(藥大藥理課件)抗高血壓藥-12-3

(藥大藥理課件)抗高血壓藥--12--3第一頁，共44頁?？垢哐獕核幍诙?，共44頁。血壓水平的定義和分類（WHO/ISH，1999）-------------------------------------------------------------------------------------------------類別SBPDBP （mmHg）（mmHg）---------------------------------------------------------------------------------------------------理想血壓<120<80正常血壓<130<85正常高值130-13985-89Ⅰ期高血壓（輕度）

140-15990-99亞組：臨界高血壓140-14990-94Ⅱ期高血壓（中度）160-179100-109Ⅲ期高血壓（重度）≥180≥110單純收縮期高血壓≥140<90亞組：臨界高血壓140-149<90-------------------------------------------------------------------------------------------------WHO世界衛(wèi)生組織ISH

國際高血壓學(xué)會第三頁，共44頁。抗高血壓藥作用部位及機(jī)制中樞性降壓藥β受體阻斷藥減少交感神經(jīng)放電活動（減少心排出量、降低外周阻力）去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥β受體阻斷藥減慢心率和減弱收縮力（減少心排出量）α受體阻斷藥鈣拮抗藥血管擴(kuò)張藥RAS抑制藥鉀通道開放藥舒張血管平滑肌（降低外周阻力）利尿藥RAS抑制藥β受體阻斷藥降低血容量（減少心排出量）第四頁，共44頁。一、抗高血壓藥物的分類

（一）利尿藥

如氫氯噻嗪等（二）鈣通道阻滯藥

如硝苯地平等（三）腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥1.

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥如卡托普利等2.

血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥如氯沙坦等3.

腎素抑制藥如瑞米吉侖等（四）交感神經(jīng)抑制藥1.

中樞性降壓藥如可樂定、利美尼定等2.神經(jīng)節(jié)阻斷藥如樟磺咪芬等3.

去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥如利舍平、胍乙啶等4.

腎上腺素受體阻斷藥1)β受體阻斷藥如普萘洛爾等2)α1受體阻斷藥如哌唑嗪等3)α和β受體阻斷藥如拉貝諾爾等（五）血管擴(kuò)張藥

如肼屈嗪等（六）鉀通道開放藥如米諾地爾等第五頁，共44頁。根據(jù)藥物在血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的主要影響及作用部位，分成以下幾類：（一）主要影響血容量的抗高血壓藥，利尿藥：氫氯噻嗪等。（二）腎上腺素受體阻斷藥（1）β受體阻斷藥：普萘洛爾,美托洛爾等。（2）α受體阻斷藥：哌唑嗪,特拉唑嗪等。（3）α和β受體阻斷藥：拉貝洛爾,卡維地洛等。（三）鈣拮抗藥：硝苯地平,氨氯地平等。（四）影響腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的降壓藥（1）血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑，卡托普利,依那普利等。（2）血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥：洛沙坦等。（五）交感神經(jīng)抑制藥（1）主要作用于中樞咪唑啉受體的抗高血壓藥:可樂定,甲基多巴等（2）神經(jīng)節(jié)阻斷藥:美加明等。（3）抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥:利血平，胍乙啶等。（六）血管擴(kuò)張藥（1）直接舒張血管平滑肌藥：肼屈嗪、硝普鈉等。（2）鉀通道開放劑：二氮嗪,米諾地爾等。（3）其他：如5－HT受體拮抗藥：酮色林等。

