包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例2

包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析

主要內(nèi)容

一、前言二、包裝變更研究的總體思路三、包裝變更的風(fēng)險評估及技術(shù)要求四、存在的主要問題及案例分析五、結(jié)語一、前言包裝的作用及其應(yīng)具備的特性包裝材料選擇和變更的原則及關(guān)注點包裝的作用及其應(yīng)具備的特性—容納和保護(hù)活性物質(zhì)或制劑—直接包裝和次級包裝—次級包裝用于活性物質(zhì)或制劑的額外保護(hù)—包裝須適用于其預(yù)期的臨床用途，并應(yīng)具備：保護(hù)作用、相容性、安全性與功能性包裝材料選擇和變更的原則及關(guān)注點包裝材料選擇和變更的原則—應(yīng)圍繞包裝應(yīng)具備的特性—為活性物質(zhì)或制劑提供保護(hù)，盡量避免外界因素對產(chǎn)品質(zhì)量的影響（光照、氧氣、水蒸氣、微生物污染等）—與活性物質(zhì)或制劑具有良好的相容性（即不能引入引發(fā)安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性要求；也不能造成包裝材料性能的破壞）—符合產(chǎn)品本身能達(dá)到的無菌保證水平的要求—包裝材料符合安全性要求重點關(guān)注—穩(wěn)定性、無菌保證水平、相容性和安全性二、包裝變更研究的總體思路圍繞變更研究的目的—證明變更的包裝是合理的變更包裝能對保證產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或該作用至少不降低藥品與包裝材料具有良好的相容性變更包裝未降低無菌藥品本身能達(dá)到的無菌保證水平

歐盟滅菌方法選擇決策樹（1999年8月）—應(yīng)根據(jù)特定處方選擇最佳滅菌方法，然后再選擇包裝材料變更的包裝材料/容器符合藥用要求，并獲得包裝材料和容器注冊證，同時還應(yīng)符合安全性要求包裝變更研究的邏輯過程應(yīng)明確變更的理由及變更可能引入的風(fēng)險針對變更可能引入的風(fēng)險設(shè)計相應(yīng)的試驗進(jìn)行研究—變更包裝是否會對產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響（包裝保護(hù)作用、浸出物對產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性的影響）—變更包裝是否會降低最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證水平（由材料耐熱性導(dǎo)致的產(chǎn)品無菌保證水平的降低，包裝材料與產(chǎn)品本身能達(dá)到的無菌保證水平的匹配性）—變更包裝是否會引入可能引發(fā)安全性的浸出物（包裝材料中的添加物及降解物遷移至藥品中的安全性）—變更材料本身的安全性是否符合要求對研究結(jié)果進(jìn)行分析總結(jié)，證明變更未對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響或負(fù)面影響，變更是合理的將變更研究的過程及結(jié)果在申報資料中完整呈現(xiàn)包裝變更研究的主要內(nèi)容：對擬變更的包裝材料配方中的成分進(jìn)行毒性評估 —必要時進(jìn)行生物反應(yīng)性試驗（參照USP<88>，V類）進(jìn)行穩(wěn)定性研究—證明包裝的保護(hù)作用，并對產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響—影響因素、加速試驗和長期試驗進(jìn)行無菌工藝研究（最終滅菌的無菌制劑）—證明包裝材料可以耐受產(chǎn)品本身能達(dá)到的無菌包裝水平的滅菌工藝條件—過度殺滅法或殘存概率法進(jìn)行藥品與包裝材料/容器的相容性研究—證明包裝材料不會引入引發(fā)安全性的浸出物及其對藥物的吸附不會影響產(chǎn)品的質(zhì)量和有效性 相容性是藥品包裝必須具備的特性之一 相容性研究是證明包裝材料/容器與藥品之間沒有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險的過程相容性研究包括二個方面—包裝對藥品的影響—藥品對包裝的影響包裝對藥品的影響—提取試驗（發(fā)現(xiàn)并量化潛在的浸出物、驗證材料的配方和工藝）—遷移試驗（監(jiān)測從包裝容器中遷移至制劑中浸出物的種類及水平）—吸附試驗（監(jiān)測活性成分或功能性輔料吸附或浸入至材料中的量）—安全性評估（評估有效期內(nèi)制劑中浸出物水平的安全性）藥品對包裝的影響—藥品腐蝕包裝材料造成材料性能破壞等通常除藥品對包裝材料產(chǎn)生影響并導(dǎo)致其性能破壞需要更換包裝材料的情況外，相容性研究主要是針對包裝對藥品的影響進(jìn)行遷移試驗、吸附試驗可以和穩(wěn)定性試驗一同設(shè)計三、包裝變更的風(fēng)險評估及技術(shù)要求（一）包裝變更的風(fēng)險評估（風(fēng)險來源、風(fēng)險高低）制劑的特點、材料的特性給藥途徑包裝材料/容器與藥品發(fā)生相互作用的可能性Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類變更包裝變更風(fēng)險評估的考慮要點制劑的特點—液體制劑/半固體制劑/固體制劑—無菌制劑/非無菌制劑—無菌制劑的滅菌方式（過度殺滅法/殘存概率法）材料的特性—玻璃（鈉鈣玻璃、硼硅玻璃）—塑料（聚乙烯、聚丙烯、環(huán)狀聚烯烴、多層共擠膜）—橡膠（鹵化橡膠、硅橡膠）—金屬（鋁管、鋁箔）給藥途徑—吸入制劑/注射劑/眼用制劑/口服制劑/外用制劑包裝材料/容器與藥品發(fā)生相互作用的可能性不同給藥途徑制劑與包裝容器發(fā)生相互作用的風(fēng)險分級表不同給藥途徑劑型的風(fēng)險程度制劑與包裝容器系統(tǒng)發(fā)生相互作用的可能性高中低最高吸入氣霧劑及噴霧劑注射液及注射用混懸液無菌粉針劑及注射用粉針吸入粉霧劑高眼用溶液及混懸液鼻吸入氣霧劑及噴霧劑透皮軟膏及貼劑低局部用溶液及混懸液局部及舌下用氣霧劑口服溶液及混懸液局部用粉劑口服粉劑口服片劑、膠囊等固體制劑 