上海胰腺癌共識晚期化療演示文稿

上海胰腺癌共識晚期化療演示文稿目前一頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)上海胰腺癌共識晚期化療目前二頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療健擇單藥成為一線標(biāo)準(zhǔn)健擇聯(lián)合厄洛替尼統(tǒng)計(jì)學(xué)陽性FOLFIRINOX,毒性控制S-1可作為標(biāo)準(zhǔn)治療GS成為另一一線選擇健擇聯(lián)合白蛋白紫杉19972005201020135-FUvs.GemBurris/1997Gemvs.Gem+ErlotinibMoore/2005Gemvs.Gem+nab-PTXMPACT，VonHoff/2013Gemvs.FOLFIRINOXConroy/2010Gemvs.S-1vs.GSGEST，Ioka/20112011目前三頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)最初以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案胰腺癌化療META分析：5-FU為基礎(chǔ)的化療生存期優(yōu)于最佳支持治療JClinOncol.2007;25:2607-2615目前四頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)晚期胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)化療方案的建立—

健擇vs.5-FUBurrisHA,etal.JClinOncol,1997;15(6):2403-13目前五頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)晚期胰腺癌：健擇vs.5-FU北美多中心隨機(jī)化Ⅲ期研究5-FU(N=63)600mg/m2qw健擇(N=63)1000mg/m2qw×7，休1周此后qw×3，休1周入選標(biāo)準(zhǔn)：n=160病理確診的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌既往未經(jīng)化療；可放療，但不影響病灶療效評價(jià)KPS≥50足夠的器官功能儲備至少滿足以下條件之一：基線KPS<80止痛劑用量≥10mg/d嗎啡當(dāng)量MPAC疼痛評分≥20mm治療直至PD目前六頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)與5-FU相比，健擇顯著改善CBR臨床受益反應(yīng)(CBR)：健擇組是5-FU組的近5倍目前七頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)與5-FU相比，健擇顯著延長OS100806040200048121620生存時(shí)間(月)Log-rankP=0.025OS(%)健擇(n=63)5-FU(n=63)中位生存

(月)5.654.416個(gè)月OS(%)46319個(gè)月OS(%)24612個(gè)月OS(%)1861年生存率：健擇組是5-FU組的近3倍目前八頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)與5-FU相比，健擇顯著延長TTP100806040200048121620時(shí)間(月)健擇(n=63)5-FU(n=63)中位TTP(月)2.330.926個(gè)月TTP(%)2259個(gè)月TTP(%)9512個(gè)月TTP(%)95Log-rankP=0.0002TTP(%)疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)：健擇組是5-FU組的近3倍目前九頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)與5-FU相比，健擇顯著提高疾病控制率疾病控制率(DCR)：健擇組達(dá)到44.7%開啟晚期胰腺癌健擇治療時(shí)代

目前十頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)健擇單藥治療方案GEM1000mg/m2，每周一次，連續(xù)給藥7周，休息1周，之后連續(xù)3周，休息一周，每4周重復(fù)（GradeA）基于健擇單藥的證據(jù)，共識推薦目前十一頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)健擇聯(lián)合用藥的多種嘗試健擇聯(lián)合治療氟尿嘧啶類5-FUCAPE鉑類CDDPL-OHP拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑CPT-11目前十二頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)健擇為基礎(chǔ)的其他聯(lián)合化療方案研究者患者人數(shù)方案OSBerlinetal.322健擇

vs.健擇

+5-FU5.4vs.6.7months(p=0.09)Coluccietal.107健擇

vs.健擇

+cisplatin20vs.30weeks(p=0.48)RochaLimaetal.342健擇

vs.健擇

+irinotecan6.3vs.6.6months(p=0.79)Louvetetal.313健擇

vs.健擇

+oxaliplatin7.1vs.9.0months(p=0.13)Oettleetal.565健擇

vs.健擇

+pemetrexed6.3vs.6.2months(p=0.847)Heinemannetal.195健擇

vs.健擇

+cisplatin6.0vs.7.5months(p=0.15)Stathopoulosetal.145健擇

vs.健擇

+irinotecan6.4vs.6.5months(p=0.97)Abou-Alfaetal.349健擇

vs.健擇

+exatecan6.2vs.6.7months(p=0.52)Hermannetal.319健擇

vs.健擇

+capecitabine7.2vs.8.4months(p=0.234)Cunninghametal.533健擇

vs.健擇

+capecitabine7.1vs.6.2months(p=0.08)Poplinetal.832健擇

vs.健擇

FDRvs.健擇

+oxaliplatin4.9vs.6.2(p=0.04)vs5.7months(p=0.22)Coluccietal.400健擇

vs.健擇

+cisplatin7.2vs.8.2months(p=0.38)2010年前的各種聯(lián)合方案的探索均未獲得令人滿意的結(jié)果目前十三頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)以上聯(lián)合治療方案與GEM單藥相比，均未獲得明顯的生存獲益，健擇聯(lián)合治療是否已窮途末路？新的聯(lián)合治療方案如何？新的藥物研發(fā)進(jìn)展如何？目前十四頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)GEM+白蛋白紫杉醇

