曾紅科真菌感染診斷和治療

重癥患者

侵襲性真菌感染診斷和治療廣東省人民醫(yī)院ICU曾紅科目前一頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)一、重癥患者IFI的流行病學(xué)

（一）ICU患者侵襲性真菌感染的發(fā)病率約占醫(yī)院獲得性感染的8～15%在美國(guó)，念珠菌血癥已躍居院內(nèi)血源性感染的第四位器官移植受者真菌感染的發(fā)病率為20%～40%艾滋病患者發(fā)生真菌感染的可能性高達(dá)90%IFI的發(fā)病率仍有明顯升高的趨勢(shì)目前二頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)在美國(guó)，念珠菌血癥已躍居院內(nèi)血源性感染的第四位RentzAM,HalpernMT,BowdenR.Theimpactofcandidemiaonlengthofhospitalstay,outcome,andoverallcostofillness.ClinInfectDis.1998;27:781-8.

目前三頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)我院06、07年臨床病原菌分布比例(%)目前四頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)2006年全院前十位病原菌比例目前五頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)2007年全院前十位病原菌比例目前六頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)一、重癥患者IFI的流行病學(xué)（二）ICU患者IFI的重要病原菌

病原菌主要包括念珠菌和曲霉仍以念珠菌為主，其中白念是最常見(jiàn)的病原菌(占40%～60%)近年來(lái)非白念珠菌感染的比例在逐漸增加侵襲性曲霉感染的發(fā)生率也在逐漸上升,占所有IFI的5.9%～12%另外賽多孢霉屬、鐮孢霉屬、接合菌中的根霉屬和毛霉屬的感染率也有所增加目前七頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)*ARTEMISDISKSurveillanceprogram主持:UniversityofIowaCollegeofMedicine,USA39國(guó)家127中心:Asia(23sites),LatinAmerica(16sites),Europe(74sites),

theMiddleEast(2sites),andNorthAmerica(12sites)標(biāo)本來(lái)源:身體各個(gè)部位(e.g.,blood,normallysterilebodyfluids,deeptissue,

genitaltract,gastrointestinaltract,respiratorytract,skin,

andsofttissue)fluconazole:1997.7.~

2003.12.Candidaspp(念珠菌)共134,715株,非念珠菌真菌6,052株藥敏方法:CLSI(M44-A版)JClinMicrobiol2005,43(12):5848目前八頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)1997－2003年臨床分離念珠菌及其他酵母菌140767株菌種分布(%)*菌種97－9819992000200120022003白念珠菌69.7766.8766.0262.9958.5159.56光滑念珠菌10.469.339.2210.7310.1811.50熱帶念珠菌4.385.096.997.217.107.20近平滑念珠菌4.034.685.396.636.306.96克柔念珠菌1.572.093.122.402.472.56季也蒙念珠菌0.470.770.730.720.920.75葡萄牙念珠菌0.490.450.510.540.510.61

ARTEMISDISKSurveillanceprogram,39國(guó)家127中心。JClinMicrobiol2005,43(12):5848目前九頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)NEMIS研究證明

在ICU非白念感染比例甚至已經(jīng)超過(guò)白念NEMIS調(diào)研了7家SICU，4276病人—念珠菌血行感染比例調(diào)研結(jié)果:白念48％，非白念52％Ref：ClinicalInfectiousDiseases1999；29：253－8目前十頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)一、重癥患者IFI的流行病學(xué)（三）ICU患者IFI的病死率病死率很高，僅次于血液系統(tǒng)腫瘤患者侵襲性念珠菌感染的病死率達(dá)30%～60%，而念珠菌血癥的粗病死率甚至高達(dá)40%～75%其中光滑念珠菌和熱帶念珠菌感染的病死率明顯高于白念等其它念珠菌盡管ICU患者侵襲性曲霉感染發(fā)生率低，但其病死率高，是免疫功能抑制患者死亡的主要原因

目前十一頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)曲霉菌感染在院內(nèi)感染中ICU占第二位，死亡率高！EpidemiologyofInvasiveAspergillosis

ProspectiveSurveyinFrance(1994-1999)

