鈣通道阻滯劑與卒中

鈣通道阻滯劑與卒中

編輯課件高血壓是卒中和其他心血管疾病最主要的可改變危險因素，隨機對照試驗支持使用抗高血壓藥物降低血壓來預防卒中。對照試驗薈萃分析證實，鈣通道阻滯劑（CCB）預防卒中優(yōu)于傳統(tǒng)的抗高血壓藥物，現(xiàn)就卒中的流行病學情況，CCB預防卒中的優(yōu)點及有關CCB預防卒中的臨床對照試驗及薈萃分析結果作一綜述。編輯課件1卒中的流行病學情況全世界每年有3000．9萬卒中病例發(fā)生，約400萬患者因此死亡，卒中是美國的第三大死亡原因，高血壓患者發(fā)生卒中的頻率超過急性心肌梗死（AMI）3倍。亞太地區(qū)心血管危險因素流行病學調查隊列研究（APCSC）顯示，血壓升高對亞洲人群卒中發(fā)病率的影響比澳大利亞和新西蘭等西方人群更顯著。我國卒中發(fā)病率約為250／10萬人，是冠心病（CHD）的5倍。編輯課件2降壓使卒中顯著獲益高血壓是卒中最一致、最有力的預測因素，幾乎70％的卒中系高血壓所致。血壓微小的差異可導致顯著的心血管（CVD）獲益，包括卒中獲益。編輯課件2降壓使卒中顯著獲益Laws等對前瞻性隊列研究和40多個隨機對照降壓治療試驗，包括188000例高血壓約6800例卒中事件受試者進行薈萃分析提示：在亞太地區(qū)、北美和西歐60～79歲人群中，收縮壓（SBP）每下降10mmHg（1mmHg=0.1333kPa）可減少卒中危險約1／3；而且不同人群亞組（基礎血壓水平，不同年齡、地區(qū)、卒中亞型，有無CVD病史）獲益相似。編輯課件2降壓使卒中顯著獲益Verdecchia等匯總28個隨機對照試驗179122例患者后，經(jīng)meta回歸分析結果也提示：SBP每下降10mmHg可預防卒中25％（OR0.75，95％CI0.63～0.90，P=0.003）。編輯課件3長效CCBs的降

壓特點對預防卒

中有一定優(yōu)勢編輯課件3.1長效CCBs對鹽敏感和單純收縮期高血壓（1SH）療效顯著ISH是卒中易發(fā)的高血壓類型，早年一項研究提示：CCB降低鹽敏感高血壓和ISH患者的SBP明顯優(yōu)于血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEl）和β受體阻滯劑（P<0.005），與利尿劑無顯著差異。編輯課件3.1長效CCBs對鹽敏感和單純收縮期高血壓（1SH）療效顯著Ekbom等對STOP-Hypertension-2試驗中2280例老年ISH亞組患者分析證實：新的降壓藥CCB（非洛地平）和ACEI（依那普利）治療組中致死和非致死卒中比傳統(tǒng)藥物β受體阻滯劑和利尿劑減少25％，因此認為新的降壓藥物（包括CCB）預防老年ISH患者的卒中明顯優(yōu)于傳統(tǒng)降壓藥物。編輯課件3.2長效CCBs氨氯地乎能較好地控制清晨血壓

