抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)

抗結(jié)核藥物常見(jiàn)

不良反應(yīng)屠德華中國(guó)防癆協(xié)會(huì)第一頁(yè)，共四十一頁(yè)。定義藥物不良反應(yīng)：是指合格藥品在正常用法，用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。不良事件：患者服藥期間發(fā)生的任何不良結(jié)果，它的發(fā)生不一定與所用藥物有關(guān)或根本無(wú)關(guān)第二頁(yè)，共四十一頁(yè)。

藥源性疾?。褐杆幤吩谡Ｓ梅ㄓ昧肯潞桶ǔ?、誤服、錯(cuò)用等情況下導(dǎo)致機(jī)體器官傷害，功能障礙的疾病。第三頁(yè)，共四十一頁(yè)。ADR嚴(yán)重程度輕度：指輕微的反應(yīng)，癥狀無(wú)發(fā)展或有好轉(zhuǎn)，無(wú)需特殊治療中度：指有較明顯不良反應(yīng)癥狀，重要器官或系統(tǒng)功能損害，需要治療處理或停藥第四頁(yè)，共四十一頁(yè)。嚴(yán)重不良反應(yīng)：藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：①引起死亡；②致癌、致畸、致出生缺陷；③對(duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘；④對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷；⑤導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)。第五頁(yè)，共四十一頁(yè)。不良反應(yīng)分析①用藥與不良反應(yīng)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系；②反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型；③停藥或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失；④如再次用可疑藥是否出現(xiàn)同樣不良反應(yīng)；⑤反應(yīng)是否可用并用藥，結(jié)核病進(jìn)展，其他影響來(lái)解釋。第六頁(yè)，共四十一頁(yè)。關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)肯定：用藥及反應(yīng)發(fā)生時(shí)間順序合理；停藥以后反應(yīng)停止，或迅速減輕或好轉(zhuǎn)（根據(jù)機(jī)體免疫狀態(tài)某些ADR反應(yīng)可出現(xiàn)在停藥數(shù)天以后）；再次使用，反應(yīng)再現(xiàn)，并可能明顯加重（即激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性）；同時(shí)有文獻(xiàn)資料佐證；并已排除原患疾病等其它混雜因素影響。很可能：無(wú)重復(fù)用藥史，余同“肯定”，或雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導(dǎo)致反應(yīng)發(fā)生的可能性。第七頁(yè)，共四十一頁(yè)?？赡埽河盟幣c反應(yīng)發(fā)生時(shí)間關(guān)系密切，同時(shí)有文獻(xiàn)資料佐證；但引發(fā)ADR的藥品不止一種，或原患疾病病情進(jìn)展因素不能除外?？赡軣o(wú)關(guān)：ADR與用藥時(shí)間相關(guān)性不密切，反應(yīng)表現(xiàn)與已知該藥ADR不相吻合，原患疾病發(fā)展同樣可能有類似的臨床表現(xiàn)。待評(píng)價(jià)：報(bào)表內(nèi)容填寫不齊全，等待補(bǔ)充后再評(píng)價(jià)，或因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻(xiàn)資料佐證。無(wú)法評(píng)價(jià)：報(bào)表缺項(xiàng)太多，因果關(guān)系難以定論，資料又無(wú)法補(bǔ)充。第八頁(yè)，共四十一頁(yè)。關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)表

時(shí)間關(guān)系佐證資料停藥減輕再用藥混雜因素肯定++++－很可能+++？－可能++±？？±？

可能無(wú)關(guān)——±？？±？

待評(píng)價(jià)需補(bǔ)充材料無(wú)法評(píng)價(jià)材料不足，無(wú)法補(bǔ)充第九頁(yè)，共四十一頁(yè)。藥品不良反應(yīng)發(fā)生頻率含義十分常見(jiàn)：不良反應(yīng)發(fā)生率≥10%常見(jiàn)1%≤不良反應(yīng)發(fā)生率＜10%偶見(jiàn)0.1≤不良反應(yīng)發(fā)生率＜1%罕見(jiàn)0.01≤不良反應(yīng)發(fā)生率＜0.1%十分罕見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率＜0.01%第十頁(yè)，共四十一頁(yè)?？菇Y(jié)核藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)

