化學(xué)藥物藥學(xué)的一般方法和技術(shù)要求

2005年8月化學(xué)藥物藥學(xué)研究

的一般方法和技術(shù)要求

湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院沈靈佳湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司1藥審中心近期受理的新藥申請(qǐng)情況

（包括已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種）

化藥中藥生物制品合計(jì)2004年數(shù)目（件）11752407162216445比例（％）712541002005年1～6月數(shù)目（件）8474428538513144比例（％）643331002已發(fā)布的有關(guān)化學(xué)藥物藥學(xué)研究的指導(dǎo)原則

1、化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則2、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則3、化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則4、化學(xué)藥物制劑研究的基本技術(shù)指導(dǎo)原則5、化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原則6、化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則7、化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則

3技術(shù)指導(dǎo)原則的指導(dǎo)思想以《中華人民共和國(guó)藥品管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》為依據(jù)借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家的技術(shù)要求和評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)

EMEA，EuropeanMedicinesAgency

FDA，USFoodandDrugAdministrationICH，TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse

結(jié)合我國(guó)藥品研發(fā)和生產(chǎn)實(shí)際

4技術(shù)指導(dǎo)原則的目的指導(dǎo)藥品研究單位用科學(xué)規(guī)范的方法開(kāi)展研究工作

5目錄一、合成原料藥研究和結(jié)構(gòu)確證二、藥物制劑研究三、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定四、穩(wěn)定性研究

6一、合成原料藥研究和結(jié)構(gòu)確證

7研究?jī)?nèi)容對(duì)應(yīng)的申報(bào)資料：№7：藥學(xué)研究資料綜述№8：原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料№9:確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組分的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料8（一）原料藥制備

設(shè)計(jì)路線(xiàn)：可設(shè)計(jì)多個(gè)路線(xiàn)（參考文獻(xiàn)如專(zhuān)利等）。走通路線(xiàn)：拿到目標(biāo)化合物，為結(jié)構(gòu)確證提供樣品。選擇路線(xiàn)：綜合起始原料及中間體來(lái)源、反應(yīng)條件、反應(yīng)試劑和溶劑、勞動(dòng)保護(hù)和安全性、成本、成品質(zhì)量等因素，選擇合適的合成路線(xiàn)。9（一）原料藥制備工藝優(yōu)化：制定中間體質(zhì)量控制方法，積累工藝數(shù)據(jù)，積累后續(xù)研究用樣品（趕量）中試放大：是實(shí)現(xiàn)最終目的——工業(yè)化生產(chǎn)的必經(jīng)之路，確定工藝參數(shù)，為制劑中試、穩(wěn)定性考察等提供原料藥。

10（二）結(jié)構(gòu)確證申報(bào)資料中要求:提供樣品的精制方法和純度檢驗(yàn)圖譜和數(shù)據(jù)；對(duì)照品的來(lái)源；從上市制劑產(chǎn)品中提取的，應(yīng)提供提取、精制方法。結(jié)構(gòu)確證的一般手段：元素分析、IR、UV、NMR、MS、TG-DSC或DTA、X-ray等。結(jié)構(gòu)解析：是指通過(guò)一系列的測(cè)定，對(duì)所獲得的波譜數(shù)據(jù)進(jìn)行分析解釋?zhuān)源_證被測(cè)試的化合物結(jié)構(gòu)組成的過(guò)程。11對(duì)照品并非確證結(jié)構(gòu)時(shí)所必須的有對(duì)照品可能減少我們結(jié)構(gòu)確證研究的工作量及難度一些結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜或較為特殊的化合物，還要結(jié)合運(yùn)用一些其他手段，如H-Hcosy、H-Ccosy、XRSD、CD、ORD等

（二）結(jié)構(gòu)確證12二、藥物制劑研究13研究?jī)?nèi)容對(duì)應(yīng)的是申報(bào)資料：№7：藥學(xué)研究資料綜述№8：制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料№13:原料藥、輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)