為健擇聯(lián)合治療帶來新曙光主要終點(diǎn):OS次要終點(diǎn):PFS,Safety入組人數(shù):861ptsnab-P/GEMnab-P125mg/m2,followedbyG1000mg/m2

ondays1,8,and15every4wRGEMCycle1:1,000mg/m2weeklyCycle2:1,000mg/m2ondays1,8,and15every4w白蛋白紫杉醇聯(lián)合健擇對比健擇單藥用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌化療的隨機(jī)III期臨床研究（MPACT）IV期;既往未接受針對轉(zhuǎn)移性疾病治療；KPS70；可測量疾病總膽紅素正常上限目前十五頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)MPACT研究獲得了陽性結(jié)果Gr.3/4AEsGemGem+nab-PNeutropenia27%38%Thrombocytopenia9%13%Fatigue7%17%Peripheralneuropathy<1%17%Diarrhea1%6%ORRSafetyOS目前十六頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)MPACT研究終結(jié)了GEM聯(lián)合方案較GEM單藥無生存獲益的時(shí)代?；贛PACT結(jié)果，共識推薦：健擇+白蛋白結(jié)合型紫杉醇：每周期的d1、d8和d15，給予白蛋白結(jié)合型紫杉125mg/m2，GEM1000mg/m2

，每4周重復(fù)一次(GradeA)目前十七頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)靶向藥物：提供聯(lián)合治療又一新選擇nmPFSMSTp值REFGEM3473.6m6.0m0.75VanCutsemE

JCO04GEM/Tipifarnib3413.7m6.3mGEM2843.6m5.9m0.038MooreMJJCO07GEM/Erlotinib2853.8m6.2mGEM3004.7m6.0m0.78KindlerHLJCO10GEM/Bev3024.9m5.7mGEM3693.0m5.9m0.14PhilipPAJCO1007GEM/Cmab3663.5m6.4mGEM3164.4m8.3m0.5436SpanoLancetOncol11GEM/Axitinib3164.4m8.5m統(tǒng)計(jì)學(xué)上OS獲益藥物只有Erlotinib目前十八頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)健擇＋厄洛替尼

局部晚期/轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者,化學(xué)療法初治病例Primaryendpoint:OSSecondaryendpoint:PFS,RR,Responseduration,Safety,QoL.No.ofpatients:569ptsGEM1000mg/m2（第1療程）給藥7周停藥1周

（第2療程）給藥3周停藥1周安慰劑

每天口服GEM1000mg/m2（第1療程）給藥7周停藥1周

（第2療程）給藥3周停藥1周erlotinib 100mg

每天口服RJClinOncol.2007;25:1960-1966NCIC.PA.3Study目前十九頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)NCIC.PA.3Study結(jié)果【生存期】【無進(jìn)展生存期】MST、PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異MST差值為10天；PFS差值為6天JClinOncol.2007;25:1960-1966目前二十頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)健擇+厄洛替尼GEM1000mg/m2，每周1次，連續(xù)給藥7周，休息1周，為第1周期；第2周期開始，d1、d8和d15給藥，每4周重復(fù)厄洛替尼每日口服100mg/d(GradeA)基于上述研究結(jié)果，共識推薦

目前二十一頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)GEST研究：*根據(jù)體表面積（BSA）:

BSA<1.25；1.25=<BSA<1.5；BSA>=1.5S-1(n=280)40,50,60mg*BIDDay1-28給藥4周停藥2周GEM(n=277)1000mg/m2IVDay1,8,15給藥3周停藥1周RGEM+S-1(n=277)GEM:1000mg/m2IVDay1,8S-1:30,40,50mg*BIDDay1-14給藥2周停藥1周無法切除的晚期胰腺癌（n=834)層化因子:轉(zhuǎn)移vs局部進(jìn)展中心日本和中國臺灣進(jìn)行的III期臨床：GEST研究對比吉西他濱(Gem)優(yōu)效性：GEM+S-1(GS)非劣效性：S-1首要研究終點(diǎn)：總生存(OS)次要研究終點(diǎn)：PFS；RR；QOL；毒性目前二十二頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)S-1成為首個(gè)OS非劣效健擇的化療藥物MST GEM:8.8M(95%CI:8.0-9.7)

S-1:9.7M(95%CI:7.6-10.8)HR=0.96(97.5%CI:0.78-1.18)P<0.001Bayesianposteriorprobability(HR<1.15)=0.9812-monthoverallsurvivalrate