及處理第十一頁(yè)，共四十一頁(yè)。1、肝損害引起肝損害的主要藥物：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、對(duì)氨基水楊酸、丙硫異煙胺，其次是乙胺丁醇和氟喹諾酮類藥。（一）肝損害定義：間隔2周以上、連續(xù)2次檢測(cè)ALT＞40U/L（正常值上限,ULN）或TB＞19μmol/L（正常值上限，ULN），如轉(zhuǎn)氨酶/堿性磷酸酶＞5時(shí)，提示肝細(xì)胞損害，轉(zhuǎn)氨酶/堿性磷酸酶＜2時(shí)，提示膽管損害，2－5間時(shí)，為混合性損害。第十二頁(yè)，共四十一頁(yè)。（二）嚴(yán)重程度分級(jí)：1、肝功能異常：40U/L＜ALT≤80U/L，患者無(wú)相關(guān)癥狀和體征。2、輕度肝損害：80U/L＜ALT≤120U/L，或38μmol/L＜TB≤57μmol/L，病人無(wú)癥狀或僅有輕微癥狀。3、中度肝損害：120U/L＜ALT≤200U/L，或57μmol/L＜TB≤95μmol/L；或80U/L＜ALT≤120U/L和TB＞38μmol/L（或伴有肝損害癥狀和體征）。4、重度肝損害：肝酶明顯升高,或/和TB＞95μmol/L（正常值上限5倍），病人出現(xiàn)明顯肝損害癥狀和體征。第十三頁(yè)，共四十一頁(yè)。5、肝衰竭：以下客觀檢查（1）（2）或（3）及臨床表現(xiàn)（4）（5）（6）（7）（8）中具備兩條。（1）