621病例確診(n=115)擬診(n=506)63%血液病房其它科室感染疾病免疫科ICUAdaptedfromCornetMetal.CrudeMortalityforInvasiveAspergillosisAmJRespirCritCareMed,2004,170:621CaseFatalityRate15％6％4％12％目前十二頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)一、重癥患者IFI的流行病學(xué)（四）ICU患者侵襲性真菌感染的高危因素在ICU中，IFI除了可發(fā)生于存在免疫抑制基礎(chǔ)疾病或接受免疫抑制治療的患者，更多的則是發(fā)生在之前沒(méi)有免疫抑制基礎(chǔ)疾病的重癥患者，這與疾病本身或治療等因素導(dǎo)致的免疫麻痹/免疫功能紊亂有關(guān)與其它科室的患者相比，ICU患者最突出的特點(diǎn)是其解剖生理屏障完整性的破壞ICU患者往往帶有多種體腔和血管內(nèi)的插管，且消化道難以正常利用，較其他患者具有更多的皮膚、粘膜等解剖生理屏障損害，因此使得正常定植于體表皮膚和體腔粘膜表面的條件致病真菌，以及環(huán)境中的真菌易于侵入原本無(wú)菌的深部組織和血液目前十三頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)ICU患者IFI的高危因素主要包括

ICU患者病情危重且復(fù)雜侵入性監(jiān)測(cè)和治療手段的廣泛應(yīng)用應(yīng)用廣譜抗菌藥物常合并糖尿病、COPD、腫瘤等基礎(chǔ)疾病皮質(zhì)激素和免疫抑制劑在臨床上的廣泛應(yīng)用器官移植廣泛開(kāi)展腫瘤化療/放療、HIV感染等導(dǎo)致患者免疫功能低下ICU診治手段不斷提高，使重癥患者生存時(shí)間和ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)

目前十四頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)體內(nèi)留置導(dǎo)管中心靜脈插管、TPN氣管插管、氣管切開(kāi)、機(jī)械通氣放置尿管、胃管引流管目前十五頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)放置導(dǎo)管：治病還是致?。科茐钠つw屏障的保護(hù)作用損傷血管內(nèi)皮，增加念珠菌的附著機(jī)會(huì)營(yíng)養(yǎng)液輸入會(huì)促進(jìn)念珠菌生長(zhǎng)幾乎所有與內(nèi)置管有關(guān)的真菌感染均由念珠菌引起目前十六頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)二、IFI常見(jiàn)病原真菌的特點(diǎn)

目前十七頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)真菌在生物界的地位

—五界系統(tǒng)學(xué)說(shuō)真菌既非動(dòng)物，也非植物目前十八頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)什么是真菌？真菌(fungus,fungi)是一種真核微生物，屬于獨(dú)立的真菌界具有真正的細(xì)胞核和細(xì)胞器，無(wú)葉綠素，無(wú)根、莖、葉之分以吸收為營(yíng)養(yǎng)方式（寄生或腐生）具有有性和無(wú)性繁殖真菌的形態(tài)結(jié)構(gòu)為菌絲及孢子細(xì)胞壁含幾丁質(zhì)(chitin)和葡聚糖(glucan)目前十九頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)真菌的結(jié)構(gòu)麥角固醇角鯊烯羊毛甾醇K+Mg2+乙酰輔酶A細(xì)胞核細(xì)胞壁細(xì)胞膜目前二十頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)真菌分類－按培養(yǎng)形態(tài)霉菌(mold)——組織內(nèi)、培養(yǎng)基中均呈菌絲型生長(zhǎng)—如曲霉屬、毛霉屬酵母菌(yeasts)——以芽殖為主，多數(shù)為單細(xì)胞的一類真菌。在組織和培養(yǎng)基內(nèi)均為芽生孢子，一般無(wú)菌絲。—如念珠菌（假絲酵母）屬、隱球菌屬、球擬酵母屬、絲孢酵母屬雙相型真菌(dimorphicfungus)——同一真菌在不同環(huán)境條件下，生長(zhǎng)成酵母狀或菌絲體狀兩種形態(tài)，這種形態(tài)可隨條件改變而相互變更。大多數(shù)病原性真菌—如組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等目前二十一頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)真菌的分類－按致病性病原性真菌（地方性真菌）組織胞漿菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴西芽生菌）、孢子絲菌、足癬菌致病性強(qiáng)地域分布：組織胞漿菌病—美國(guó)中部，我國(guó)中、東部正常人組織胞漿菌感染率約為8.9%～15.1%*

；副球孢子菌病—限于拉丁美州呈雙相型條件致病性真菌曲霉、念珠菌、毛霉（接合菌）、隱球菌等無(wú)明顯地域分布China.CMJ2001;114(7):743-746目前二十二頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)真菌分類－臨床習(xí)慣真菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌酵母菌念珠菌隱球菌毛孢子菌組織胞漿菌芽生菌孢子絲菌球孢子菌曲霉鐮刀菌結(jié)合菌發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黃曲霉煙曲霉黑曲霉構(gòu)巢曲霉土曲霉目前二十三頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)真菌有哪些特性？喜溫暖潮濕不耐高溫,耐低溫紫外線和X線難以殺滅對(duì)化學(xué)藥物敏感(2.5%碘酊、來(lái)蘇兒、甲醛等)目前二十四頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)真菌與人類的關(guān)系如何？種類繁多（20萬(wàn)種以上）分布廣泛絕大多數(shù)不致病不少對(duì)人類有益