14（一）劑型的選擇

根據(jù)藥物的理化性質(zhì)（如在酸中不穩(wěn)定的藥物宜制成腸溶制劑）根據(jù)生物學(xué)特點(diǎn)（如半衰期很短的藥物可考慮緩釋制劑）根據(jù)臨床治療的需要（如急救藥通常選擇注射劑）根據(jù)患者的用藥順應(yīng)性（如兒童用藥可考慮選擇顆粒劑、泡騰片）15處方前研究

查閱有關(guān)文獻(xiàn)資料，對(duì)原料藥進(jìn)行必要的測(cè)試掌握主藥的理化性質(zhì)，特別要根據(jù)原料藥的初步穩(wěn)定性結(jié)果或文獻(xiàn)資料了解熱、濕及光對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響主藥與輔料的相容性試驗(yàn)，確定哪些輔料與主要不存在相互作用（二）處方及工藝研究16相容性試驗(yàn)方法加速降解法按主藥：輔料=1：5（或20：1）的比例混合影響因素的試驗(yàn)驗(yàn)（高溫、高濕、強(qiáng)光等）純?cè)献銎叫袑?duì)照試驗(yàn)

DSC法

17（二）處方及工藝研究處方設(shè)計(jì)和篩選輔料選擇：如片劑一般需要考慮稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等試驗(yàn)設(shè)計(jì)：正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等處方評(píng)價(jià)：制劑基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)價(jià)

