化學制藥工藝學課件-第章奧美拉唑的生產(chǎn)工藝原理

第七章奧美拉唑的生產(chǎn)工藝原理學習內容

概述1203

合成路線與及其選擇2204-208

奧美拉唑與中間體生產(chǎn)工藝原理及過程3209-218

原輔材料的制備和污染治理4219-220第一節(jié)概述一、奧美拉唑簡介奧美拉唑是一類抗?jié)冑|子泵抑制劑(PPI)，主要用于治療十二指腸潰瘍、良性胃潰瘍、術后潰瘍、返流性食管炎等。自1997年，世界抗?jié)兯幬锸袌鲣N售額居首位。一般作成腸溶膠囊。其它PPI抗?jié)兯幬飳W習內容

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原輔材料的制備和污染治理4219-220第二節(jié)合成路線及其選擇奧美拉唑合成線路分析：斷開a鍵一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)與2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(7-7)反應(一)5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成1、合成路線1優(yōu)點：反應條件溫和，工藝成熟，為國內廠家生產(chǎn)奧美拉唑采用的方法！乙氧基黃原酸鉀2、合成路線2優(yōu)點：一勺燴，反應條件溫和，收率高，有很高的實用價值！反應機理：3、合成路線3兩步反應總收率可達65%，由于異硫氰酸烯丙酯或者異硫氰酸苯酯來源困難，大量制備收到限制！(二)2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(7-7)的合成合成路線1？氧化硝化醚化重排氯化這是目前工業(yè)上采用的生產(chǎn)路線！反應機理：合成路線2重排？（1）這個氧化反應機理是怎樣的？

（2）為何其他位置的CH3沒有被氧化？

反應機理：是Pyridine的Minscireaction，自由基歷程。先生成N-methoxypyridinium，然后經(jīng)過如圖反應歷程！重排反應收率低，僅為40%。被路線1已取代！(二)奧美拉唑的合成由7-8氧化到7-1，氧化劑可以是：間氯過氧苯甲酸（MCPBA）和高碘酸鈉，將硫醚氧化成亞砜。這個氧化反應的機理是怎樣的？

所得產(chǎn)物為R和S異構體的混合物。氧化反應的機理：過渡態(tài)斷開b處二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑燥與3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫考醇反應兩種原料勺來源困難盜，合成難望度大，文肯獻資料少，皮實用價值多不大。斷開C處三、4-甲氧基陽鄰苯二趣胺和2-[(煌3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反應7-2留3合成路線絨長，制備焰困難，使昆整個路線敞較長，后處理抖麻煩，威總收率陣低于路餓線1斷開d處四、5-甲氧基-2-甲基亞磺舅?；?1H-苯并咪唑悅堿金屬鹽姓與1,4-二甲氧基-3,軟5-二甲基吡粥啶鎓鹽反取應堿金屬勤鹽7-2為5要求在低貿溫下制備娛，丁基鋰嬌價格昂貴壞而且遇水榮和空氣分鋼解反應條件簡苛刻。學習內容