（工業(yè)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥、日常生活等）僅少數(shù)具有致病性，多為條件致病目前二十五頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)致病真菌自然界中真菌超過(guò)100000種致病者約300種，其中僅少數(shù)為常見(jiàn)致病菌類真菌：放線菌、奴卡菌、卡氏肺孢子蟲(chóng)等目前二十六頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)常見(jiàn)致病真菌目前二十七頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)真菌感染相關(guān)概念真菌致病的表現(xiàn)形式：機(jī)會(huì)性感染、侵襲性感染、真菌性變態(tài)反應(yīng)、真菌中毒及真菌致癌淺部真菌感染：表皮、毛發(fā)和甲床深部真菌感染：內(nèi)臟、皮下組織、皮膚角質(zhì)層以下和粘膜相關(guān)名詞：侵襲（蝕）性真菌感染；播散性真菌感染；系統(tǒng)性真菌感染；深部真菌病目前二十八頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)三、

IFI定義

IFI系指真菌侵入人體組織、血液，并在其中生長(zhǎng)繁殖引致組織損害、器官功能障礙和炎癥反應(yīng)的病理改變及病理生理過(guò)程。對(duì)于重癥患者IFI的定義尚無(wú)統(tǒng)一定論，危險(xiǎn)（宿主）因素，臨床特征以及微生物檢查構(gòu)成了此定義的基礎(chǔ)。目前二十九頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)四、重癥患者IFI的診斷

重癥患者IFI的診斷分3個(gè)級(jí)別

確診IFI擬診IFI臨床診斷IFI目前三十頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)四、重癥患者IFI的診斷宿主因素臨床特征組織病理學(xué)微生物學(xué)檢查+++IFI的診斷一般由危險(xiǎn)（宿主）因素、臨床特征、微生物學(xué)檢查、組織病理學(xué)四部分組成。組織病理學(xué)仍是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。目前三十一頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)（一）確診IFI1、深部組織感染正常本應(yīng)無(wú)菌的深部組織經(jīng)活檢或尸檢證實(shí)有真菌侵入性感染的組織學(xué)證據(jù)；或除泌尿系、呼吸道、副鼻竇外正常無(wú)菌的封閉體腔/器官中發(fā)現(xiàn)真菌感染的微生物學(xué)證據(jù)（鏡檢/培養(yǎng)或特殊染色）。2、真菌血癥血液真菌培養(yǎng)陽(yáng)性，并排除污染，同時(shí)存在符合相關(guān)致病菌感染的臨床癥狀和體征。3、導(dǎo)管相關(guān)性真菌血癥對(duì)于深靜脈留置的導(dǎo)管行體外培養(yǎng)，當(dāng)導(dǎo)管尖（長(zhǎng)度5cm）半定量培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)>15CFU,或定量培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)＞102CFU，且與外周血培養(yǎng)為同一致病菌，并除外其它部位的感染可確診。目前三十二頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)（二）臨床診斷IFI一項(xiàng)宿主因素一項(xiàng)主要或兩項(xiàng)次要臨床特征一項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)++目前三十三頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)（三）擬診IFI一項(xiàng)宿主因素一項(xiàng)主要或兩項(xiàng)次要臨床特征一項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)+或目前三十四頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)（四）診斷IFI的參照標(biāo)準(zhǔn)1、危險(xiǎn)（宿主）因素：（1）無(wú)免疫功能抑制的基礎(chǔ)疾病的患者，經(jīng)抗生素治療72-96小時(shí)仍有發(fā)熱等感染征象，并滿足下列條件之一的屬于高危人群。①患者因素：a、老年（大于65歲）、營(yíng)養(yǎng)不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、COPD等肺部疾病、腎功能不全、嚴(yán)重?zé)齻?創(chuàng)傷伴皮膚缺損、腸功能減退或腸麻痹等基礎(chǔ)情況。b、存在念珠菌定植，尤其是多部位定植或某一部位持續(xù)定植。目前三十五頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)（四）診斷IFI的參照標(biāo)準(zhǔn)②治療相關(guān)性因素：

a、各種侵入性操作：機(jī)械通氣>48小時(shí)、留置血管內(nèi)導(dǎo)管、留置尿管、氣管插管/氣管切開(kāi)、包括腹膜透析在內(nèi)的血液凈化治療等。b、藥物治療：長(zhǎng)時(shí)間使用3種或3種以上抗菌藥物（尤其是廣譜抗生素）、多成分輸血、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、任何劑量的激素治療等。c、高危腹部外科手術(shù)：包括下列情況：消化道穿孔>24小時(shí)、反復(fù)穿孔、存在消化道瘺、腹壁切口裂開(kāi)、有可能導(dǎo)致腸壁完整性發(fā)生破壞的手術(shù)及急診再次腹腔手術(shù)等。