ALT＞200U/L（正常值上限5倍）；（2）

膽紅素平均每天上升17μmol/L；（3）

凝血酶原活動(dòng)度＜40%；（4）

病人極度乏力、厭食、嘔吐；（5）

肝臟進(jìn)行性縮小，黃疸進(jìn)行性加深；（6）

出現(xiàn)腹水、浮腫、出血傾向；（7）

發(fā)病10天內(nèi)出現(xiàn)精神癥狀；（8）

肝性腦病，肝腎功能衰竭。第十四頁(yè)，共四十一頁(yè)。（2）臨床表現(xiàn)：①藥物性肝炎，70－80%發(fā)生在用藥后2個(gè)月內(nèi)，可表現(xiàn)為乏力、食差、惡心、嘔吐、上腹不適、脹痛、肝腫大、壓痛，尿色加深，如伴有黃疸可有皮膚、鞏膜黃染。肝功能檢查異常。②急性、亞急性肝衰竭，病情迅速進(jìn)展，極度乏力、厭食、嘔吐、肝臟進(jìn)行性縮小，黃疸加深，出現(xiàn)腹水、出血傾向，可發(fā)生肝性腦病，肝—腎功能衰竭，如不及時(shí)搶救可引起死亡。③肝內(nèi)膽汁淤積，全身一般情況尚好，主要表現(xiàn)黃疸加深持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，尿色深，皮膚癢、膽汁酸明顯增高。④單純肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常值，但在上限2倍以內(nèi)，無(wú)明顯癥狀。第十五頁(yè)，共四十一頁(yè)。（3）高危因素：老年人、乙肝病毒攜帶者及肝炎史者，嗜酒、營(yíng)養(yǎng)不良，肝臟病患者等。（4）診斷依據(jù)：①應(yīng)用有損肝臟的抗結(jié)核藥物。②有肝損害癥狀和/或體征。③肝功能異常達(dá)到肝損害標(biāo)準(zhǔn)。④除外其他原因引起的肝損害。⑤關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)第十六頁(yè)，共四十一頁(yè)。合理的時(shí)間關(guān)系：初次應(yīng)用相關(guān)抗結(jié)核藥后5天至用藥結(jié)束；再次用藥開(kāi)始至結(jié)束期間發(fā)生的肝損害。懷疑的藥品類型：已知對(duì)肝臟有損害的抗結(jié)核藥物或藥物組合。停藥或減量后，不良反應(yīng)消失或減輕的標(biāo)準(zhǔn)：停藥或減量后30天內(nèi)ALT或/和TB降低50%。再次使用后再次激發(fā)肝損害。第十七頁(yè)，共四十一頁(yè)。（5）臨床處理：①單純轉(zhuǎn)氨酶異?；蜉p度肝損害，轉(zhuǎn)氨酶＜3ULN，無(wú)明顯癥狀，無(wú)黃疸，可在密切觀察下保肝治療觀察，如肝功能異常加重或出現(xiàn)明顯癥狀應(yīng)停用有關(guān)抗結(jié)核藥物。②轉(zhuǎn)氨酶≥3ULN，有癥狀或伴有血膽紅素增高，應(yīng)停止有關(guān)抗結(jié)核藥，保肝治療密切觀察。③轉(zhuǎn)氨酶＞5ULN，有明顯癥狀或黃疸，應(yīng)立即停用抗結(jié)核藥，積極保肝治療，嚴(yán)重肝損害應(yīng)住院采取綜合治療措施，有肝衰竭表現(xiàn)應(yīng)積極采取搶救措施。第十八頁(yè)，共四十一頁(yè)。2、胃腸道反應(yīng)常見(jiàn)藥物：有利福平、吡嗪酰胺、對(duì)氨基水揚(yáng)酸、乙胺丁醇、丙硫異煙胺及氟喹諾酮類。（1）臨床表現(xiàn)：已排除因肝損害所致的惡心、嘔吐，胸口燒灼感，腹脹、腹痛和腹瀉；一般癥狀較輕，個(gè)別病人可引起胃炎、胃潰瘍及出血。（2）高危因素：有胃炎、胃潰瘍及胃部疾病史、胃腸功能紊亂、胃腸切除術(shù)后等。第十九頁(yè)，共四十一頁(yè)。（3）臨床處理：輕微癥狀可觀察，加重時(shí)可先采用改變用藥方法，根據(jù)病人情況、體重在不影響療效情況下適當(dāng)減少可疑藥物劑量，和給予胃復(fù)安、抗酸藥物等輔助治療。在反應(yīng)嚴(yán)重，發(fā)生胃炎、胃潰瘍或出血時(shí)應(yīng)停用可疑藥物，在嚴(yán)重嘔吐、腹瀉時(shí)要注意電解質(zhì)監(jiān)測(cè)，住院治療。第二十頁(yè)，共四十一頁(yè)。3、神經(jīng)系統(tǒng)損害第八對(duì)顱神經(jīng)損害主要藥物：鏈霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、卷曲霉素。第二十一頁(yè)，共四十一頁(yè)。（1）臨床表現(xiàn)①聽(tīng)力損害早期為雙耳或單耳高頻聽(tīng)力損失（4000—8000HZ），晚期影響低頻（語(yǔ)言頻率500—2500HZ），也可發(fā)展為全頻聽(tīng)力喪失。②聽(tīng)力損失有明顯的延遲作用，可在停藥后繼續(xù)發(fā)展。③前庭損害，顯示前庭功能低下或喪失，表現(xiàn)眩暈、惡心、嘔吐、平衡失調(diào)、步太不穩(wěn)等。第二十二頁(yè)，共四十一頁(yè)。（2）高危因素

高日劑量，與其他耳毒性藥聯(lián)用，高強(qiáng)度噪聲環(huán)境，兒童、老年人，曾有聽(tīng)力異常史，有耳毒反應(yīng)的家族史。（3）臨床處理