Muller等證實：清晨血壓升高使卒中發(fā)生率顯著增加，日本Metokia等的一項研究證實清晨血壓升高與總心腦血管死亡危險、出血性卒中死亡危險和腦梗死死亡危險顯著相關。編輯課件3.2長效CCBs氨氯地乎能較好地控制清晨血壓Eguchi等采用動態(tài)血壓（ABPM）監(jiān)測76例高血壓患者發(fā)現(xiàn)：氨氯地平降低臨床SBP和24h血壓均優(yōu)于纈沙坦，而且氨氯地平能明顯降低清晨SBP（由156mmHg到142mmHg，P<0.001），而纈沙坦并無此效果，氨氯地平減少清晨血壓起伏（surge）（清晨血壓-夜間最低血壓）明顯大于纈沙坦（分別為–6.1mmHg與+4.6mmHg，P<0.02）；因此認為單用氨氯地平能有效控制高血壓患者24hABPM和清晨血壓。編輯課件4CCBs有較多抗頸動脈硬化的證據(jù)高血壓是導致卒中的重要疾病，動脈硬化貫穿了由高血壓到卒中的過程中，頸動脈內膜中層厚度（IMT）是動脈硬化的重要標志，近年大量臨床試驗發(fā)現(xiàn)某些抗高血壓藥物能明顯影響IMT。編輯課件4CCBs有較多抗頸動脈硬化的證據(jù)Zanchetti等最先采用超聲心動圖（UCG）對489例高血壓患者隨機使用維拉帕米和氯噻酮治療，2年后平均IMT減少分別為–0．082mm／年和–0．037mm／年，存在顯著的差異（P<0．02）。此后PREVENT試驗對825例CHD隨訪平均3年后發(fā)現(xiàn)，氨氯地平使IMT減少了0．013mm，而安慰劑組反而增厚了0．033mm（P<0．007），提示CCBs能減少IMT。編輯課件4CCBs有較多抗頸動脈硬化的證據(jù)Stanton等對69例高血壓患者隨機采用氨氯地平和賴諾普利治療，1年后ABPM下降相似，但前者IMT減少0.048mm（95％CI–0.066～0.031mm），而后者僅減少0.027mm（95％CI–0.046～0.007mm），因此認為CCBs減少IMT比ACEI更明顯。編輯課件4CCBs有較多抗頸動脈硬化的證據(jù)歐洲拉西地平動脈粥樣硬化（ELSA）研究對2334例高血壓隨機采用拉西地平和氨酰心胺治療：4年后兩組血壓下降相似，但拉西地平減緩IMT／年進展明顯優(yōu)于氨酰心胺（進展率分別為0.0087mm／年和0.0145mm／年)，拉西地平比氨酰心胺減少了40％（P<0.0073），故認為拉西地平抗頸動脈硬化獨立于血壓下降。編輯課件4CCBs有較多抗頸動脈硬化的證據(jù)INSIGHT試驗的兩次亞組分析也顯示：硝苯地平控釋片能阻止IMT進展，并減慢冠狀動脈斑塊發(fā)展。編輯課件4CCBs有較多抗頸動脈硬化的證據(jù)Wang等對2005年8月前的隨機對照試驗進行了薈萃分析，在包括3329例糖尿病或CHD患者的8個試驗中：ACEI、β受體阻滯劑或CCBs與安慰劑或未治療比較，IMT減少71μm／年（P<0.01)，編輯課件4CCBs有較多抗頸動脈硬化的證據(jù)在包括4564例高血壓患者的9個試驗中：CCBs、ACEI、ARBs或α受體阻滯劑與利尿劑或β受體阻滯劑比較，血壓下降相似，但IMT減少了3μm／年（P<0．03），其中4個CCBs包括3619例患者，試驗中新藥較傳統(tǒng)藥總獲益為減少IMT5μm／年（P<0.007）。編輯課件4CCBs有較多抗頸動脈硬化的證據(jù)另外5個CCBs與ACEI比較試驗，包括287例高血壓或糖尿?。篊CBs與ACEI對血壓的影響無明顯差別，但CCBs比ACEI減少IMT23μm／年（P<0.02），治療導致的IMT變化與頸動脈腔直徑變化相關，但與血壓下降無關，編輯課件4CCBs有較多抗頸動脈硬化的證據(jù)因此Wang等認為與安慰劑或未治療比較：利尿劑／β受體阻滯劑或ACEI、CCBs均能減慢IMT進展，CCBs預防IMT比ACEI有效，比安慰劑和未治療更明顯，但較利尿劑／β受體阻滯劑的優(yōu)越性并不突出。編輯課件5長效CCBs降低中心動脈壓優(yōu)于其他類型降壓藥編輯課件5長效CCBs降低中心動脈壓優(yōu)于其他類型降壓藥