18幾種典型劑型的基本性能評(píng)價(jià)項(xiàng)目

劑型

制劑基本性能評(píng)價(jià)項(xiàng)目片劑膠囊劑顆粒劑注射劑滴眼劑軟膏劑

性狀、硬度、脆碎度、崩解度、溶出度、含量均勻度（小規(guī)格）性狀、內(nèi)容物流動(dòng)性（休止角）和堆密度、溶出度、含量均勻度（小規(guī)格）性狀、粒度、流動(dòng)性（休止角）、溶化性、溶出度或釋放度性狀、色澤、澄明度、pH、不溶性微粒、滲透壓、熱源或細(xì)菌內(nèi)毒素、無(wú)菌溶液型：性狀、可見(jiàn)異物、澄明度、pH、滲透壓；混懸型：性狀、沉降體積比、再分散性、粒度、pH性狀、粒度、稠度或粘度19（二）處方及工藝研究工藝研究與放大工藝重現(xiàn)性研究：制備連續(xù)3批的樣品，進(jìn)行全檢和質(zhì)量分析，考察工藝的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性中試放大：取得中試工藝參數(shù)，對(duì)放大產(chǎn)品全檢，進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)20三、質(zhì)量柱研究和質(zhì)關(guān)量標(biāo)準(zhǔn)制逝定21研究?jī)?nèi)容性對(duì)應(yīng)的是翼申報(bào)資料№7：藥倦學(xué)研究資旦料綜述№10障：質(zhì)量針研究工渡作的試漢驗(yàn)資料啞及文獻(xiàn)凍資料№11牌:藥品顧標(biāo)準(zhǔn)及宣起草說(shuō)賣(mài)明，并蘿提供標(biāo)支準(zhǔn)品或爬者對(duì)照踩品№12:跡樣品的泄檢驗(yàn)報(bào)告輛書(shū)22（一）質(zhì)奇量研究的失一般內(nèi)容原料藥性狀：暈包括外畏觀(guān)、色男澤、臭交、味、仿結(jié)晶性抵、引濕組性、溶夸解度、戶(hù)熔點(diǎn)、凱吸收系恐?jǐn)?shù)、比毒旋度等綢……鑒別：閘包括化中學(xué)法、龍色譜法貼、光譜萌法等…癢…檢查：太包括一粱般雜質(zhì)乞、有關(guān)矩物質(zhì)、餅殘留溶賞劑、水徹分；酸瘋堿度、待溶液顏統(tǒng)色、異交構(gòu)體檢賴(lài)查等…煤…含量測(cè)磨定：通壞常采用丙容量法礙、重量杠法等經(jīng)孕典方法染，也可愁采用色堅(jiān)譜法，銹一般不摩用光譜湯法。23（一）質(zhì)仰量研究的錫一般內(nèi)容制劑性狀：主答要是外形酒和顏色等買(mǎi)。鑒別：垃與原料嫌藥相仿背，但需別注意排陡除輔料腐的干擾洲。檢查：弟有關(guān)物想質(zhì)（降酸解物）惰、溶出憤度（釋色放度）皆、按《益中國(guó)藥守典》對(duì)齊各種劑疊型通則集下所要午求的檢盒查、含卷量均勻尾度檢查胞等。含量測(cè)北定：與只原料藥溝不同，斬制劑含驕量測(cè)定配多選擇癥光譜法貴、色譜腳法等，叨需注意燈輔料干繪擾問(wèn)題研。24（二）希方法學(xué)魯研究（顯分析方脂法驗(yàn)證蕩）方法學(xué)嬌驗(yàn)證術(shù)種語(yǔ)專(zhuān)屬性悶、準(zhǔn)確丹度、精其密度（猾重復(fù)性帽、中間消精密度祥、重現(xiàn)患性）、追檢測(cè)限鞏、定量怠限、線(xiàn)愛(ài)性、范啟圍、耐危用性25專(zhuān)屬性黨：是指在頁(yè)一些可堪能存在稻的組分附如雜質(zhì)傲、降解焰物、輔董料等存或在時(shí)，杠對(duì)被分糠析物準(zhǔn)永確可靠雞測(cè)定的態(tài)能力。喉鑒別試辮驗(yàn)、雜禾質(zhì)檢查變和含量惜測(cè)定都掉需要進(jìn)潔行專(zhuān)屬堵性驗(yàn)證枕。26準(zhǔn)確度恭：也稱(chēng)真實(shí)能度，是指間該方法在阻規(guī)定范圍匹內(nèi)的測(cè)量值癥與真實(shí)摟值或參笛考值接妖近的程社度。含舍量測(cè)定鳳、雜質(zhì)定量羅檢測(cè)需要怨進(jìn)行準(zhǔn)確坐度驗(yàn)證。27精密度是指在規(guī)釘定條件下賄對(duì)均質(zhì)供北試品多次理取樣進(jìn)行更一系列測(cè)頸定結(jié)果之朵間的接近佳程度（離討散程度）煌，通常用禍SD或R算SD表示角。雜質(zhì)定伸量檢測(cè)和液含量測(cè)定羊需要進(jìn)行奶精密度驗(yàn)跪證。重復(fù)性：侍是指在相戚同條件下嶺，由同一毀個(gè)分析者遞測(cè)定結(jié)果州的精密度宮。中間精如密度：很是指在蠅同一個(gè)鐘實(shí)驗(yàn)室縮慧，不同體日、不依同分析哪者、不您同儀器爽測(cè)定結(jié)核果的精談密度。重現(xiàn)性：頸是指在不傭同實(shí)驗(yàn)室晚、不同分旨析者測(cè)定政結(jié)果的精銅密度。28檢測(cè)限：是指樣品膽中被測(cè)物勤能被檢測(cè)允出的最低鎮(zhèn)量，一般項(xiàng)不考慮準(zhǔn)確性威。驗(yàn)證方防法有非儀合器目視法逮和信噪比怕法。雜質(zhì)限度檢查區(qū)應(yīng)確定檢苗測(cè)限。29定量限：是指在屆合適的她準(zhǔn)確性勝和精密頸度下，港能夠定飾量測(cè)定樣品競(jìng)中被測(cè)媽物的最偏低量。駐驗(yàn)證方辮法常用擁信噪比離法。雜質(zhì)定故量檢測(cè)治應(yīng)確定精定量限端。30線(xiàn)性：是指在給圈定的范圍哨內(nèi)檢測(cè)結(jié)能果與樣品宿中被測(cè)物朵的濃度（量）嫁成比例關(guān)桶系的程度導(dǎo)，表現(xiàn)為皂線(xiàn)性回歸剪方程、相關(guān)系數(shù)和亡線(xiàn)性坐標(biāo)而圖。含量申測(cè)定、雜道質(zhì)定量檢呈測(cè)需要進(jìn)行線(xiàn)性榴驗(yàn)證。31范圍：是指樣演品中被躲測(cè)物的唇較高濃抗度（量?。┖洼^降低濃度（量批）的一慕個(gè)區(qū)間作，并已專(zhuān)證實(shí)在龍此區(qū)間離內(nèi)，該灶方法具有合分適的準(zhǔn)確家性、精密訊度和線(xiàn)性矩。32耐用性軌：是指試念驗(yàn)條件冰發(fā)生細(xì)改小改變待時(shí)，衡列量測(cè)定取結(jié)果保持不受少影響的能沾力，以說(shuō)鄰明分析方狗法正常使消用時(shí)的可靠性舞。鑒別試遣驗(yàn)、雜質(zhì)傅檢查和含誘量測(cè)定都溜應(yīng)考慮其耐用塊性。33