目前三十六頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)（四）診斷IFI的參照標(biāo)準(zhǔn)（2）存在免疫功能抑制的基礎(chǔ)疾病的患者（如：血液系統(tǒng)惡性腫瘤、HIV感染、骨髓移植/異基因造血干細(xì)胞移植、存在移植物抗宿主病等），當(dāng)出現(xiàn)體溫>38℃或<36℃，滿足下列條件之一的屬于高危人群①存在免疫功能抑制的證據(jù)，指有以下情況之一：a、中性粒細(xì)胞缺乏（<0.5×109/L）且持續(xù)10天以上；b、之前60天內(nèi)出現(xiàn)過(guò)粒缺并超過(guò)10天；c、之前30天內(nèi)接受過(guò)或正在接受免疫抑制治療或放療（口服免疫抑制劑>2周或靜脈化療>2個(gè)療程）；d、長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（靜脈或口服相當(dāng)于強(qiáng)的松0.5mg/kg/d以上>2周）。目前三十七頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)（四）診斷IFI的參照標(biāo)準(zhǔn)②高危的實(shí)體器官移植受者,如：a、肝移植伴有下列危險(xiǎn)因素：再次移植、術(shù)中大量輸血、移植后早期（3天內(nèi)）出現(xiàn)真菌定植、較長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間、腎功能不全、移植后繼發(fā)細(xì)菌感染等。b、心臟移植伴有下列危險(xiǎn)因素：再次手術(shù)、CMV感染、移植后需要透析、病區(qū)在2個(gè)月內(nèi)曾有其他患者發(fā)生侵襲性曲霉感染等。c、腎移植伴有下列危險(xiǎn)因素:年齡＞40歲、糖尿病、CMV感染、移植后伴細(xì)菌感染、術(shù)后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥等。d、肺移植伴有下列危險(xiǎn)因素：術(shù)前曲霉支氣管定植、合并呼吸道細(xì)菌感染、CMV感染、皮質(zhì)類固醇治療等。