CAFE正研究對ASCOT試驗5個中心的2199例患者中心動脈壓進行了分析，發(fā)現(xiàn)：盡管肱動脈SBP兩組下降相似，但新藥（氨氯地平±群多普利）較傳統(tǒng)藥（氨酰心胺±噻嗪利尿劑）中心動脈壓下降明顯（中心主動脈SBP：4.3mmHg，95％CI3.3～5.4，P<0.0001；中心主動脈脈壓：3.0mmHg，95％CI2.1～2.9，P<0.0001）。編輯課件5長效CCBs降低中心動脈壓優(yōu)于其他類型降壓藥Cox比例-風險模式顯示CAFE隊列中中心脈壓與post-hoc定義的全部復合心血管（包括卒中）預后相關（未校正P<0.0001，基礎參數(shù)校正P<0.05），因為兩類藥物降低肱動脈血壓相似，提示中心動脈壓的差異可能是解釋不同臨床預后的潛在機制。Sever等也認為β受體阻滯劑降低中心主動脈壓效果差是解釋ASCOT試驗中卒中預后差異的重要原因。編輯課件6CCBs預防卒中臨床試驗證據(jù)充分編輯課件6.1CCBs與安慰劑比較明顯減少了卒中的發(fā)生

早年許多臨床試驗發(fā)現(xiàn)CCBs降壓治療比安慰劑明顯減少了卒中的發(fā)生：如STONE（1996）試驗：卒中減少57％；Sys-Eur（1997）：卒中減少42％；Sys-China（1998）：卒中減少38％。編輯課件6.1CCBs與安慰劑比較明顯減少了卒中的發(fā)生1995年開始的ACTION試驗納入7665例CHD患者，平均隨訪4.9年后，與安慰劑對照：硝苯地平控釋片（GITS）減少致殘性卒中22％（HR0.78，95％CI0.58～10.5，P<0.10），盡管未達統(tǒng)計學意義，但有明顯優(yōu)勢傾向，編輯課件6.1CCBs與安慰劑比較明顯減少了卒中的發(fā)生Lubsen等根據(jù)血壓對這7665例CHD患者進行分層分析（52％有高血壓），發(fā)現(xiàn)硝苯地平GITS明顯減少兩個亞組的任何卒中和一過性腦缺血約30％，減少高血壓組致殘性卒中危險33％。CAMELOT試驗（2004，1318例）也發(fā)現(xiàn)氨氯地平比安慰劑減少卒中40％（OR0.60，95％CI0.36～0.98，P<0.038）。編輯課件6.1CCBs與安慰劑比較明顯減少了卒中的發(fā)生大型隨機對照VALUE試驗納入15245例高血壓患者，隨訪6月，結果與安慰劑比較：纈沙坦和氨氯地平均顯著降低了卒中的發(fā)生率（致死和非致死卒中分別為HR0.60，95％CI0.48～0.74，P<0.05和HR0.50，95％CI0.39～0.64，P<0.05）。編輯課件6.2CCBs預防卒中可能優(yōu)于傳統(tǒng)抗高血壓藥（利尿劑或β受體阻滯劑）NORDIL試驗（2000）隨訪5年，發(fā)現(xiàn)地爾硫草比傳統(tǒng)抗高血壓藥（β受體阻滯劑／利尿劑）減少卒中20％（P<0.04），ASCOT試驗約20000例高血壓患者參與，治療半年后即發(fā)現(xiàn)氨氯地平治療比氨酰心胺／噻嗪利尿劑明顯減少卒中，并持續(xù)維持，5年后比β受體阻滯劑／利尿劑平均減少卒中14％（OR0.86，95％CI0.78～0.95，P<0.002）。編輯課件6.3長效CCBs預防卒中可能優(yōu)于ACEICAMELOT試驗人選1336例血壓正常的CHD患者，平均隨訪2年，結果氨氯地平比依那普利減少卒中21％（OR0.89，95％CI0.71～0.94，P<0.004）。共人選33357例高血壓患者的ALL，HAT試驗對比氯噻酮與氨氯地平／賴諾普利，平均隨訪5年，原始報告主要終點（致死性CHD和非致死性MI）各組間無顯著差別，次要終點（全因死亡、卒中和聯(lián)合CHD）也無差異。編輯課件6.3長效CCBs預防卒中可能優(yōu)于ACEILeenen等再次對ALLHAT試驗隨機氨氯地平組（n=9048）和賴諾普利組（n=9054)進行亞組分析，結果發(fā)現(xiàn)：賴諾普利組卒中率明顯較高（RR=1.23，95％CI1.08～1.41，P<0.003），進行種族和性別亞組分析時更明顯，在黑人（包括男性和女性）和女性組中賴諾普利組卒中率明顯高于氨氯地平治療（分別RR=1.51，95％CI1.22～1.86和RR=1.45，95％CI1.17～1.79）。編輯課件6.3長效CCBs預防卒中可能優(yōu)于ACEI因此，Leenen等認為，與賴諾普利比較：