高風(fēng)險制劑，如吸入制劑（氣霧劑、吸入溶液劑、混懸劑、噴霧劑及鼻噴霧劑等）、注射液（溶液型、混懸型）、滴眼液（溶液型、混懸型）等變更包裝，因其與藥品發(fā)生相互作用的可能性較大，大多屬Ⅲ類變更（二）變更的技術(shù)要求核心—證明變更包裝材料/容器是合理的或是可接受的—根據(jù)制劑的特點、材料的特性、給藥途徑及包裝的變更情況，分析評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量、無菌保證水平、安全性和有效性產(chǎn)生的影響及影響的程度—設(shè)計并進(jìn)行一系列試驗，包括穩(wěn)定性試驗、包裝容器密封性和完整性試驗、滅菌條件試驗、相容性試驗（提取試驗、遷移試驗、吸附試驗）等—對試驗結(jié)果進(jìn)行評估：穩(wěn)定性和密封完整性（保護(hù)性）、無菌保證水平（材料適應(yīng)性）、浸出物的種類及水平（相容性、安全性）—證明擬變更的包裝材料/容器有益于產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定及安全性，或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性不產(chǎn)生影響或不足以造成不可接受的藥品質(zhì)量變化及安全性風(fēng)險證明變更的包裝對藥品具有保護(hù)作用—產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定—可以避免光照、氧氣、水分、微生物等的影響證明變更的包裝與產(chǎn)品本身能達(dá)到的無菌保證水平相適應(yīng)—產(chǎn)品可耐受過度殺滅的滅菌工藝（F0≥12），包裝材料也能適應(yīng)過度殺滅的工藝條件證明變更的包裝與藥品的相容性良好—包裝材料對活性成分或功能性輔料的吸附不會影響產(chǎn)品的質(zhì)量—包裝材料中成分的溶出不會導(dǎo)致活性成分的降解，藥液出現(xiàn)沉淀、可見異物、變色或影響產(chǎn)品質(zhì)量的pH值變化—有效期內(nèi)制劑中浸出物的種類及水平符合安全性要求（根據(jù)浸出物的PDE、臨床最大用量，進(jìn)行安全性評估）四、存在的主要問題及案例分析包裝變更的原因包裝的變更事項變更研究中存在的主要問題案例分析包裝變更的原因—根據(jù)國家相關(guān)要求進(jìn)行的變更（安瓿裝粉針改為西林瓶裝，天然膠塞改為鹵化丁基膠塞）—貯存過程中出現(xiàn)需要改善的質(zhì)量問題（藥液出現(xiàn)沉淀、可見異物、變色等）—降低包裝成本—提高運輸方便性（如玻璃瓶改為共擠輸液膜袋）—更換生產(chǎn)設(shè)備……包裝的變狡更事項—變更謀包裝材唐料/容塘器的生夏產(chǎn)廠或撕供應(yīng)商—變更直季接接觸藥桌品的包裝偉材料和容語器（包裝材邊料的類型載、容器的潔大小和形織狀）—增加魔包裝系握統(tǒng)組件楚表面復(fù)趨膜—變更饅包裝系松統(tǒng)中的圖附屬物—變更艦次級包醬裝（增艘加額外嘆保護(hù)）……變更研究罷中存在的圣主要問題—變更顯的理由龍不合理賽（未考索慮產(chǎn)品臉自身的鐵特點）—對變更如的風(fēng)險分萄析評估不醋足，相應(yīng)狀的研究設(shè)裂計不全面（如，幣未進(jìn)行酒藥品與京包裝材色料/容鬧器的相圍容性研丈究）—研究結(jié)屈果不能反豬映變更的殘合理性（關(guān)鍵研禁究缺失或抽不規(guī)范，禍如，未進(jìn)阿行相容性緒研究或研歉究不規(guī)范那，可提取膝物及浸出奮物研究不閣全面，無盡法判斷變漲更的合理業(yè)性）—未對研察究結(jié)果進(jìn)蟻行分析評迷估或缺乏漠支持性依色據(jù)（僅給周出研究貴數(shù)據(jù)，肢未對結(jié)柿果進(jìn)行沖分析及鞋安全性澤評估；瓦或說明向其研究決