③滿足上述在無(wú)免疫功能抑制的基礎(chǔ)疾病患者中所列的任一條危險(xiǎn)因素。目前三十八頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)（四）診斷IFI的參照標(biāo)準(zhǔn)2、臨床特征：（1）主要特征：存在相應(yīng)部位感染的特殊影像學(xué)改變的證據(jù)。如：侵襲性肺曲霉感染（IPA）的影像學(xué)特征包括：早期胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影；光暈征（Halosign）；新月形空氣征(air-crescentsign)；實(shí)變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔等。是否出現(xiàn)上述典型影像學(xué)特征，取決于基礎(chǔ)疾病的種類、病程所處的階段、機(jī)體的免疫狀態(tài)，ICU中大部分無(wú)免疫功能抑制的患者可無(wú)上述典型的影像學(xué)表現(xiàn)。目前三十九頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)CT對(duì)于IPA的診斷價(jià)值雙肺多發(fā)病灶，并多發(fā)空洞形成。目前四十頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)（四）診斷IFI的參照標(biāo)準(zhǔn)（2）次要特征：滿足可疑感染部位的相應(yīng)癥狀、體征、至少一項(xiàng)支持感染的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)（常規(guī)或生化檢查）三項(xiàng)中的兩項(xiàng)。如：①呼吸系統(tǒng)：近期有呼吸道感染癥狀或體征加重的表現(xiàn)（咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困難、肺內(nèi)濕羅音等）；呼吸道分泌物檢查提示有感染或影像學(xué)出現(xiàn)新的、非上述典型的肺部浸潤(rùn)影。②腹腔：具有彌漫性/局灶性腹膜炎的癥狀或體征（如：腹痛、腹脹、腹瀉、肌緊張、腸功能異常等），可有或無(wú)全身感染表現(xiàn)；腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液標(biāo)本生化或常規(guī)檢查異常。目前四十一頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)（四）診斷IFI的參照標(biāo)準(zhǔn)③泌尿系統(tǒng)：具有尿頻、尿急或尿痛等尿路刺激癥狀；下腹觸痛或腎區(qū)叩擊痛等體征，可有或無(wú)全身感染表現(xiàn)；尿液生化檢查及尿沉渣細(xì)胞數(shù)異常(男性WBC>5個(gè)/HP,女性>10個(gè)/HP）；對(duì)于留置尿管超過(guò)7天的患者，當(dāng)有上述癥狀或體征并發(fā)現(xiàn)尿液中有絮狀團(tuán)塊樣物漂浮或沉于尿袋時(shí)也應(yīng)考慮。④中樞神經(jīng)系統(tǒng)：具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性癥狀或體征（如：精神異常、癲癇、偏癱、腦膜刺激征等）；腦脊液檢查示生化或細(xì)胞數(shù)異常，而未見(jiàn)病原體及惡性細(xì)胞。⑤血源性：當(dāng)出現(xiàn)眼底異常、心臟超聲提示瓣膜贅生物、皮下結(jié)節(jié)等表現(xiàn)而血培養(yǎng)陰性時(shí)，臨床能除外其它的感染部位，也要高度懷疑存在血源性真菌感染。目前四十二頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)（四）診斷IFI的參照標(biāo)準(zhǔn)3、微生物學(xué)檢查：所有標(biāo)本應(yīng)為新鮮、合格標(biāo)本。其檢測(cè)手段包括傳統(tǒng)的真菌涂片、培養(yǎng)技術(shù)以及新近的基于非培養(yǎng)的診斷技術(shù)。包括：（1）血液、胸腹水等無(wú)菌體液隱球菌抗原陽(yáng)性；（2）血液、胸腹水等無(wú)菌體液直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)除隱球菌外的其它真菌（鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌可確診）；（3）未留置尿管情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽(yáng)性或尿檢見(jiàn)念珠菌管型；（4）直接導(dǎo)尿術(shù)獲得的尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽(yáng)性（念珠菌尿>105CFU/ml）；目前四十三頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)（四）診斷IFI的參照標(biāo)準(zhǔn)（5）更換尿管前后兩次獲得的兩份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽(yáng)性（念珠菌尿>105CFU/ml）；（6）氣道分泌物（包括經(jīng)口、氣管插管、BAL、PSB等手段獲取的標(biāo)本）直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽(yáng)性；（7）經(jīng)胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽(yáng)性；（8）經(jīng)腦室引流管留取的標(biāo)本直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或培養(yǎng)陽(yáng)性；（9）血液標(biāo)本半乳甘露聚糖抗原（GM）或β-1，3-D葡聚糖（G試驗(yàn)）檢測(cè)連續(xù)兩次陽(yáng)性。目前四十四頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)重癥患者IFI的診斷流程宿主因素臨床標(biāo)準(zhǔn)微生物標(biāo)準(zhǔn)擬診IFI臨床診斷IFI確診IFI深部組織感染真菌血癥霉菌感染酵母菌感染霉菌感染酵母菌感染Reference：《中華內(nèi)科雜志》2005年第44卷第7期患者資料分析診斷級(jí)別病變部位病原體診斷目前四十五頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)五、重癥患者IFI的預(yù)防（一）一般預(yù)防積極進(jìn)行原發(fā)病治療，盡可能保護(hù)解剖生理屏障，減少不必要的侵入性操作。已經(jīng)存在解剖生理屏障損傷或進(jìn)行了必要的有創(chuàng)操作后，應(yīng)注意積極保護(hù)并盡早恢復(fù)屏障的完整。例如盡早拔除留置的導(dǎo)管，減少靜脈營(yíng)養(yǎng)的應(yīng)用時(shí)間，早日轉(zhuǎn)化為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等；對(duì)于具有免疫功能抑制的患者，需要促進(jìn)免疫功能的恢復(fù)。