第六頁，共44頁。（一）利尿藥[藥理作用與機(jī)制]降低心排出量；降低外周阻力降低血管平滑肌表面受體對血管收縮物質(zhì)的親和力與反應(yīng)性，增強(qiáng)對舒張血管物質(zhì)的敏感性；擴(kuò)大血管腔；直接舒張血管。初期降壓機(jī)制是排鈉利尿、造成體內(nèi)Na+、水負(fù)平衡，使細(xì)胞外液和血容量減少之故。長期應(yīng)用，當(dāng)血容量及心輸出量已逐漸恢復(fù)至正常時，血壓仍可持續(xù)降低，其可能機(jī)制如下：①因排鈉而降低動脈壁細(xì)胞內(nèi)Na+的含量，并通過Na+-Ca2+交換機(jī)制，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+量減少。②降低血管平滑肌對血管收縮劑如去甲腎上腺素的反應(yīng)性。③誘導(dǎo)動脈壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)，如激肽、前列腺素等。第七頁，共44頁。中效能利尿藥—氫氯噻嗪等單獨應(yīng)用作為首選藥治療輕度高血壓；聯(lián)合應(yīng)用治療中度及高度高血壓，對老年人高血壓、單純性收縮期高血壓、高血壓合并心功能不全者降壓效果較好。[臨床應(yīng)用]低效能利尿藥（保鉀利尿藥）—螺類酯、氨苯蝶啶等適用于伴低血鉀、高尿酸血癥、糖耐受性差、原發(fā)性醛固酮增多癥高血壓患者。高效能利尿藥—呋塞米適用于高血壓危象及伴有慢性腎功能不良的高血壓患者。第八頁，共44頁。[不良反應(yīng)]長期、大劑量應(yīng)用噻嗪類利尿藥，常導(dǎo)致電解質(zhì)、糖、脂質(zhì)代謝紊亂并可增高血漿腎素活性。腎功能不良者禁用保鉀利尿藥。第九頁，共44頁。（二）腎上腺素受體阻斷藥

1.β受體阻斷藥

[藥理作用與機(jī)制]1)阻斷心臟β1受體，降低心輸出量；2)抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性；3)阻斷中樞β受體，降低外周交感神經(jīng)活性；4)減少去甲腎上腺素的釋放；5)促進(jìn)前列環(huán)素的生成。阻斷心臟β1受體，抑制心肌收縮力并減慢心率，使心輸出量減少，因而降低血壓腎交感神經(jīng)通過β1受體促使腎小球旁器分泌并釋放腎素，普萘洛爾能抑制之，從而降低血壓。阻斷支配血管的去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜的β2受體，抑制其正反饋作用而減少去甲腎上腺素的釋放第十頁，共44頁。1)原發(fā)性高血壓；2)對年輕高血壓患者、心輸出量及腎素活性偏高者療效較好；3)心肌梗死后患者、高血壓伴有心絞痛、偏頭痛、焦慮患者。

反跳現(xiàn)象[不良反應(yīng)][臨床應(yīng)用]第十一頁，共44頁。2.α1受體阻斷藥

α1、α2受體阻斷藥（酚妥拉明）α2受體阻斷藥（育亨賓）α1受體阻斷藥（哌唑嗪）

[作用機(jī)制、藥理作用、臨床應(yīng)用]

阻斷小動脈、小靜脈上的α1受體，擴(kuò)張小動脈、小靜脈。降低立位和臥位血壓；不影響心率與腎素分泌。對腎血流量及腎小球濾過率均無明顯影響；長期用藥還可以降低血漿TG、TC、LDL-C濃度，升高HDL-C濃度。單獨使用治療輕、中度高血壓，與利尿藥和β受體阻斷藥合用治療重度高血壓。[不良反應(yīng)與注意事項]1)“首劑現(xiàn)象”；2)水鈉潴留。第十二頁，共44頁。拉貝洛爾（labetalol），又稱柳胺芐心定能阻斷α、β受體，且阻斷β1β2受體的作用比阻斷α1受體的作用強(qiáng)，對α2受體無作用。降低外周阻力產(chǎn)生降壓作用。降壓作用溫和，對心輸出量和心率影響較小，適用于各型高血壓，iv可治療高血壓危象。

大劑量可致體位性低血壓，少數(shù)患者用藥后可引起疲乏、眩暈、上腹部不適。

3.α、β受體阻斷藥第十三頁，共44頁。(三)鈣通道阻滯藥

選擇性鈣通道阻滯藥的分類藥物第一代第二代第三代（作用選擇性）新制劑新結(jié)構(gòu)二氫吡啶類硝苯地平硝苯地平SR伊拉地平氨氯地平A〉心臟尼群地平硝苯地平GITS馬尼地平拉西地平非洛地平ER尼挖地平樂卡地平尼卡地平SR尼莫地平尼索地平尼群地平苯烷胺類維拉帕米維拉帕米SRA《心臟地爾硫卓地爾硫卓地爾硫卓SR