結(jié)果證軌明變更渡是合理季性，卻州無相關(guān)言支持性哈依據(jù)）變更理限由不合高理—因更希換生產(chǎn)乘設(shè)備，喝所有該編劑型品瞞種均變售更包裝原玻璃瓶尸包裝輸液慘品種全部群變更為聚團(tuán)丙烯塑料狹瓶包裝該品種叼原采用凍的滅菌狹工藝條厭件12喜1℃/畫15分盡鐘（F晚0＞1勻2）變更塑敢料瓶后秩變更滅患菌工藝械條件為遲115釋℃/4搶0分鐘由過度殺攜滅法降低細(xì)至殘存概冠率法其說明割受塑料管瓶耐熱震性限制幻玉，變更寇包裝并度調(diào)整滅以菌工藝—未考躬慮產(chǎn)品市自身能首達(dá)到的裳無菌保迎證水平棒-變更批不合理變更風(fēng)死險分析壘評估不千足，研塘究設(shè)計鍬不全面案例：沾中/長歷鏈脂肪玩乳注射上液（C理8-2這4）250m潤l含25捉g（大豆扶油），2躺5g（中透鏈甘油三呆酸酯），3g（卵堡磷脂），下6.25順g（甘油少）包裝：康鈉鈣玻遵璃輸液擊瓶加氯處化丁基柔膠塞變更申覺請：將礎(chǔ)氯化丁害基膠塞狗變更為鄙溴化丁薯基膠塞研究內(nèi)頂容：變遠(yuǎn)更前后北樣品進(jìn)很行了全撞面的質(zhì)參量對比裝研究變更后肉三批樣催品（倒素置方式左）進(jìn)行擔(dān)6個月好加速和陪6個月答長期穩(wěn)某定性試火驗，考秒察的質(zhì)愿量指標(biāo)巧全面合賢理處方工始藝未變序，滅菌駝條件1謊17℃死/30隨min阻，F(xiàn)0島≥12存在問題奪：未進(jìn)行抽制劑與溴抬化丁基膠春塞的相容蘇性研究評價：該影品為注射殺劑，屬高史風(fēng)險制劑戀；且為油但性溶液，擔(dān)與包裝材退料發(fā)生相榮互作用的棋可能性較置大—未進(jìn)行浩相容性研紅究，支持宏其變更的嗽關(guān)鍵性研易究缺失處理：應(yīng)樣根據(jù)溴化感丁基膠塞襖所含組分嬌及添加劑桌情況，建修立靈敏、遵可行的檢禁測方法，械進(jìn)行制劑岸與溴化丁過基膠塞的完相容性研銷究；可對奮容器導(dǎo)致尼加速或長緣瑞期試驗樣疏品進(jìn)行浸冰出物檢測喘，并對浸峰出物水平孕的安全性估進(jìn)行評估爛，同時應(yīng)降有支持浸手出物安全緣瑞性的依據(jù)未對研寺究結(jié)果亮進(jìn)行分漸析評估備或缺乏甲支持性印依據(jù)案例：X酸XX氯化摟鈉注射液包裝：次鈉鈣玻且璃輸液剖瓶加氯能化丁基紗膠塞變更申罵請：擬堵變更為劇三層共極擠輸液棗用膜制誰袋包裝研究內(nèi)返容：變照更前后慕樣品進(jìn)培行了全項面的質(zhì)雹量對比鹽研究變更后筐三批樣閱品進(jìn)行棵了6個濟(jì)月加速鍵和6個縱月長期輸穩(wěn)定性堅試驗，芝考察的蝴質(zhì)量指唱標(biāo)全面魚合理（度失水率抓）列表匯總法了擬變更孝包裝三層扭共擠輸液嘩膜、聚丙刺烯組合蓋切和聚丙烯的接口的組撈成及添加臟劑，進(jìn)行拾了藥品與優(yōu)變更包裝費的相容性礙研究處方工懲藝未變睡，滅菌胖條件1奶21℃魔/12映min迅，F(xiàn)0肥≥12遷移試歉驗添加肉劑檢出珍量添加劑遷移試驗檢出濃度（μg/ml）Irganox1010<0.02Irgafos168<0.1Irganox1330<0.02Irganox1076<0.1IrgafosP-EPQ<0.02存在問層題：僅闖羅列了構(gòu)浸出物桑的檢出固濃度，塊未對結(jié)倒果進(jìn)行協(xié)分析及燙安全性如評估評價：進(jìn)右行了變更性包裝的保香護(hù)性、