目前四十六頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)加強(qiáng)對(duì)于ICU環(huán)境的監(jiān)控，進(jìn)行分區(qū)管理，建設(shè)隔離病房。嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度、無(wú)菌技術(shù)操作規(guī)程、探視制度及洗手制度等，減少交叉感染的幾率。對(duì)病房、儀器、管路等進(jìn)行定期嚴(yán)格的消毒，盡可能減少灰塵，避免污水存留，并加強(qiáng)病房的通風(fēng)。此外，尚需對(duì)醫(yī)護(hù)人員及病人家屬加強(qiáng)衛(wèi)生宣教力度，開(kāi)展醫(yī)院感染監(jiān)控，了解侵襲性真菌在當(dāng)?shù)氐牟》N及其流行狀況。五、重癥患者IFI的預(yù)防目前四十七頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分，2007推薦意見(jiàn)1：預(yù)防侵襲性真菌感染首先需要進(jìn)行原發(fā)病治療，盡可能保護(hù)并早期恢復(fù)解剖生理屏障。(E級(jí))推薦意見(jiàn)2：預(yù)防侵襲性真菌感染需要加強(qiáng)對(duì)ICU環(huán)境的監(jiān)控。(E級(jí))目前四十八頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)五、重癥患者IFI的預(yù)防（二）靶向預(yù)防對(duì)于存在免疫功能抑制的患者，預(yù)防用藥可以減少其尿路真菌感染的發(fā)生，同時(shí)呼吸道真菌感染和真菌血癥的發(fā)生率也表現(xiàn)出下降趨勢(shì)。在ICU中，以下具有免疫功能抑制的患者需要進(jìn)行預(yù)防治療，其中包括有高危因素的粒缺患者，接受免疫抑制治療的高危腫瘤患者；具有高危因素的肝移植和胰腺移植患者；高危的HIV感染患者。對(duì)于存在免疫功能抑制的患者，預(yù)防治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)到完全的免疫抑制治療過(guò)程結(jié)束，或者持續(xù)到免疫抑制已經(jīng)出現(xiàn)緩解。目前四十九頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)真菌無(wú)處不在我們?cè)趺崔k？目前五十頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)推薦意見(jiàn)3：對(duì)于免疫功能抑制的重癥患者應(yīng)該進(jìn)行抗真菌藥物預(yù)防治療。(A級(jí))中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分，2007目前五十一頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)五、重癥患者IFI的預(yù)防ICU中部分患者，例如機(jī)械通氣超過(guò)48小時(shí)，預(yù)期的ICU停留時(shí)間超過(guò)72小時(shí)；吻合口漏；感染性休克的患者等，均為IFI的高危人群，研究顯示出預(yù)防治療的優(yōu)勢(shì)。但近期的薈萃分析顯示，預(yù)防性用藥雖然降低了真菌感染的發(fā)生率，但未能改善預(yù)后，同時(shí)存在出現(xiàn)耐藥和花費(fèi)增加的問(wèn)題。因?yàn)镮FI的預(yù)防用藥存在有不可避免的副作用，過(guò)度使用又會(huì)出現(xiàn)耐藥危險(xiǎn)，尚需進(jìn)行更大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)來(lái)明確預(yù)防用藥的獲益人群。目前五十二頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)推薦意見(jiàn)4：對(duì)于ICU中無(wú)免疫抑制的患者一般不進(jìn)行抗真菌藥物預(yù)防治療。(C級(jí))中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分，2007目前五十三頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)五、重癥患者IFI的預(yù)防（三）預(yù)防性抗真菌藥物種類的選擇氟康唑?qū)τ陬A(yù)防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能夠起到有益的作用，通常使用口服氟康唑400mg/d，部分研究建議首劑加倍（800mg）。當(dāng)肌酐清除率低于25ml/min，劑量降至200mg/d。氟康唑靜脈使用劑量成人為200-400mg/d。預(yù)防性應(yīng)用伏立康唑可減少肺移植患者和異基因骨髓干細(xì)胞移植等患者曲霉感染的發(fā)生，但一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的研究尚在進(jìn)行中。目前五十四頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)五、重癥患者IFI的預(yù)防（三）預(yù)防性抗真菌藥物種類的選擇伊曲康唑的抗菌譜廣，可以擴(kuò)展到曲霉和非白念珠菌。預(yù)防治療通常使用伊曲康唑口服液400mg/d或靜脈注射液200mg/d。為減少口服液的胃腸不良反應(yīng)，可在初始幾天使用伊曲康唑膠囊和口服液聯(lián)合應(yīng)用的方法，或者短期應(yīng)用靜脈注射液后轉(zhuǎn)換為口服制劑。棘白菌素類，例如卡泊芬凈和米卡芬凈，用于IFI的預(yù)防是有效而安全的，通?？ú捶覂艉兔卓ǚ覂舻膭┝繛?0mgivqd。目前五十五頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)五、重癥患者IFI的預(yù)防（三）預(yù)防性抗真菌藥物種類的選擇兩性霉素B脫氧膽酸鹽因其輸注相關(guān)反應(yīng)和腎毒性，故一般不適合應(yīng)用于預(yù)防治療。有研究顯示了小劑量的兩性霉素B（0.2mg/kg/d）有益的預(yù)防作用。目前常以兩性霉素B脂質(zhì)體作為替代。研究表明危重肝移植患者應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體可減少曲霉感染的發(fā)生率，累積劑量為1～1.5g，如果同時(shí)接受腎臟替代治療，劑量可用到5mg/kg/d。近年西班牙學(xué)者匯總了五項(xiàng)兩性霉素B脂質(zhì)體應(yīng)用于肝移植患者的研究，結(jié)果顯示預(yù)防真菌感染的用藥劑量通常為5mg/kg/d，有較好的療效。氟胞嘧啶的抗菌譜相對(duì)狹窄，同時(shí)它有明顯的毒副作用，且單藥使用易出現(xiàn)耐藥,不作為預(yù)防藥物推薦使用。目前五十六頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)六、重癥患者IFI的治療由于真菌感染的復(fù)雜性，目前多提倡分層治療。包括預(yù)防性治療、經(jīng)驗(yàn)性治療、搶先治療及目標(biāo)性治療。目前五十七頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)預(yù)防性治療（所有高?；颊撸┙?jīng)驗(yàn)性治療早期積極治療確診治療目前五十八頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)1、經(jīng)驗(yàn)性治療針對(duì)的是擬診IFI的患者，在未獲得病原學(xué)結(jié)果之前，可考慮進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。藥物的選擇應(yīng)綜合考慮可能的感染部位、病原真菌、患者預(yù)防用藥的種類及藥物的廣譜、有效、安全性和效價(jià)比等因素。關(guān)于經(jīng)驗(yàn)性治療的研究目前主要集中在持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者。對(duì)于這類患者應(yīng)用唑類、棘白菌素類及多烯類藥物，臨床癥狀改善明顯。目前五十九頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)早期經(jīng)驗(yàn)性治療使用抗真菌藥物的起始時(shí)間和院內(nèi)死亡率的關(guān)系MorrellM,etal.AntimicrobAgentsChemother2005,49:3640-5.目前六十頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)早期經(jīng)驗(yàn)性治療IFI患者早期經(jīng)驗(yàn)性治療可提高存活率XIIISHAMCongress,March1994,Australia.目前六十一頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)推薦意見(jiàn)5：對(duì)于擬診IFI的重癥患者，應(yīng)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。（E級(jí)）中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分，2007目前六十二頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)2、搶先治療針對(duì)的是臨床診斷IFI的患者。對(duì)有高危因素的患者開(kāi)展連續(xù)監(jiān)測(cè)，包括每周2次胸部攝片、CT掃描、真菌培養(yǎng)及真菌抗原檢測(cè)等。如發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，立即開(kāi)始抗真菌治療，即搶先治療。它的重要意義在于盡可能降低不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療所導(dǎo)致的抗真菌藥物的不必要使用，降低真菌耐藥及醫(yī)療花費(fèi)增加的可能性?，F(xiàn)有的關(guān)于搶先治療與經(jīng)驗(yàn)性治療比較的研究顯示，患者存活率無(wú)差異，經(jīng)驗(yàn)性治療的花費(fèi)和應(yīng)用的抗真菌藥物相對(duì)更多。目前六十三頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)策略的選擇理想的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備經(jīng)驗(yàn)多專家患者普遍搶先治療實(shí)驗(yàn)室設(shè)備有限經(jīng)驗(yàn)有限經(jīng)驗(yàn)性治療目前六十四頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)搶先治療有賴于臨床醫(yī)生的警覺(jué)性及實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)的進(jìn)步。目前建立在非培養(yǎng)基礎(chǔ)上的微生物學(xué)方法處在最前沿。新的血清學(xué)診斷方法，包括半乳甘露聚糖檢測(cè)、β-D-葡聚糖檢測(cè)以及對(duì)于真菌特異DNA的PCR技術(shù)，與臨床征象、微生物培養(yǎng)，尤其是CT掃描一起，為開(kāi)始搶先治療、監(jiān)測(cè)疾病的病程和評(píng)價(jià)治療的反應(yīng)提供了更多的參考價(jià)值。搶先治療藥物選擇可參考所檢測(cè)到的真菌種類而定。治療應(yīng)足量、足療程，以免復(fù)發(fā)。目前六十五頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)推薦意見(jiàn)6：對(duì)于ICU中臨床診斷IFI的患者建議進(jìn)行搶先治療，同時(shí)進(jìn)一步尋找病原學(xué)證據(jù)。（E級(jí)）推薦意見(jiàn)7：對(duì)于ICU中侵襲性真菌感染的高?；颊撸瑧?yīng)開(kāi)展連續(xù)監(jiān)測(cè)，避免不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療，盡可能實(shí)施搶先治療。（C級(jí)）中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分，2007目前六十六頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)3、目標(biāo)治療