主要是早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停用有關(guān)藥物，并予以對(duì)癥和支持治療，一般可給多種維生素、氨基酸、ATP、輔酶A、細(xì)胞色素C、核苷酸等，防止進(jìn)一步發(fā)展，耳毒性往往是不可逆的。第二十三頁(yè)，共四十一頁(yè)。視神經(jīng)損害主要藥物：乙胺丁醇（1）臨床表現(xiàn)：①早期表現(xiàn)眼不適、異物感、疲勞、畏光、流淚等，視力下降不明顯。②軸型視神經(jīng)炎中央纖維受損，表現(xiàn)視力下降，中心暗點(diǎn)，綠色視覺(jué)喪失，有時(shí)紅色也受影響。③軸旁型視神經(jīng)炎周圍纖維受損，表現(xiàn)視野缺損。④視網(wǎng)膜炎表現(xiàn)視力下降，黃斑病變，視網(wǎng)膜下出血。第二十四頁(yè)，共四十一頁(yè)。（2）高危因素：應(yīng)用乙胺丁醇劑量過(guò)大，原有視神經(jīng)損害，糖尿病人等。（3）臨床處理：早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)停藥，可用大劑量維生素B類，煙酸、復(fù)方丹參、硫酸鋅等輔助治療。第二十五頁(yè)，共四十一頁(yè)。外周神經(jīng)炎主要藥物：異煙肼、乙胺丁醇、環(huán)絲氨酸（1）臨床表現(xiàn)：肢體末端感覺(jué)異常、麻木、繼而出現(xiàn)刺痛、燒灼感，常為雙側(cè)對(duì)稱。（2）高危因素：營(yíng)養(yǎng)不良、老年人、嗜酒、慢性肝病、糖尿病患者，異煙肼慢乙?；突虼髣┝繎?yīng)用時(shí)。（3）臨床處理：應(yīng)用維生素B6（100—200mg/日）和多種維生素及對(duì)癥（非甾體抗炎藥或?qū)σ阴０被樱?。第二十六?yè)，共四十一頁(yè)。中樞神經(jīng)損害主要藥物：異煙肼、環(huán)絲氨酸、氟喹諾酮類，其次是丙硫異煙胺。（1）臨床表現(xiàn)：①記憶力下降、失眠、頭痛頭暈、興奮或抑郁。②誘發(fā)癲癇發(fā)作。③個(gè)別出現(xiàn)精神異常、幻覺(jué)等。第二十七頁(yè)，共四十一頁(yè)。（2）高危因素：精神病史和癲癇史、大劑量應(yīng)用。（3）臨床處理：輕者可對(duì)癥治療維生素B6、安定等，有精神癥狀時(shí)應(yīng)停用有關(guān)藥物，癥狀可逆轉(zhuǎn)。第二十八頁(yè)，共四十一頁(yè)。4、過(guò)敏反應(yīng)各種抗結(jié)核藥物均可引起過(guò)敏反應(yīng)。（1）臨床表現(xiàn)：①Ⅰ型超敏反應(yīng)（速發(fā)型），表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、哮喘，血管性水腫、皮疹、腹瀉等。主要藥物為利福平、鏈霉素、氟喹諾酮類。第二十九頁(yè)，共四十一頁(yè)。②Ⅱ型反應(yīng)（細(xì)胞毒型），表現(xiàn)在血液方面改變，血小板減少，白細(xì)胞減少，貧血等。主要藥物為利福平、對(duì)氨基水揚(yáng)酸。③Ⅲ型反應(yīng)（免疫復(fù)合物型），表現(xiàn)為血清病樣反應(yīng)，發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結(jié)腫大、嗜酸細(xì)胞增多等。主要藥物為利福平、對(duì)氨基水揚(yáng)酸。④Ⅳ型反應(yīng)（遲發(fā)型），表現(xiàn)為皮膚癢、丘疹等。各種抗結(jié)核藥均可發(fā)生。第三十頁(yè)，共四十一頁(yè)。（2）高危因素：有過(guò)敏史和藥物過(guò)敏史，其次是有過(guò)敏反應(yīng)家族史。（3）臨床處理：嚴(yán)重反應(yīng)者包括高熱、過(guò)敏性休克、皰性皮炎、血小板嚴(yán)重減少等應(yīng)立即?？菇Y(jié)核藥物。應(yīng)用腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、補(bǔ)液等住院搶救。