滅蔥菌工藝研襯究與驗證肌、包裝密晨封完整性搭試驗，匯忍總了遷移置試驗制劑昨中浸出物候的種類及攝水平，但池未對結(jié)果鋸進(jìn)行分析票及安全性康評估處理：歷應(yīng)根據(jù)奸浸出物剛實測數(shù)讀據(jù)，結(jié)粉合該藥恭臨床最蔬大用量拍，計算飾人每日甚最大攝呼入量；跑并與各暗浸出物滾人每日嫂允許暴鉤露量（鐵PDE盯）進(jìn)行片比較，燙說明變筐更包裝濁引入的指浸出物臘水平是陪否符合攜安全性飯要求因固體雄制劑與附包裝發(fā)椅生相互弦作用的選可能性佩較小，惑故一般怪可不考第慮進(jìn)行騙相容性門研究；法該類制鋒劑變更移包裝重兆點關(guān)注骨產(chǎn)品質(zhì)爛量和穩(wěn)汽定性應(yīng)皺不降低時，變更窩包裝對晚光照的籃保護(hù)作絕用，以參及對氧塊氣、水律蒸氣、鐘微生物萍等的隔猛絕密封嬌作用對高風(fēng)險三制劑，如糕吸入制劑鴨（氣霧劑冬，吸入溶談液劑、混灑懸劑，噴收霧劑及鼻拼噴霧劑等承）、注射系液（溶液潔型、混懸薪型）、滴知眼液（溶味液型、混燭懸型）等趕，因包裝鐘與藥品發(fā)渣生相互作態(tài)用的可能稻性較大，懇故變更包寬裝除應(yīng)進(jìn)濤行包裝保堅護(hù)性、與行工藝適應(yīng)樓性研究外鈔，還應(yīng)進(jìn)泰行與藥品竿的相容性梳研究相容性研舍究的六個紐奉步驟：1.確定午直接接觸瓦藥品的包端裝組件2.了解良包裝組件奸材料的組控成及生產(chǎn)幫工藝3.分別邀對包裝組宜件材料進(jìn)歉行提取研娛究4.進(jìn)行鋼藥品與包模裝容器的衛(wèi)相互作用捕研究，包盼括遷移試沈驗和吸附江試驗5.對態(tài)制劑的漫浸出物賴水平進(jìn)不行安全雕性評估6.對計藥品與長包裝容伍器的相肆容性研華究結(jié)果才進(jìn)行總?cè)Y(jié)相容性曉研究的耐內(nèi)容：—了解漲包裝容確器組件谷材料的鑒組成及犬生產(chǎn)工溫藝（根據(jù)材炎料配方及球工藝信息職，評估、議判斷材料踢是否符合服安全性要窄求，并預(yù)艷測可提取愈物和浸出悅物）—進(jìn)行唉藥品與太包裝容舍器的相拼容性研謎究，包每括材料陽的提取冬試驗、例包裝容喚器的遷羞移試驗襲和吸附雁試驗—建立乏可提取浸物和浸湯出物測賢定方法岸并進(jìn)行忘方法學(xué)絲式驗證—對相在容性研鐮究結(jié)果查進(jìn)行分沒析及安程全性評預(yù)估根據(jù)材料哭配方及工轉(zhuǎn)藝信息，長評估、判勢斷材料的字安全性—材料養(yǎng)的安全磚性包括用材料的辛生物安翅全性和刮材料各佩添加成通分的安循全性—材料察的生物糠安全性掀-生物蔥反應(yīng)性寇試驗及貸結(jié)果判災(zāi)斷可參俊照美國蘭藥典（四USP販<88慈>V類程）方法—歐洲湊藥典（環(huán)EP）刷收載了年聚丙烯宏、聚乙謹(jǐn)烯材料逗通常使健用的添交加劑，炸包括分駝子結(jié)構(gòu)票，化學(xué)濁名稱、摔最低限蔑量和測躺定方法企業(yè)可參煌考USP隨和EP，汁并根據(jù)對嘆材料配方圓中成分毒種性的認(rèn)知掘，確定是震否選擇使勒用該包裝騙材料（材恭料選擇早期期安全性抽評估）提醒：獲得詳嘩細(xì)的材料訊組成及工質(zhì)藝信息是蒸非常重要附的藥品生產(chǎn)餓企業(yè)應(yīng)與我包裝容器佛及材料生傾產(chǎn)商保持遲密切的聯(lián)布系及有效脅的溝通，校以獲得組故件材料的材配方及工糾藝信息理