針對(duì)的是確診IFI的患者。針對(duì)真菌種類進(jìn)行特異性抗真菌治療。以獲得致病菌的藥敏結(jié)果為依據(jù)，采用有針對(duì)性的治療，也可適當(dāng)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療的療效結(jié)合藥敏結(jié)果來(lái)調(diào)整給藥。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點(diǎn)、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。目前六十七頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)對(duì)于微生物學(xué)證實(shí)的侵襲性念珠菌感染，主要應(yīng)結(jié)合藥敏結(jié)果進(jìn)行用藥。白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌對(duì)氟康唑敏感，同時(shí)也可以選擇其它唑類、棘白菌素類等藥物；光滑念珠菌和克柔念珠菌因?yàn)閷?duì)氟康唑有不同程度的耐藥，治療時(shí)不應(yīng)首選氟康唑，而應(yīng)選擇伊曲康唑、伏立康唑，卡泊芬凈和兩性霉素B及其含脂質(zhì)體等。大部分侵襲性曲霉感染的患者多為擬診或臨床診斷，少數(shù)患者能確診。有關(guān)治療藥物的研究多集中在初始治療和對(duì)難治性患者的治療方面，還有聯(lián)合治療。目前六十八頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)（二）器官功能障礙與抗真菌治療ICU醫(yī)生必須面對(duì)的難題ICU患者是IFI的高危人群，且往往都存在多器官功能障礙或衰竭，而臨床常用的抗真菌藥幾乎都有肝腎毒性及其它毒副作用。在抗真菌治療過(guò)程中，如何正確選擇和合理使用抗真菌藥物，盡可能避免或減少器官損害，是ICU醫(yī)生必須面對(duì)的難題。