輕反應(yīng)者?？梢伤幬?，對(duì)癥、抗過(guò)敏治療，避免引起過(guò)敏食物。注意觀察病情變化，一般在停致敏抗結(jié)核藥后癥狀逐漸消失。第三十一頁(yè)，共四十一頁(yè)。5、腎損害主要藥物：鏈霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、卷曲霉素。（1）臨床表現(xiàn)：主要損傷腎小管引起蛋白尿，管型和血尿，嚴(yán)重的出現(xiàn)氮質(zhì)血癥甚至腎功衰竭。（2）高危因素：老年人、糖尿病和腎臟疾病。（3）臨床處理：當(dāng)發(fā)現(xiàn)尿檢異常時(shí)，應(yīng)先停藥觀察腎功能和尿常規(guī)，當(dāng)腎功能不全時(shí)注意液體出入量平衡，適當(dāng)應(yīng)用利尿劑，必要時(shí)需透析療法第三十二頁(yè)，共四十一頁(yè)。6、血液系統(tǒng)損害主要藥物：利福平、異煙肼、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水揚(yáng)酸。（1）臨床表現(xiàn)：粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少，出、凝血時(shí)間和凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。（2）高危因素：有過(guò)敏反應(yīng)史，間斷用藥（利福平），血液系統(tǒng)疾病。（3）臨床處理：首先是停藥觀察，根據(jù)具體情況予以，必要時(shí)予以短期糖皮質(zhì)激素。鯊肝醇、利血生、鐵劑、維生素B12、葉酸、維生素C等輔助治療。第三十三頁(yè)，共四十一頁(yè)。7、骨關(guān)節(jié)肌肉損害主要藥物：氟喹諾酮類、吡嗪酰胺、偶見(jiàn)于乙胺丁醇、丙硫異煙胺。（1）臨床表現(xiàn)：氟喹諾酮類主要是影響兒童軟骨發(fā)育，引起骨關(guān)節(jié)損害、肌肉疼痛。吡嗪酰胺影響尿酸排泄造成高尿酸血癥，可出現(xiàn)痛風(fēng)樣關(guān)節(jié)痛和/或功能障礙。偶見(jiàn)乙胺丁醇引起急性痛風(fēng)。（2）高危因素：骨發(fā)育還不完全的兒童、少年，血尿酸增高者。（3）臨床處理：停氟喹諾酮藥后對(duì)軟骨影響消失，由吡嗪酰胺出現(xiàn)高尿酸血癥時(shí)，首先調(diào)整飲食，不食引起尿酸增高的食物，如仍高出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛時(shí)需停藥第三十四頁(yè)，共四十一頁(yè)。8、其他卷曲霉素可致電解質(zhì)紊亂，血鉀、鈣和鎂降低，特別是可引起鉀的降低；丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸可引起甲狀腺功能降低，丙硫異煙、佛喹諾酮、吡嗪酰胺可影響血糖水平；丙硫異煙胺引起唾液增多。應(yīng)注意相關(guān)內(nèi)容的觀察和檢測(cè)。第三十五頁(yè)，共四十一頁(yè)。藥物不良反應(yīng)處理程序列舉（一）例1惡心、嘔吐惡心、嘔吐

疑有嘔血是住院急診處理否

口渴無(wú)力低血壓等脫水癥狀是住院，主動(dòng)補(bǔ)液，平衡電解質(zhì)否有上腹脹痛，有或無(wú)黃疸是了解有無(wú)肝損害否第三十六頁(yè)，共四十一頁(yè)。發(fā)熱、頭痛，頸強(qiáng)直是了解有無(wú)結(jié)腦否關(guān)聯(lián)分析，相關(guān)否針對(duì)其他因素處理是癥狀嚴(yán)重是停用相關(guān)抗結(jié)核藥，對(duì)癥處理否惡心、嘔吐較輕是一般對(duì)癥/改變用藥方法、時(shí)間第三十七頁(yè)，共四十一頁(yè)。指（趾）麻木“針刺感”、燒灼感、腿痛

糖尿病、酒精中毒維持缺乏HIV感染等是相應(yīng)疾病對(duì)癥處理否非抗結(jié)核藥引起是停用相關(guān)藥物，予B6等否