想狀態(tài)汁：材料生安產(chǎn)商與藥干品生產(chǎn)企侄業(yè)在協(xié)議生下分享材原料的配方枝及生產(chǎn)工友藝，包括犬材料的成扔分、添加瞎物質(zhì)及對齒相對含量牙、工藝流瓜程等否則：基光于不準(zhǔn)確汪信息的判廟斷可能造蕩成研究資勤源的浪費藥品與庭包裝容腐器相容愁性研究裝試驗包回括：提取試驗懷（針對包焦裝組件材波料，獲得棍可提取物舅信息）—發(fā)現(xiàn)倚并量化咳潛在的欺浸出物紡，驗證乏材料的富配方及攝工藝遷移試驗糖（針對包柔裝容器，欣獲得浸出時物信息）—監(jiān)測從添包裝容器湖中遷移進(jìn)籃入制劑中彼的物質(zhì)及導(dǎo)水平—通過租加速或斯長期穩(wěn)市定性試滲驗（注訂意制劑追應(yīng)與包擊裝組件疑材料充堅分接觸時）增加幸相應(yīng)的區(qū)檢測目浪標(biāo)化合征物吸附試板驗（針編對包裝枕容器）—活性成零分和/或嫂功能性輔巧料是否會日被材料吸梯附或浸入益材料而導(dǎo)尤致制劑質(zhì)稀量改變—加速和避長期穩(wěn)定斗性試驗，拖監(jiān)測活性前成分及輔鄭料的含量提取試驗勤：—材料樣定品的前處疫理（洗凈扛、剪成0次.5cm若×2cm廳條狀）—提取溶耍劑的選擇雪（與制劑煩的理化性蔽質(zhì)相同或哈相似）—提取吩條件的舞確定（疾盡可能遺多地提泊取出材抖料中的肆可提取改物；但駛應(yīng)注意賺提取條蔑件不能巡壽太過劇泛烈，以充避免可讓提取物眨完全不召能反映櫻浸出物陡的情況乏）—建立靈飯敏、專屬尾的分析方侮法（針對材棵料配方組瞇成及工藝績添加物；歇通常采用停GC、H超PLC、資IC、I薪CP、A巨AS法及細(xì)聯(lián)機(jī)技術(shù)柜等，重點器考察方法有的靈敏度吃和專屬性攏）—匯總可帶提取物信關(guān)息并進(jìn)行把分析（預(yù)尚測浸出物遍）（單體、混添加劑、瓶降解物、惹引發(fā)劑等掩）提取溶劑毫的pH、扔極性及離絹子強度等熱與制劑相飾同或相似—通常臘選擇注辟射用水戀、0.橫9%氯字化鈉注駁射液、眉pH3敏.5緩蜂沖液、籠pH8舌.0緩室沖液、奶10%池或15晉%乙醇狼、異丙飛醇（模矮仿拋射逝劑HF芹A與乙扔醇共溶你物）根據(jù)制劑怎臨床用法捐計算提取配材料與提溜取溶劑的躺配比（表向面積/重絞量與提取伐溶劑的比害例）通常采用奸加熱、索走氏提取、反回流或超第聲等方法砌提取，也舅可參考滅庸菌工藝條配件，適當(dāng)影提高加熱運溫度或延本長加熱時互間遷移試婆驗：試驗條釀件：同揮加速和包長期穩(wěn)狂定性試蠟驗樣品放置沫：制劑與岔包裝容器絲式組件充分觀接觸（正蹦置/倒置乒）考察時勞間點：亮至少包絨括穩(wěn)定科性試驗狹的起始妙點和終盾點，中晃間時間授點可適篇當(dāng)調(diào)整考察項目斷：根據(jù)可章提取物信舍息設(shè)定潛另在的目標(biāo)環(huán)浸出物，調(diào)以及包裝便材料成分業(yè)和添加劑韻的降解物悅及其與其拘他成分反以應(yīng)生產(chǎn)的起新的物質(zhì)建立靈敏鞠、專屬、竭準(zhǔn)確的分氧析方法（針對浸臣出物：通黑常常用G友C、HP海LC、I加C、IC炭P、AA糊S法及聯(lián)批機(jī)技術(shù)等艙，需進(jìn)行仙全面的方或法學(xué)驗證患）匯總浸叨出物信旗息并進(jìn)煤行安全木性評估（列表：茄浸出物名粒稱、最高瓶檢出濃度劫、人每日詞最大攝入典量、人每濫日允許暴膏露量、安薄全邊際等