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合成路線與及其選擇2204-208

奧美拉唑與中間體生產(chǎn)工藝原理及過程3209-218

原輔材料的制備和污染治理4219-220本節(jié)以騾國內采悼用的合凡成路線抄為例，餡介紹奧防美拉唑嫌的生產(chǎn)腹工藝原左理及其達過程！第三節(jié)躍奧寒美拉唑器與中間澇體生產(chǎn)怨工藝原暫理及過辰程一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-鋒6)的生產(chǎn)工陳藝及其過僑程(一)、4-甲氧基-2-硝基苯胺痰的制備1.踩4-甲氧基-2-硝基乙惹酰苯胺吧的制備一勺燴反跨應(1)工藝原理①氨泊基乙酰孫化的方寨法有哪累些？②氨基進貍行乙酰霞化的原耍因？③硝酸進行劍硝化反應膨的機理？(2)反應條賴件與影平響因素①乙酰父化反應溫怖度控制在0-5℃？②4-甲氧基乙脂酰苯胺與嶼對氨基苯靠甲醚如何念分離？所紅得產(chǎn)品乙朋?；锶绾翁幐览硪岳麩嵊谙乱徊ゲ较趸癄T反應？③如何加步快硝化說反應的過速率？(3)工藝過程①配膏料比：對氨基苯坐甲醚：冰效乙酸：乙擠酸酐：濃牌硝酸：冰構水=1:2.姜56:0頁.9:1捐.15:非4.2②操作方法偏：將對氨基兆苯甲醚、胖冰乙酸和分水混合，洗攪拌至溶怎解。加入向碎冰，0-5℃加入乙姿酸酐，養(yǎng)攪拌下穗結晶析漿出。冰叨浴冷卻忽下，加用入濃硝堪酸，60-6居5℃保溫10mi致n。冷卻壁至25夕℃，結晶完旨全析出后處，抽濾，仍冰水洗滌站至中性，干燥，旺得黃色建結晶4-甲氧基-2-硝基乙酰粱苯胺，mp11自4-11縫6℃，收率84%2.4網(wǎng)-甲氧基-2-硝基苯胺堡的制備(1)工藝原赴理(2)反應條漸件與影業(yè)響因素①反應農(nóng)堿液配制善的比例：氫氧化傍鉀：水喝：乙醇=17無6g:1更26mL廳:374略mL②反應中莖加水稀竄釋的目鼓的是什惱么?(3)工藝過瘋程①配料至比：重量配料咳比為4-甲氧基-2-硝基乙示酰苯胺端：堿液作：水=1:愚1.8宜6:1駱.56橫.②操作方刮法：將7-10加到已經(jīng)微配制好的篇堿液中，留回流15mi廣n后，加陜水，再吩回流15m朽in,冷卻至0-5℃故,抽濾，冰擾水洗滌三著次，得磚蕩紅色固體么的4-甲氧基-2-硝基苯胺(7-1意1)，mp12面2-12捷3℃，收率88%。(二)、5-甲氧基-1H-苯并咪胞唑-2-硫醇的制河備1、4-甲氧基鄰押苯二胺的首制備(1)工藝原玩理常用到的貞還原劑有尤：金屬的酸砍溶液、催樣化氫化、兇水合肼和菌硫化鈉等滅方法。(2)反應條件婆與影響因壺素①產(chǎn)品如千何純化銅？②產(chǎn)品如比何保存石？(3)工藝過夢程①配貍料比：重量配懶料比為4-甲氧基-2-硝基苯次胺：SnC趴l2：濃HCl蔑=1圖:4.聾57:終7.4金5.②操作方壯法：將SnCl2和濃HCl混合，攪隱拌溶解后幻玉，20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺凱，攪拌3h。滴加40%氫氧化克鈉溶液兵至pH為14，溫度不腔超過40℃.用乙酸施乙酯萃千取二次技，合并滑有機相缺，水洗渠，無水渴硫酸鈉墓干燥。安減壓蒸矛出有機撈溶劑，史得黃色厭油狀物飼，冷凍漂后結晶枕為4-甲氧基鄰陷苯二胺，凱收率為72%。2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制霸備(乙氧基夾黃原酸躁鉀)(1)工藝原理(2)反應條件雀與影響因檔素①原料的摩掏爾配比為4-甲氧基鄰叨苯二胺：鉛二硫化碳亡：氫氧化煎鉀：乙醇=1:虛1.10熱:1.5質0:11因.26.為什么？②產(chǎn)品7-6如何分離譯純化？③尾氣棒如何處理輝？(3)工藝過程攪拌下激，將CS2和4-甲氧基鄰痰苯二胺加都到95%乙醇和KOH的混合總液中，章加熱回稿流3h。加入活才性碳，勁回流10mi喇n，趁熱賊過濾。灣濾液與70℃熱水混合練，攪拌下航滴加乙酸斗至pH為4-5，結晶隸析出，倒冷卻至5-1倍0℃結晶析偉出完全秩。抽濾技，水洗師至中性宇，干燥榴，得土槐黃色結松晶7-6，mp為254丸-25悅6，收率為78%。二、2-氯甲基-3,5偉-二甲基-4-甲氧基他吡啶鹽搞酸鹽的巷生產(chǎn)工躁藝原理及其過斃程(一)、4-甲氧基-2,睜3,5屈-三甲基吡純啶-N-氧化物的刻制備1、2,3超,5-三甲基運吡啶-N-氧化物主的制備(1)工藝原理(2)反應條件退與影響因狼素①經(jīng)過氧友化反應達，吡啶武環(huán)以及暑吡啶環(huán)閑上的甲駕基沒有嫌被氧化當，產(chǎn)物唱為N的氧化物雀，為什么指？②產(chǎn)品7-16如何分離鞋純化？(3)工藝過敞程2、4-硝基-2,院3,5蔽-三甲基浩吡啶-N-氧化物的胖制備(1)工藝原草理(2)反應條掙件與影囑響因素①如何控制偵反應的溫往度？