A=心臟SR：持續(xù)釋放；ER：延緩釋放；GITS：控制釋放第十四頁，共44頁。

[不良反應(yīng)與注意事項]硝苯地平，可引起反射性心率加快，臉部潮紅、頭痛、踝部水腫等。維拉帕米可抑制心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，與β受體阻斷藥對心臟的抑制有協(xié)同作用，使房室傳導(dǎo)時間顯著延長，故禁用。牙齦增生。高血壓伴有左室肥厚患者，鈣通道阻滯藥不作為首選。第十五頁，共44頁。(四)腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥

（心肺）糜蛋白酶腎素抑制藥（–）降解產(chǎn)物緩激肽（–）轉(zhuǎn)化酶抑制藥AT1受體阻斷藥（–）AT1受體血管緊張素Ⅰ

血管緊張素原腎素血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化酶腎素-血管緊張素系統(tǒng)及其抑制藥的作用環(huán)節(jié)AT2受體抑制細(xì)胞增生擴(kuò)張血管促進(jìn)細(xì)胞分化誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡？促進(jìn)腎臟排鈉促進(jìn)細(xì)胞增生收縮血管促進(jìn)醛固酮分泌促交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放抑制腎臟排鈉第十六頁，共44頁。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）HZn2++卡托普利（captopril）伊那普利（enalapril）福辛普利（fosinopril）ABC第十七頁，共44頁。ACEB2GPLCIP3Ca2+L-ArgNOPLA2PGI2ACRcAMPcGMPGC舒張抗增生抗缺血抗AS內(nèi)皮細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞++BKACEI-此外，還能降低血中的兒茶酚胺含量，恢復(fù)下調(diào)的1受體，增加腺苷酸環(huán)化酶活性及細(xì)胞內(nèi)cAMP量。降低AngⅡ含量；還能減少緩激肽的降解，提高其在血中的含量，并促進(jìn)NO、EDRF、PGI2的生成而發(fā)揮作用。第十八頁，共44頁。[作用特點]1)降壓時不伴有反射性心率加快；2)可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌與血管構(gòu)型重建；3)增加腎血流量，保護(hù)腎臟；4)能改善胰島素抵抗（insulinresistance,IR），不引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝變化。第十九頁，共44頁。[體內(nèi)過程]

藥物

前體藥tmax(h)t1/2(h)作用持續(xù)

代謝臟器蛋白結(jié)合F(%)時間(h)率(%)卡托普利非12.36-12肝腎3070伊那普利是11112-24肝5040賴諾普利非2-412-2424-36？少25喹那普利是2124腎9710-12培哚普利是12440腎3065-70雷米普利是19-18>24腎3650-60福辛普利是111.5>24肝腎9536ACEI的藥代動力學(xué)第二十頁，共44頁。1)原發(fā)性高血壓（高腎素型、正常腎素型、低腎素型）2)腎型高血壓3)伴有其他疾病的高血壓患者（慢性心功能不全、缺血性心臟病、糖尿病腎病）[臨床應(yīng)用][不良反應(yīng)與注意事項]1)咳嗽2)皮疹3)低血壓4)高血鉀5)急性腎功能損傷6)血管神經(jīng)性水腫7)其它：消化道癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、致畸第二十一頁，共44頁。2.血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ,AngⅡ）受體阻斷藥AngⅡ受體亞型：AT1、AT2、AT3、AT4