GEM:35.4%S-1:38.7%

0.000.250.500.751.00036912151821242730333639MonthsProbabilityGEMS-1n=277n=28027728018418697104414512183501GEMS-1Atrisk目前二十三頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)GS方案獲得了較好的總生存時(shí)間0.000.250.500.751.00036912151821242730333639MST GEM:8.8M(95%CI:8.0-9.7)

GS:10.1M(95%CI:9.0-11.2)HR=0.88(97.5%CI:0.71-1.08)p=0.1512-monthoverallsurvivalrate

GEM:35.4%GS

:40.7%)MonthsProbabilityGEMGSn=277n=275277275184209971084142121933GEMGSAtrisk目前二十四頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)GEST：無進(jìn)展生存（PFS）

S-1非劣效于GEM，GS優(yōu)效于GEMMonths0.000.250.500.751.00036912151821242730333639Probabilitym-PFSGEM

:4.1M

S-1:3.8M

GS :5.7MGEMvs.S-1：非劣效HR=1.094(97.5%CI:0.900-1.33)p=0.02GEMvs.GS：優(yōu)效HR=0.660(97.5%CI:0.541-0.81)p<.0001GEMS-1GS277280275827313025195510621333020010AtRiskGemS-1GS目前二十五頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)GS方案的反應(yīng)率最高，S-1次之GEMS-1GSn241248242CR+PR325271RR13%21%29%p=0.02p<0.001ORR目前二十六頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)GEST：GS方案生活質(zhì)量最高GEMvs.S-1P=0.61237234236235232232239226233232220236226217223（repeated-measuresANOVA）EQ-5Dutilityindex(leastsquaremeans)0.00.20.40.61.00.10.30.50.80.90.772W48W24W12W6WGEMvs.GSP=0.003*Death:Treatedasindex0244245247GEMS-1GSAtriskGEMS-1GSEQ-5D效用指數(shù)目前二十七頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)S-1每周期d1-28，口服S-180-120mg/d，BID，每6周重復(fù)(GradeA)健擇+S-1GEM：每周期d1和d8，靜脈注射1000mg/m2；S-1，d1-14，口服

60-100mg/d，BID，每3周重復(fù)(GradeA)基于GEST研究結(jié)果，共識推薦目前二十八頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)GEMSAP：研究設(shè)計(jì)III期多中心、開放、隨機(jī)對照研究局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌細(xì)胞學(xué)/組織學(xué)證實(shí)或影像學(xué)證據(jù)典型未接受過任何治療>20歲，ECOGPS0-2預(yù)期壽命>3個(gè)月可以口服藥物合適的器官功能沒有無法控制的感染、胃腸道出血、其他惡性疾病、同時(shí)化療RGem(n=53)Gem1000mg/m2,30min,iv,d1,8,15,q4wGS(n=53)Gem1000mg/m2,30min,iv,d1,15;S-140mg/m2,bid,d1-14,q4w首要終點(diǎn)PFS次要終點(diǎn)

RRDCROS安全性H.Isayama,etal.2011ASCOabstr4040N=106目前二十九頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)2011ASCO—GEMSAP研究H.Isayama,etal.2011ASCOabstr4040GS組較Gem組PFS延長；但兩組OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異目前三十頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)除了以S-1為基礎(chǔ)的化療方案，其他非GEM化療方案如何？目前三十一頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)非GEM基礎(chǔ)方案：FOLFIRINOXNEnglJMed2011;364:1817-25.Primaryendpoint:OSSecondaryendpoints:

PFS,RR,Safety,QoLNumberofpatients:342ptsPatients:轉(zhuǎn)移性胰腺癌化療初治病例,PS0-1GEM1,000mg/m2IVweekly×7,1weekrest,

thenweekly×3q4woxaliplatin85mg/m2day1,irinotecan180mg/m2day1,LV400mg/m2day1followedby5-FU400mg/m2bolusday1and2,400mg/m246hcontinuousinfusionbiweeklyRFOLFIRINOX

Prodige4-ACCORD11trial目前三十二頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)FOLFIRINOX方案改善生存期MST、ORR、PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異MST：11.1個(gè)月MST：6.8個(gè)月NEnglJMed2011;364:1817-25.目前三十三頁\總數(shù)三十九頁\編于二十三點(diǎn)FOLFIRINOX的安全性需予以關(guān)注【不良反應(yīng)Grade3/4】不良事件（％）FOLFIRINOX（n=171）GEM（n=171）p值血液學(xué)毒性嗜中性粒細(xì)胞減少75/164(45.7)35/167(21.0)<0.001發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少9/166(5.4)2/169(1.2)0.03血小板減少15/165(9.1)6/168(3.6)0.04貧血13/166(7.8)10/168(6.0)N.S.非血液學(xué)毒性疲勞39/165(23.6)30/169(17.8)N.S.嘔吐24/166(14.5)14/169(8.3)N.S.腹瀉21/165(12.7)3/169(1.8)<0.001末梢神經(jīng)異常15/166(9.0)0/169<0.00