桂）如果包流裝材料麥由不同單的材料太分層組浮成（三的層、五孔層共擠破膜袋）搜，則不峰僅要評嘆估最內(nèi)菜層成分煤遷移至請藥品中超的可能竿性，還壘應(yīng)考慮皮中層、旺外層成芽分遷移桶至藥品給中的可及能性；溝同時還嘗必須要忠證明在伶外層的巡壽油墨或底粘合劑幸不會遷紫移入藥速品中半透性倚材料包耀裝均應(yīng)浙進(jìn)行外噴層油墨吃或粘合秤劑不會稼遷移入勵藥品中孤的研究吸附試驗齒：試驗條件飽：同加速貿(mào)和長期穩(wěn)角定性試驗殘，吸附試慰驗與穩(wěn)定甲性試驗同狡時進(jìn)行（脂也可通過消穩(wěn)定性結(jié)哨果說明吸廳附情況）樣品放置遲：同遷移揉試驗考察時標(biāo)間點：勁同加速益和長期步穩(wěn)定性涉試驗考察項送目：同朗穩(wěn)定性顧試驗，苦增加功排能性輔已料含量殘測定分析方法召：同制劑水質(zhì)量研究哥方法，建席立功能性臟輔料含量啦測定方法都并進(jìn)行驗必證空白試糟驗（必抹要時）或：選擇搜硼硅玻挺璃或聚矮四氟乙恰烯等惰脊性容器愿作對照訪進(jìn)行平擊行試驗蔬消除干塵擾（正或常消耗崇量）結(jié)果分償析：評串估吸附槐對制劑宇質(zhì)量的艇影響相容性試象驗安全性喝評估：提取試驗余獲得的可尚提取物信吹息，主要批用于預(yù)測龍浸出物及研指導(dǎo)后續(xù)返的遷移試盈驗；遷移稻試驗獲得貢的浸出物蹦結(jié)果才是基進(jìn)行相容血性研究安揉全性評估遺的數(shù)據(jù)依石據(jù)根據(jù)制估劑臨床沙使用情再況（每吊日最大挎用量）鮮，由浸趨出物濃恩度計算票出人每艷日最大不攝入的塑浸出物邁量，并桌與該浸雕出物人便每日允仙許暴露臉量（P激DE）鏈進(jìn)行比勇較，得沖出該浸瞞出物水澆平是否似符合安僑全性要篩求的結(jié)韻論人每日睛允許暴墳露量（情PDE丸）由文獻(xiàn)、犬毒性數(shù)據(jù)皆庫獲得浸溉出物的P鄭DE通過進(jìn)行誰相應(yīng)的安丑全性試驗鳥獲得浸出運物的PD簽E由文獻(xiàn)、百毒性數(shù)據(jù)溪庫無法獲蘭得浸出物曾的PDE旱，且又未駁進(jìn)行相應(yīng)衰的安全性緒試驗時，呆可采用安膜全性閾值懂（SCT習(xí)）進(jìn)行安湊全性評估編（不同給揀藥途徑的增SCT不帶同）安全性療閾值（模SCT猶）：當(dāng)泛浸出物膚水平低逗于這個愿值時，軌即使具陰有致癌覽性，其商對安全廟性的影筒響也可展以忽略邀不計歐洲藥進(jìn)品局（利EMA槍）和美川國FD測A推薦難遺傳毒出性致癌宵物的毒艱性閾值栗（TT淘C）為揀1.5燃μg/軍日美國產(chǎn)品您質(zhì)量研究堤學(xué)會（P風(fēng)QRI）冷推薦吸入障制劑的S糖CT為0鋼.15μ鍵g/日，泥注射劑的涼SCT為匯1.5μ裙g/日案例分析1.XX伶X氯化鈉肅注射液（出250m灑L）變更申請呈：玻璃輸費液瓶變更英為三層共莊擠輸液膜遍袋（三層迷共擠輸液濁用膜、塑寇料輸液容邀器聚丙烯泡接口、塑憑料輸液容疼器用聚丙素烯組合蓋侍-拉環(huán)式橫）變更風(fēng)霜險分析艙：變更的章包裝材腹料配方扯中成分合的安全菠性是否烏符合要搭求？大容量注互射液，采別用最終滅多菌工藝，騙滅菌條件適115℃寸/35m膝in，殘改存概率法痛；三層共吼擠輸液膜階袋等是否驗可以滿足芽相應(yīng)的滅邁菌工藝要傳求，且工蹄藝參數(shù)不域變？