②硫酸脫水題值(DV全S)越高，刪硝化能鳴力越強凝。DVS統(tǒng)=混酸中酒硫酸的左含量/（混酸臉中含水蓬量+硝化后生貢成水量）(3)工藝過溜程攪拌下播，溫度學控制在90℃以下著，將濃鑰硫酸滴醋加到7-1凱6中，再課緩慢滴璃加混酸鎮(zhèn)。然后浪于90℃保溫爛反應20h。冰浴籃冷卻下酬，緩慢槐滴加40%應NaO海H至pH為3-4，用氯座仿萃取儲三次，俊合并有碑機相，厘干燥。泄減壓濃蓬縮回收管氯仿，攪殘留液盜為黃色章液體，乎冷卻后疊固化，挑得產(chǎn)品7-17。收率82.彼1%。3、4-甲氧基-2,雕3,5劫-三甲基吡診啶-N-氧化物的急制備(1)工藝原理(2)反應條臟件與影奶響因素①反應物7-17與甲醇鈉躁的摩爾配骨比為1:1.魄5，以提怪高它的固轉化率傻。②產(chǎn)物容易追吸潮，干睬燥處放置宗。(3)工藝過程將7-17和無水紅甲醇混苦合，加遭熱回流橋下，滴胳加甲醇辰鈉的甲嗚醇溶液(甲醇鈉：穗甲醇=1:3蟻.85)回流12h。冷至頃室溫，小加水稀沒釋反應賭液，減憲壓回收神甲醇，賀加水稀敘釋殘留挑液，用費氯仿萃致取三次盞，合并矮有機相恨，無水剛硫酸鈉裁干燥。務減壓濃較縮回收碼氯仿后膚，得棕捎黃色固唉體7-1饅8，回收率腫為80.記6%。(二)、2-氯甲基-3,始5-二甲基-4-甲氧基吡霞啶鹽酸鹽的制備1、3,5-二甲基-2-羥甲基-4-甲氧基吡斗啶的制備(1)工藝原理(2)反應條件跪與影響因鹽素①反應中削醋酸酐捧的作用飲？②重排反主應要求篩無水操煙作，溫順度為110℃棵.(3)工藝過程將7-1常8和乙酸酐慌混合，攪漏拌下于110反應3h。減壓濃猛縮回收乙蕉酸酐。將涼殘留液、畫甲醇、氫記氧化鈉和霞水混合，馬加熱回流3h。減壓圣回收甲案醇后，圈加水稀規(guī)釋，用闖氯仿萃移取三次壩，合并旺有機相收，無水困硫酸鈉肅干燥。磨減壓濃沸縮回收氏氯仿，常得棕黃豈色產(chǎn)品7-19，收率84.4膜%。2、2-氯甲基-3,5恨-二甲基-4-甲氧基吡休啶鹽酸鹽護的制備(1)工藝原恢理(2)反應條件宵與影響因孤素①如何控制菜反應溫度卵？②反應要求百無水操作親。(3)工藝過程攪拌下憐，將7-19的氯仿溶近液降溫至-5℃，滴勻加二氯贈亞砜，押溫度控容制在0℃以下共，滴畢鉛，室溫害攪拌2h。減壓候濃縮至概干，將屆殘留物運用異丙睛醇和無攪水乙醚壁的混合泥溶劑提霜純，得7-7白色結晶凡，mp:腳126敵-12遍8，收率63.城1%。三、奧美洋拉唑的生其產(chǎn)工藝原撈理及其過鐮程(一)、5-甲氧基-2-棉[(3撓,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪條唑的制備（7-8）1工藝原理2反應條件鼻與影響因敏素①氫氧化鈉顯：7-6降:7-沉7=旺1.亮1:1敘:1.②甲醇和贏水為混阻合溶劑唐。③粗產(chǎn)艱品7-8可不經(jīng)提邁純，直接副參加下一好步反應。3工藝過掀程將7-6、甲醇、病氫氧化鈉鋸和水混合摸，攪拌溶受解后，加股入7-7，回流浪狀態(tài)下僻，滴加恨堿液(NaO悟H:H2O=1:孝4)，再回澤流反應6h。減壓畏蒸除甲王醇，用皆乙酸乙帽酯萃取駝殘留液夠三次，用飽和鈔碳酸氫稿鈉水溶喊液和水棍依次洗掠滌有機凝相，無潤水硫酸調鈉干燥夠，減壓濃縮摘得棕紅色方產(chǎn)物。丙色酮和水為截溶劑重結天晶，得到嶄白色固體歐硫醚7-8收率為80.5逝%。(二)、奧美邪拉唑的紫制備1工藝原拖理常用的更氧化劑肯有：30%H2O2、NaI機O4或叔丁基氧氯酸酯(t-B豆uOCl惹)2反應條件霞與影響因鴉素①MCP碧BA與7-8的摩爾比對為1:1摔.②反應溶晝劑為氯闖仿或者煌乙酸乙麻酯③產(chǎn)斧物容易績氧化分例解，應判避光于藍干燥陰像涼處。3工藝過程7-8溶于氯倒仿，將院反應液泳冷卻至-10℃以下，碰滴加MCPB汗A的氯仿侍溶液(MCP亡BA:氯仿=1:洗15.悼11)，室溫糠攪拌15mi煎n。用飽役和碳酸斑氫鈉水標溶液和咬水依次嗽洗滌反游應液，羨無水硫澇酸鎂干模燥。減堵壓濃縮壘至干，朝得棕黑漫色產(chǎn)物泳。用已筒腈處理查粗品，汗得白色圣或幾乎駕白色粉長末奧美元拉唑7-1，mp:詳>15談4,收率67.4吼%。奧美拉唑7-1純化不魚能采用蚊加熱重譽結晶的毫方法！學習內測容

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合成路線與及其選擇2204-208

奧美拉唑與中間體生產(chǎn)工藝原理及過程3209-218

原輔材料的制備和污染治理4219-220第四節(jié)隊原輔擱材料的叼制備和嚷污染治秩理一、2,3,杏5-三甲基吡趨啶的制備愁方法1、Chi歡chi諷bab只in吡啶類漸化合物頸合成法產(chǎn)物中7-14占27.6卡%，副產(chǎn)物鬧較多，目醉標產(chǎn)物收右率低。2、Hant削zsch吡啶類別化合物取合成法7-31與7-32