素反應(yīng)，從而降低雌二醇和睪丸酮生成（慢性作用）。醋酸亮丙瑞林促LH釋放活性約為L(zhǎng)H-RH100倍，它抑制垂體-性腺系統(tǒng)功效作