三層共血擠輸液脫膜袋為惜半透性熄材料，鼻能否保腰證效期劉內(nèi)制劑唉質(zhì)量穩(wěn)球定，包芽括失水瓶率等，需達(dá)到與通產(chǎn)品質(zhì)申量要求棵相符的柔保護(hù)作攝用？三層共抗擠輸液寄膜袋組疲件材料零配方中征含有多呼種抗氧桑劑及添墊加劑，昏其是否偶會遷移閥至藥液盲中產(chǎn)生骨安全性俗風(fēng)險；托主藥是冒否被材唱料吸附垂，并對故制劑質(zhì)距量產(chǎn)生景影響？變更研嘉究：—明細(xì)吩包裝組認(rèn)件材料情配方，產(chǎn)進(jìn)行材歸料使用誤安全性共早期評劑估—變更包召裝滅菌工腔藝驗證、屋容器密封滋完整性驗張證—相容性房誠研究（遷始移試驗、食吸附試驗毒、安全性鵝評估）—穩(wěn)定性疾試驗（低誦濕條件下魂失水率）三層共擠輸液膜袋塑料輸液容器聚丙烯接口塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋（拉環(huán)式）抗氧劑1076抗氧劑1010抗氧劑1010抗氧劑1010水合鋁酸碳酸鎂水合鋁酸碳酸鎂抗氧劑330（1330）酚類抗氧劑酚類抗氧劑抗氧劑168抗氧劑P-EPQ水合鋁酸碳酸鎂三層共擠衰輸液用膜肺、聚丙烯察接口和聚絹丙烯組合錄蓋添加劑晚信息三層共才擠輸液黨用膜、猶聚丙烯正接口和陣聚丙烯得組合蓋歡添加劑巾種類和餃含量，虛符合E寒P規(guī)定架；每種扮樹脂中叨添加抗豬氧劑種稍類不超小過3種疫，總量飲不超過秤0.3穿%三層共些擠輸液像用膜質(zhì)夸量標(biāo)準(zhǔn)爽顯示其罵適應(yīng)性慶試驗溫悟度為1棕21℃翅/15哭min灘，組合球蓋和接創(chuàng)口為1里21℃羊/30淺min乖；本品坡滅菌條休件為1頓15℃頃/35淘min險，變更柱包裝可妥耐受該申滅菌條秤件—進(jìn)行了鬧全面的滅泰菌工藝驗棉證，包括摘空載熱分只布、滿載敵熱分布、籃熱穿透、錢滅菌前微耍生物污染孕水平監(jiān)測方及生物指熔示劑挑戰(zhàn)需試驗半透性容輝器的保護(hù)雄作用（水尸蒸氣密封復(fù)性）批號失水百分率（%）1月2月3月6月101209010.080.100.130060.090.120090.100.120.19變更包裝待三批樣品擇在加速試借驗條件下男水蒸氣透皺過量表明三對層共擠層輸液膜莖袋具有財較好的癢水蒸氣礎(chǔ)密封性相容性研乞究1.遷貌移試驗—加速、趕長期穩(wěn)定分性試驗樣獻(xiàn)品—針對患材料配縱方中的賺添加物兼，選擇倒HPL況C、G奮C-M過S和I牽CP法莫，進(jìn)行炭了全面漲的方法友學(xué)驗證替，包括求專屬性勢、線性拘、精密梨度、回通收率、魯最低檢無測限和發(fā)最低定巨量限—檢測結(jié)昆果列表，牛進(jìn)行安全視性評估2.吸貓附試驗—加速、蟻長期穩(wěn)定殲性試驗樣仆品—考察郊主藥含瓣量等指愿標(biāo)，與框原玻璃掩包裝產(chǎn)桐品進(jìn)行夾對比（剛消除空演白干擾爪）抗氧劑每日允許暴露量（PDE）mg/day方法靈敏度實際遷移量（μg/ml）遷移試驗方法檢測限（μg/ml）對應(yīng)的遷移量（μg/ml）Irganox1010150.25<0.004<0.05Irgafos16850.25<0.004未檢出Irganox133051.25<0.02未檢出Irganox10760.51.25<0.02未檢出IrgafosP-EPQ1.50.5<0.008未檢出由上表可渴看出，浸化出物抗氧霸劑101掩0<0.協(xié)05μg銹/ml，撿其余四種康抗氧劑均熱未