氨氯地平治療高血壓有較低的卒中和聯(lián)合CVD發(fā)生率，血壓降低更明顯可以部分解釋這一結果。編輯課件6.4長效CCBs預防卒中可能優(yōu)于ARBsVALUE試驗人選15245例高血壓患者，隨機分配為氨氯地平和纈沙坦治療，隨訪6個月后：氨氯地平組SBP較纈沙坦組低2.1mmHg，盡管兩組主要終點（心臟發(fā)病率和死亡率）無明顯差別，但氨氯地平卒中發(fā)生率明顯低于纈沙坦組（OR0.84，95％CI0.72～0.99，P<0.032），提示氨氯地平的降壓優(yōu)勢有利于卒中的預防。編輯課件7臨床試驗薈萃分析支持CCBs預防卒中2001年Staessen等匯總分析23454例隨機對照試驗患者，發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)藥物（利尿劑和β受體阻滯劑）比較CCBs使卒中危險降低13．5％（P=0.03），2003年Staessen等再次對包括67435例的9個隨機對照試驗進行薈萃分析，仍發(fā)現(xiàn)CCBs保護卒中稍優(yōu)于傳統(tǒng)藥物（OR0.92，95％CI0.84～1.01，P=0.07），剔除CONVINCE（以維拉帕米為基礎治療藥物）試驗后，OR=0.90，95％CI0.82～0.98，P=002，達到了統(tǒng)計學意義。編輯課件7臨床試驗薈萃分析支持CCBs預防卒中最近Staessen等又將INVEST和SHELL試驗納入?yún)R總分析，病例數(shù)增加到91893例，結果CCBs預防卒中總評估獲益超過了傳統(tǒng)治療藥物，由2003年的7.6％（P=0.07）增加到8.0％（P=0.03)，剔除2個以維拉帕米為基礎治療的試驗后，CCBs預防卒中超過了傳統(tǒng)藥物10％（P=0.02)。Staessen的結果與降壓治療試驗協(xié)作組系列報告一致，協(xié)作組的2次報告CCBs預防卒中獲益超過傳統(tǒng)藥物分別為13.5％和7.0％。編輯課件7臨床試驗薈萃分析支持CCBs預防卒中

2005年，Verdecchia等也對ACEI和CCBs預防CHD和卒中進行了薈萃分析，分析匯總了28個預后試驗包括179122例患者，結果顯示：與安慰劑比較，ACEI降低了CHD危險（P<0.001），CCBs減少了卒中危險35％（OR=0.65，95％CI0.55～0.78，P<0.001)，與利尿劑／β受體阻滯劑比較，CCBs減少了卒中危險8％（OR=0.92，95％CI0.85～0.99，P=0.041），而ACEI與利尿劑／β受體阻滯劑無明顯差別（OR=1.09，95％CI0.96～1.2