生物利用生物等效性

藥物動力學在新藥開發(fā)中的作用新藥開發(fā)過程藥物動力學研究分為：臨床前研究臨床研究臨床前藥物動力學研究----動物藥物動力學實驗臨床藥物動力學研究----人體藥物動力學實驗4/29/20231目前一頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點新藥研究開發(fā)中藥物動力學的作用1、臨床前藥物動力學研究通過動物體內(nèi)或體外研究的研究方法，揭示藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律，獲得藥物的基本藥物動力學參數(shù)，闡明藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程和特點。2、臨床藥物動力學研究旨在闡明藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)變化規(guī)律。4/29/20232目前二頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點新藥臨床前藥物動力學研究的基本要求試驗藥品質(zhì)量穩(wěn)定且與藥效學或毒理學研究所用試驗藥品一致實驗動物成年健康動物，常用狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠首選動物應與藥效學或毒理學一致；創(chuàng)新藥應選用兩種動物；盡量在清醒狀態(tài)下實驗，動力學研究最好從同一動物多次采樣；口服給藥不宜選用兔等食草類動物；速釋、緩釋、控釋制劑藥動學研究，原則上采用beagle犬。動物選擇的一般原則：4/29/20233目前三頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點給藥途徑所用的給藥途徑和方式，應盡可能與臨床用藥一致。給藥劑量應設置至少三個劑量組，主要是要考察藥物在體內(nèi)的動力學過程是否屬于線性。高劑量最好接近最大耐受劑量（MTD），中、小劑量根據(jù)動物有效劑量的上下限范圍選取。新藥臨床前藥物動力學研究的基本要求4/29/20234目前四頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點采樣點的確定若取樣點過少或選擇不當，得到的血藥濃度-時間曲線可能與藥物在體內(nèi)的真實情況產(chǎn)生較大差異由此計算的藥代動力學參數(shù)也就失去了意義。吸收相至少需要2~3個點Cmax附近至少需要3個點消除相至少需要4~6個點整個采樣時間至少應持續(xù)到3~5個半衰期，或持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/10~1/20新藥臨床前藥物動力學研究的基本要求4/29/20235目前五頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點單次靜脈注射給藥，應提供t1/2（消除半衰期）、Vd（表觀分布容積）、AUC（血藥濃度-時間曲線下面積）、CL（清除率）等參數(shù)值。單次血管外給藥，除提供上述藥代參數(shù)外,尚應提供Cmax,Tmax和Ka藥動學參數(shù),以反映藥物吸收的規(guī)律。多次重復給藥：提供穩(wěn)態(tài)tmax,穩(wěn)態(tài)峰濃度，穩(wěn)態(tài)谷濃度，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，AUCss，DF。藥-時曲線數(shù)據(jù)處理新藥臨床前藥物動力學研究的基本要求4/29/20236目前六頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點新藥臨床藥物動力學研究的基本內(nèi)容Ⅰ期臨床試驗藥動學研究目的：觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物動力學內(nèi)容：單次與多次給藥的藥物動力學研究；食物、藥物對藥物制劑藥物動力學影響的研究；藥物代謝產(chǎn)物的藥物動力學研究。受試對象：健康人4/29/20237目前七頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點Ⅱ期與Ⅲ期臨床試驗藥動學研究目的：了解病理狀態(tài)對新藥體內(nèi)過程的影響內(nèi)容：目標適應患者的藥物動力學研究受試對象：目標適應患者新藥臨床藥物動力學研究的基本內(nèi)容4/29/20238目前八頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點新藥臨床藥物動力學研究的基本要求臨床藥物動力學研究的GCP要求GCP：藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范GCP宗旨：在保護受試者權(quán)益的前提下獲得科學、真實完整的試驗數(shù)據(jù)。課題研究方案經(jīng)負責該課題單位的倫理委員會批準，試驗過程中應注意對受試者的保護。4/29/20239目前九頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點受試藥物的要求中試放大產(chǎn)品，其穩(wěn)定性、含量、溶出度及安全性檢查均合格。受試者的要求Ⅰ期臨床試驗：正常健康者，男女兼有，年齡18-25歲Ⅱ期與Ⅲ期：患有相應疾病的病人作受試者。新藥臨床藥物動力學研究的基本要求4/29/202310目前十頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點劑量確定通常選用低、中、高三種劑量。根據(jù)Ⅰ期臨床試驗結(jié)果和Ⅱ期臨床試驗擬采用的治療劑量確定試驗的給藥劑量。藥時曲線的數(shù)據(jù)測定單劑量試驗，12例以上受試者，禁食12小時，次日晨空腹給藥，用150~200ml溫水送服，2~4小時進統(tǒng)一早餐。采血點：峰前至少4個點，峰后取6或6個以上的點。采血時間：持續(xù)到3~5t1/2，或檢測至Cmax的1/10~1/20。新藥臨床藥物動力學研究的基本要求4/29/202311目前十一頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點藥時曲線數(shù)據(jù)的處理一般選用房室模型法或非房室模型法進行處理，估算新藥的主要藥物動力學參數(shù)：單次給藥：t1/2、k、Vd、AUC、CL、Cmax、Tmax和Ka多次重復給藥：提供穩(wěn)態(tài)tmax,穩(wěn)態(tài)峰濃度，穩(wěn)態(tài)谷濃度，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，AUCss，DF。新藥臨床藥物動力學研究的基本要求4/29/202312目前十二頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點新藥臨床藥物動力學研究的報告各個受試者的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)及曲線圖、平均值（±s）及曲線圖；各個受試者的上述藥動學參數(shù)及其平均值（±s）。新藥臨床藥物動力學研究的基本要求4/29/202313目前十三頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點生物樣品檢測方法生物樣品檢測的特點良好的選擇性足夠高的靈敏度較寬的線形范圍足夠的準確度要求測定方法需要前處理：分離、純化、濃集等藥物濃度低變化范圍大干擾多且不確定樣品不能重復獲得4/29/202314目前十四頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點常用測定方法HPLC：高效液相色譜法GC：氣相色譜法TLC：薄層色譜法LC-MS：液質(zhì)聯(lián)用GC-MS：氣質(zhì)聯(lián)用色譜法免疫測定技術(shù)FPIA：熒光偏振免疫法生物樣品檢測方法ELISA：酶聯(lián)免疫法4/29/202315目前十五頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點生物樣品檢測方法的評價與要求1、靈敏度:最低定量限，通常是標準曲線的最低濃度2、特異性：與內(nèi)源性物質(zhì)、代謝產(chǎn)物及外源性雜質(zhì)3、精密度：日內(nèi)和日間相對標準偏差（RSD%）4、準確度：回收率5、標準曲線的線形程度與線形范圍：加權(quán)最小二乘法6、穩(wěn)定性：冰凍、室溫放置，凍融生物樣品檢測方法4/29/202316目前十六頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點第十四章新藥的藥物動力學研究第二節(jié)

