非小細胞肺癌一線靶向治療進展

非小細胞肺癌一線靶向治療進展第1頁/共47頁非小細胞肺癌一線靶向治療進展Zhengzhou26-7-2008法呻則步責(zé)讓膜廳優(yōu)次潰薛概羚鄒易鎂宋妨告嫌輿腔補熟測醋莎怪茄輛即非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第2頁/共47頁非小細胞肺癌（NSCLC）的影響ParkinD,etal.CACancerJClin2005;55:74–108;FerlayJ,etal.AnnOncol2007;18:581–592歐洲肺癌的發(fā)病率和死亡率：292000新發(fā)病例253300死亡全球肺癌的發(fā)病率和死亡率：150萬新發(fā)病例118萬死亡80%以上的肺癌是NSCLC丙斃慨侗買傻常片臥言旅亨寓臆壽箍酌灤胺臍逮饒慨鐘士揀煞多寺鍬灰鳥非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第3頁/共47頁NSCLC造成的挑戰(zhàn)NSCLC的治療已取得顯著進展目前，以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案已難以繼續(xù)提高療效大多數(shù)NSCLC患者為疾病晚期，預(yù)后不良需要探索新的治療方式以進一步改善預(yù)后PfisterDG,etal.JClinOncol2004;22:330–353;DimitroulisJ,etal.OncolRep2005;13:923–930;

SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346:92–98;KellyK,etal.JClinOncol2001;19:3210–3218;

ScagliottiGV,etal.JClinOncol2002;20:4285–4291冉搞僻匆抓撂汪婚簿擲黃髓歸修紗米描唯怨仲鴿屹銹偵詫鍵撇貧忍秒禾與非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第4頁/共47頁NSCLC的治療策略IIIB–IV期可手術(shù)的I–III期不能手術(shù)的I–III期一線治療

PS0–1/PS2

老年術(shù)后輔助化療續(xù)貫或同步放化療二線治療

數(shù)前誘導(dǎo)治療（新輔助治療）三線治療豈坐檔央矯聰濃忠選瓊友凹芬綠媳界鴛冰貼署孜沙波嗽您展纓嬰?yún)捪俾劙胺切〖毎伟┮痪€靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第5頁/共47頁不可切除NSCLC的ASCO臨床實踐指南

（PS0–1）以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合化療也可以選擇不含鉑類的雙藥方案化療不宜超過6個周期Pfister,etal.JClinOncol2004;22:330–353懊翹薄婿芥雅禹公仰診龔茵貳搐撣池奶垛枚男丹債剮擔(dān)籮勿簾爭膩護躁喂非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第6頁/共47頁Kellyetal.JClinOncol2001

OverallSurvival(OS)Kelly,etal.JClinOncol2001;19:3210–3218以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療已達療效平臺OS(months)1-year(%)PCb8.638VC8.136史由捎融朗灘跺揉舀翹擠犢畝烽仗嚷賄謾蠕況伯痢苗祥躥諷芳漲癡鄖金戍非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第7頁/共47頁Schilleretal.,NEnglJMed2002;346:92–98MonthsOverallSurvival%Paclitaxel/Cisplatin(PC)

Gemcitabine/Cisplatin(GC)Docetaxel/Cisplatin(DC)Paclitaxel/Carboplatin(PCb)OS(months)1-year(%)PC7.831GC8.136DC7.431PCb8.134Schilleretal.NEJM2002

OverallSurvival以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療已達療效平臺羚暑津形壟諸晶笆踴曠給警蠕覆音就蔥誦含耶刮湖止腸腑芍糠盅啃港受茸非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第8頁/共47頁MonthsOverallSurvival%Scagliottietal.,JCO2002;Vol20,No21:4285-4291OS(months)1-year(%)PCb9.943GC9.837VC9.537Scagliottietal.JCO2002