目前六十九頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)1、常用抗真菌藥物對(duì)器官功能的影響

兩性霉素B脫氧膽酸鹽毒副作用多，兩性霉素B含脂制劑注射相關(guān)并發(fā)癥少幾乎所有的唑類抗真菌藥都有肝臟毒性。氟康唑?qū)Ω文I功能的影響相對(duì)較小，是目前臨床最常用的抗真菌藥。伊曲康唑?qū)Ω文I等器官的功能有一定影響，但腎毒性明顯低于兩性霉素B脫氧膽酸鹽，其引起肝損害多表現(xiàn)為膽汁淤積。對(duì)充血性心力衰竭或在伊曲康唑治療中出現(xiàn)心衰或癥狀加重的患者，應(yīng)重新評(píng)價(jià)使用該藥的必要性。與兩性霉素B脫氧膽酸鹽相比，伏立康唑的肝腎毒性明顯減少，其肝毒性具有劑量依賴性。另外，應(yīng)用伏立康唑可出現(xiàn)短暫視覺(jué)障礙和幻覺(jué)，一般停藥后多可恢復(fù)。棘白菌素類主要在肝臟代謝，可引起肝功能的異常，米卡芬凈的不良反應(yīng)與卡泊芬凈類似，但幾乎不影響腎功能。目前七十頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)推薦意見(jiàn)8：抗真菌藥物治療應(yīng)充分考慮基礎(chǔ)肝腎功能狀態(tài)以及藥物對(duì)肝腎功能的影響。(E級(jí))中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分，2007目前七十一頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)2、肝腎功能損害時(shí)抗真菌藥物的選擇（1）肝功能不全時(shí)藥物的選擇和劑量調(diào)整肝功能不全患者應(yīng)用唑類藥物應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能。轉(zhuǎn)氨酶輕度升高但無(wú)明顯肝功能不全的臨床表現(xiàn)時(shí)，可在密切監(jiān)測(cè)肝功能的基礎(chǔ)上繼續(xù)用藥；轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常5倍以上并出現(xiàn)肝功能不全的臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮停藥，并應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能。伊曲康唑應(yīng)用于肝硬化患者時(shí)，其清除半衰期會(huì)延長(zhǎng)，應(yīng)考慮調(diào)整劑量。對(duì)轉(zhuǎn)氨酶明顯升高、有活動(dòng)性肝病或出現(xiàn)過(guò)藥物性肝損傷的患者應(yīng)慎用伊曲康唑。在輕度或中度的肝功能不全患者中，可在密切監(jiān)測(cè)肝功能的情況下使用伏立康唑，第一天負(fù)荷量不變，之后維持劑量減半。目前尚無(wú)伏立康唑應(yīng)用于嚴(yán)重肝功能障礙患者的研究。卡泊芬凈在輕度肝功能障礙時(shí)不需減量，中度肝功能障礙時(shí)需減量至35mg/d。目前七十二頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于九點(diǎn)（2）腎功能障礙或衰竭時(shí)藥物的選擇和劑量調(diào)整氟康唑：肌酐清除率>50ml/min，不需調(diào)整，<50ml/min劑量減半。伊曲康唑：肌酐清除率<30ml/min時(shí)，不推薦靜脈給藥。伏立康唑：肌酐清除率<50ml/min時(shí)，不推薦靜脈給藥?？ú捶覂?/p>