驗(yàn)證項(xiàng)目鑒別試驗(yàn)雜質(zhì)檢查含量測(cè)定定量限度專(zhuān)屬性＋＋＋＋準(zhǔn)確度－＋－＋精密度

重復(fù)性－＋－＋中間精密度－＋－＋檢測(cè)限－－＋－定量限－＋－－線(xiàn)性－＋－＋范圍－＋－＋耐用性＋＋＋＋幾種分承析方法凳的方法唯學(xué)驗(yàn)證好項(xiàng)目一位覽表分析類(lèi)型34（三）質(zhì)貿(mào)量研究舉杏例雜質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)硬檢查殘留溶劑廳檢查溶出度檢曲查35有關(guān)物質(zhì)些檢查已知雜質(zhì)采用外啊標(biāo)法測(cè)貍定考察分餅離度、獄線(xiàn)性范眉圍、回慎收率等未知雜質(zhì)主成分肝自身稀固釋對(duì)照叫法或面仆積歸一辜法考察分離胞度（特別挖是與主峰告的分離度絲式）、信噪處比36殘留溶產(chǎn)劑檢查殘留溶折劑分類(lèi)第一類(lèi)薪溶劑（傷應(yīng)該避道免使用共的溶劑遠(yuǎn)）第二類(lèi)溶養(yǎng)劑（應(yīng)該熄限制使用身的溶劑）第三類(lèi)溶裝劑（在GMP或其他質(zhì)途量要求中斑應(yīng)限制使仰用的溶劑坦）第四類(lèi)溶箱劑（沒(méi)有廟足夠毒性播資料的溶臨劑）殘留溶劑嫩限度C（pp鍵m）＝[1糕000飛×PDE(mg/天)]÷1到0(g/天)殘留溶屑劑測(cè)定際（GC法）溶液直槳接進(jìn)樣塘法頂空進(jìn)牛樣法37溶出度遭檢查溶出方法爭(zhēng)的選擇漿法、轉(zhuǎn)鋤籃法、小掃杯法溶出介質(zhì)茂的選擇水、0.1NH坦Cl、pH4.5童-7.毀5緩沖液、偷含酶的人磁工胃液或仙人工腸液取樣時(shí)歐間點(diǎn)的拔選擇至少選擇俊4個(gè)時(shí)間于點(diǎn)進(jìn)行測(cè)剝定，直到慶藥物溶出羽90%以專(zhuān)上或達(dá)到維平臺(tái)統(tǒng)計(jì)分析倘方法Weib貿(mào)ull模型、獨(dú)方差分頁(yè)析均一性根要求除0時(shí)外響，第1個(gè)疤時(shí)間點(diǎn)溶襲出結(jié)果的棟變異系數(shù)季不得過(guò)2刊0%，從倍第2個(gè)時(shí)牧間點(diǎn)至最賤后1個(gè)時(shí)間間點(diǎn)的溶行出結(jié)果的獄變異系數(shù)仙應(yīng)小于1物0%38（三）質(zhì)琴量標(biāo)準(zhǔn)制胸定格式《中國(guó)具藥典》幸。內(nèi)容根據(jù)一淋般要求唉，結(jié)合衡藥物特吼點(diǎn)、制惑備工藝割、方法督學(xué)驗(yàn)證就結(jié)果和番積累的冷測(cè)定數(shù)胡據(jù)及穩(wěn)厘定性研噴究結(jié)果榜等確定姻。樣品有代表性植，多批，漫小試和中典試的樣品口都要有。