AT1主要分布在心血管、腎、肺、神經(jīng)，主要介導(dǎo)AngⅡ的心血管作用。

AT2主要分布在腎上腺髓質(zhì)、腦組織，生理作用尚未完全清楚。

第二十二頁，共44頁。AT1受體阻斷藥分類根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)：1)聯(lián)苯四唑類（化學(xué)結(jié)構(gòu)為甲基聯(lián)苯四唑與雜環(huán)）:洛沙坦（losartan）、伊白沙坦（irbesartan）等;2)非聯(lián)苯四唑類:SK&FI108566、R117289;3)非雜環(huán)類:維沙坦（valsartan）根據(jù)與受體作用方式：1)競爭性AT1受體阻斷藥（洛沙坦、伊白沙坦、他索沙坦等）2)非競爭性AT1受體阻斷藥（維沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等）第二十三頁，共44頁。1)具有高親和力、高選擇性、高特異性、無激動劑活性；2)可用于治療各種類型的高血壓病及充血性心力衰竭，對腎臟有保護(hù)作用，具有對抗心臟與血管重構(gòu)作用；3)能阻滯AngⅡ誘發(fā)的腎上腺素釋放，抑制因刺激腎神經(jīng)引起的腎血管收縮和刺激交感神經(jīng)引起的縮血管作用；4)藥物還可以增加尿酸排泄；5)不良反應(yīng)有眩暈、高血鉀等，肝功能損害者應(yīng)減少劑量，孕婦和哺乳期婦女禁用。洛沙坦（losartan）作用特點：第二十四頁，共44頁。AT1受體阻斷藥與ACEI的藥理作用及不良反應(yīng)比較

AT1受體阻斷藥ACEI血管

直接擴(kuò)張間接擴(kuò)張ACE無影響直接抑制血漿腎素水平↑↑血漿AngⅡ水平↑↓AT2受體激活-緩激肽-↑干咳-+第二十五頁，共44頁。3.腎素抑制藥根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為兩種：肽類

伊那吉侖（enalkiren）口服生物利用度低，只能iv，應(yīng)用受限。

瑞米吉侖（remikiiren）為第一個口服有效的肽類腎素抑制藥。非肽類

A-74273現(xiàn)正處于實驗階段，有可能發(fā)展成為治療心血管疾病的有效藥物。

第二十六頁，共44頁。(四)其他抗高血壓藥1.中樞性降壓藥可樂定（clonidine，可樂寧，氯壓定）甲基多巴（methyldopa,α甲基多巴）第二十七頁，共44頁?？蓸范–lonidine又稱二氯苯胺咪唑啉。1.藥理作用及機(jī)制：⑴口服給藥可見明顯的降壓作用，作用中等偏強(qiáng)；對胃腸道的分泌和運(yùn)動有抑制作用，適用于患胃腸道潰瘍病的高血壓患者；對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用。第二十八頁，共44頁。⑵降壓機(jī)制：

①除激動中樞2受體外，還可激動延腦腹外側(cè)吻部端的Ⅰ1咪唑啉受體，降低外周交感神經(jīng)張力而致血壓下降。②能促進(jìn)內(nèi)源性阿片肽的釋放，擴(kuò)張血管而降壓；且具有鎮(zhèn)痛作用。③還能激動外周交感神經(jīng)突觸前膜的2受體及其相鄰的咪唑啉受體，引起負(fù)反饋而減少神經(jīng)末梢對去甲腎上腺素的釋放。第二十九頁，共44頁。2.臨床應(yīng)用治療中度高血壓，常用于其他降壓藥無效時。對高血壓危象應(yīng)靜脈滴注給藥。還可用于嗎啡類藥物成癮者的戒毒治療。

第三十頁，共44頁。3.不良反應(yīng)可見口干、嗜睡、頭痛、便秘等，可引起水鈉潴留，與利尿藥合用可減輕。長期應(yīng)用不宜突然停藥，可引起交感神經(jīng)功能亢進(jìn)現(xiàn)象，如心悸、出汗、血壓升高等。甲基多巴Methyldopa作用相似可樂定，適用腎功能不良的高血壓患者。第三十一頁，共44頁。莫所尼定（moxonidine）

利美尼定（rilmenidine）第三十二頁，共44頁。

莫索尼定Moxonidine第二代中樞降壓藥1.口服給藥，作用維持時間長。q.d.與受體結(jié)合較牢，故時間長。2.作用相似可樂定，亦是激動延腦腹外側(cè)核吻端的Ⅰ1咪唑啉受體而發(fā)揮降壓作用。臨床可用輕度.中度高血壓治療。3.不良反應(yīng)常見于消化道癥狀少見。第三十三頁，共44頁。2.直接擴(kuò)血管藥2Na+2-2++-----肼屈嗪雙肼屈嗪硝普鈉第三十四頁，共44頁。擴(kuò)張血管藥（1）直接舒張血管藥能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，糾正血壓上升所致的血流動力學(xué)異常。但不抑制交感神經(jīng)活性，不引起直立性低血壓。常用藥物有肼屈嗪、硝普鈉等。

第三十五頁，共44頁。肼屈嗪