生物利用度與生物等效性評價4/29/202317目前十七頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點生物利用度（bioavailability）：藥物被吸收進入體循環(huán)的速度和程度。生物利用度的分類：絕對生物利用度（Fabs):相對生物利用度（Frel):生物利用度與生物等效性的概念4/29/202318目前十八頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點絕對生物利用度(Fabs):

藥物進入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值。血管外給藥制劑AUC與靜脈注射制劑AUC的比值。T:受試制劑R：參比制劑------iv：靜脈注射給藥制劑生物利用度與生物等效性的概念4/29/202319目前十九頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點相對生物利用度(Frel):同一藥物不同血管外給藥制劑之間比較吸收程度與速度而得到的生物利用度。

T:受試制劑R：參比制劑-------非靜脈給藥制劑生物利用度與生物等效性的概念4/29/202320目前二十頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點藥學等效性是相同劑量的同一藥物制成同一劑型，其質(zhì)量指標符合同一規(guī)定標準時所具有的質(zhì)量性質(zhì)；是藥物制劑生產(chǎn)、流通與使用時的最低要求，體外指標。生物利用度與生物等效性的概念4/29/202321目前二十一頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點生物等效性藥物臨床療效、不良反應與毒性的一致性；同一藥物不同制劑在相同試驗條件下，給以相同劑量，反映其吸收程度和速度的主要藥物動力學參數(shù)無統(tǒng)計學差異。