39四、穩(wěn)定副性研究40研究?jī)?nèi)容遞對(duì)應(yīng)的是紡申報(bào)資料№7：藥懇學(xué)研究資括料綜述№14：黑藥物穩(wěn)定襲性研究的睛試驗(yàn)資料割及文獻(xiàn)資瞇料№15航:直接僚接觸樣脹品的包鉤裝材料脊和容器圓的選擇齡依據(jù)及優(yōu)質(zhì)量標(biāo)趁準(zhǔn)41（一）射一般內(nèi)涉容影響因圣素試驗(yàn)高溫試驗(yàn)贊、高濕試?yán)躜?yàn)、強(qiáng)光墓試驗(yàn)、低迅溫/凍融肯試驗(yàn)加速試粘驗(yàn)一般在走40℃它±2℃捐、RH秀75％擱±5％對(duì)溫度景敏感的賣(mài)原料藥蘭或制劑剪，在2雁5℃±辰2℃、撒RH6莫0％±夾10％乳劑、混缸懸劑、乳潔膏劑、凝流膠劑、栓置劑、眼膏鬼劑、氣霧炎劑、泡騰悔劑在3雖0℃±2錘℃、RH麻65％±身5％長(zhǎng)期試驗(yàn)一般在2頁(yè)5℃±2暢℃、RH墊60％±沖10％對(duì)溫度特規(guī)別敏感的者藥品，在纏6℃±2朝℃42（二）仁考察項(xiàng)艇目《中國(guó)藥嗚典》二部遷附錄列有魚(yú)原料藥和盈各種制劑第穩(wěn)定性試鞋驗(yàn)的重點(diǎn)袋考察項(xiàng)目43（三）幾鋸個(gè)應(yīng)重視梢的問(wèn)題穩(wěn)定性百試驗(yàn)用隸的樣品山來(lái)源方法學(xué)驗(yàn)扔證檢測(cè)結(jié)葉果的表駱述檢測(cè)指詳標(biāo)“顯單著變化段”的界澇定有限期饞的確定多濃度齡規(guī)格或銅多包裝級(jí)規(guī)格的抽穩(wěn)定性財(cái)試驗(yàn)44參考資撓料指導(dǎo)原斯則化學(xué)藥物生原料藥制色備和結(jié)構(gòu)忙確證研究翼的技術(shù)指魂導(dǎo)原則化學(xué)藥業(yè)物雜質(zhì)逐研究的使技術(shù)指已導(dǎo)原則化學(xué)藥物荒殘留溶劑系研究的技繡術(shù)指導(dǎo)原趙則化學(xué)藥物頃制劑研究蠢的基本技禁術(shù)指導(dǎo)原剃則化學(xué)藥勻物質(zhì)量夜控制分趁析方法利驗(yàn)證的駕技術(shù)指嬸導(dǎo)原則化學(xué)藥賭物質(zhì)量炎標(biāo)準(zhǔn)建持立的規(guī)花范化過(guò)像程技術(shù)菊指導(dǎo)原語(yǔ)則化學(xué)藥物傾穩(wěn)定性研究究的技術(shù)鳴指導(dǎo)原則45參考資料《中華牽人民共例和國(guó)藥堪典》2伯005瓜年版二瓶部附錄ⅧP得殘留溶劑龍測(cè)定法附錄ⅩⅪ粱A藥娘品質(zhì)量拴標(biāo)準(zhǔn)分貢析方法認(rèn)驗(yàn)證指玩導(dǎo)原則附錄ⅩⅪC澆原料藥物與藥物制吼劑穩(wěn)定性跌試驗(yàn)指導(dǎo)匆原則附錄ⅩⅪ葉F藥惜品雜質(zhì)謊分析指困導(dǎo)原則附錄ⅩⅪJ折藥物引法濕性試驗(yàn)統(tǒng)指導(dǎo)原則46參考資料The咬Inte羨rnat橡iona治lCo狼nfer帳ence襪on仁Harm飛onis妹atio牙nof良Tec薄hnic皂alR錘equi多reme百nts燙for哈Regi陽(yáng)stra神tion哭of室Phar桑mace凝utic桌als岸for厚Huma靠nUs浙e（IC監(jiān)H)Q1a酬St按ab