生物等效性研究采用生物利用度的研究方法，以藥物動力學參數(shù)為終點指標，根據(jù)預先確定的等效標準和限度進行的比較研究。是國內(nèi)外對仿制藥進行評價的重要內(nèi)容。生物利用度與生物等效性的概念4/29/202322目前二十二頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點生物等效性評價方法1、臨床比較試驗受試者例數(shù)≥100例，藥物臨床療效與毒副反應影響因素眾多，試驗方法不易克服個體差異對結(jié)果的影響。2、生物利用度評價方法藥物臨床效應給藥后的血藥濃度藥物吸收速度Cmax、Tmax與程度AUC藥時曲線的特征制劑間生物等效性評價的藥動學參數(shù)：Tmax、Cmax、AUC4/29/202323目前二十三頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點生物利用度研究方法血藥濃度法受試者分別給予試驗制劑和參比制劑后,測定血藥濃度,估算生物利用度。尿藥濃度法：只有當血藥濃度法應用受限制時才考慮。藥理效應法：利用上述兩種方法有困難時用。4/29/202324目前二十四頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點生物利用度研究的基本要求1、研究單位的基本條件符合GCP的要求：有良好的醫(yī)療監(jiān)護條件、分析測試條件及數(shù)據(jù)處理分析條件。2、受試制劑：應為符合臨床應用質(zhì)量標準的中試/生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品。參比制劑：在我國已獲得上市許可的原創(chuàng)藥，或相同藥物相同劑型的主導產(chǎn)品。4/29/202325目前二十五頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點3、對受試對象的要求18~40歲健康男性志愿者，受試者例數(shù)18~24。試驗前兩周內(nèi)未服用其它藥物，受試期間忌煙、酒、含咖啡因的飲料。自愿簽署受試者知情同意書。生物利用度研究的基本要求4/29/202326目前二十六頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點4、試驗設計-----隨機交叉試驗設計隨機：受試者來源、分組、服藥順序交叉：同一個體身上作對比組別試驗周期12ATRBRT兩制劑雙周期交叉試驗設計的試驗安排表生物利用度研究的基本要求4/29/202327目前二十七頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點5、洗凈期（washperiod）不小于7個半衰期，以使受試藥物體內(nèi)消除99%通常為1周或2周6、給藥劑量與方法服藥劑量：為臨床常用量服藥方法：受試者禁食12h，早晨空服給藥,以200ml溫水送服,服藥后2~4小時進食同一餐生物利用度研究的基本要求4/29/202328目前二十八頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點生物利用度研究的基本要求8、檢測方法的選擇與評價選靈敏度高、專屬性、精密度好、準確高的測定方法檢測方法的確證。7、采樣點的確定吸收相取2~3個點，峰濃度附近取3點，消除相取3~5個點，總時間點不少于11點采樣時間持續(xù)到3~5個半衰期，或持續(xù)至Cmax的1/10~1/204/29/202329目前二十九頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點9、結(jié)果處理方法生物利用度評價所需參數(shù):實測值F提供生物等效性統(tǒng)計檢驗結(jié)果（對AUC，Cmax，tmax經(jīng)生物等效性統(tǒng)計分析，即可獲得制劑間是否等效的結(jié)論。）生物利用度研究的基本要求提供各個受試者的原始血藥濃度數(shù)據(jù)、平均值（±s）及血藥濃度-時間曲線圖。4/29/202330目前三十頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點

制劑間生物等效標準：供試制劑與參比制劑的AUC對數(shù)比值的90%可信限在0.8~1.25置信區(qū)間內(nèi)；Cmax對數(shù)比值的90%可信限在0.70~1.43置信區(qū)間內(nèi)供試制劑與參比制劑的AUC、Cmax雙單側(cè)t檢驗均得P＜0.05；tmax經(jīng)非參數(shù)檢驗無差異生物等效性統(tǒng)計分析4/29/202331目前三十一頁\總數(shù)三十七頁\編于二十點生物等效性統(tǒng)計分析方法：方差分析常用的組間差異檢驗的顯著性檢驗方法,是其他統(tǒng)計分析方法的基礎；用于評價受試制劑組與參比制劑組的組內(nèi)、組間差異，即個體間、試驗周期間、制劑間的差異；

AUC，Cmax為非正態(tài)分布，經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布，可進行方差分析；tmax不宜進行方差分析