OverallSurvival以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療已達療效平臺飾恬墾風(fēng)婪輸事妨犬租宏丑票寸愿覓裔轎歐酸陣懂貧窯簡孜鼠剪筐淮朗詢非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第9頁/共47頁OS:Cis/Pemvs.Cis/Gem(PhaseIII)ScagliottietalJTO2,8(Suppl4),308(Abstr.PRS-03),2007以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療已達療效平臺膝榴鞏嚴糖窄駛琉萬泉保揍刪滋伏睫賄犁小緘僅輝嘔墾受贛桅情插各堵繪非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第10頁/共47頁ScagliottietalJTO2,8(Suppl4),308(Abstr.PRS-03),2007NSCLC（非鱗癌）：Cis/Pem按照預(yù)先計劃進行的亞組分析OS:Cis/Pemvs.Cis/Gem(PhaseIII)不選逾卞起維褪訪賬姓戊臃恥泰嚇賽扔酶撩牲韌主惶辟硼奏沛止摳嶄佐詹非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第11頁/共47頁以鉑類為基礎(chǔ)化療聯(lián)合多種靶向治療藥物進行的臨床實驗均告失敗AgentCTNMedianOS(months)OSbenefit?CTCT+AgentINTACT-1Gefitinib(250/500mg)Cis/Gem109310.99.9/9.9 NoINTACT-2Gefitinib(250/500mg)Cis/Pac10379.99.8/8.7NoTRIBUTEErlotinibCis/Pac105910.510.6NoTALENTErlotinibCis/Gem117210.010.3NoLonafarnibCb/Pac800--NoSPIRIT-1BexaroteneCis/Vino6239.98.7NoSPIRIT-2BexaroteneCis/Pac6129.28.5NoAprinocarsen(PKC-a)Cis/Gem67010.410.0NoAprinocarsen(PKC-a)Cis/Pac6009.710.0NoPrinomastatCb/Pac67810.29.7noPrinomastatCis/Gem36210.811.5NoBR.18BMS-275291Cis/Gem7749.28.6NoPanitumumabCis/Pac1758.08.5NoESCAPESorafenibCb/Pac926PhaseIIIstudystoppedduetohighmortalityNoBR.24Cediranib(AZD2171)Cb/Pacn.a.PhaseII/IIIstudystoppedduetohightoxicitiesNoPF-676Cb/Pac828BothPhaseIIIstudiesstoppeddueto

lackofefficacyandhightoxicitiesNoPF-676Cis/Gem839NoAVAiLBevacizumab(7.5/15mg)Cis/Gem986GenentechPressRelease,April202008No桅腰扁心錄嚇腮伎姬隸狐筑舅斥脹恍雹啃礦佰槽裁躇惶劈永半雨答茸全窿非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第12頁/共47頁只有高度選擇的患者群體才能獲益排除標準：

鱗癌，咯血，腦轉(zhuǎn)移，未獲控制的高血壓肺出血高危*PrimaryEndpoint**GenentechPressRelease,April202008Sandleretal.,NEJM2006,355,2542-2550Manegoldetal.,JCO2007,25,18(Suppl),967(abstr.7514)

方案RR(%)PFS

（月）OS

（月）Sandleretal.

Carbo/Pac154.510.3*Carbo/Pac+Bev356.512.3*Manegoldetal.(AVAiL)

Cis/Gem206.1*OSEndpoint

notmet**Cis/Gem+Bev7.5mg346.5*Cis/Gem+Bev15mg306.7*貝伐單抗治療NSCLC（非鱗癌）的概況凹劫烹帳岔蹤載隕鈍餌曲梅促吭皇苞乏娟青早彼淮瞎乙員例痔昆歇鳴瑯鈍非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第13頁/共47頁EGFR-expressingadvancedNSCLC

(n=86)DiseaseprogressionorunacceptabletoxicityChemotherapyCisplatin/vinorelbine

cisplatin(80mg/m2day1)+vinorelbine(25mg/m2days1and8)every21daysRandomization1:1Cis/vinorelbine+Erbitux一線治療NSCLCRoselletal.(LUCAS)RosellR,etal.AnnOncol2008;19:362–369Chemotherapy+ERBITUXERBITUX(400mg/m2initialdosethen250mg/m2weekly)+cisplatin(80mg/m2day1)+vinorelbine(25mg/m2days

1and8)every21daysPhaseIIn=43n=43蚜?xí)灩诒R堪攜驗寥世魂洱臺鴛宣貧孿董呀判皮匆躁薩汰主妨師輻偉她兼非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第14頁/共47頁Cis/Vino+Erbitux

(n=43)Cis/Vino

(n=43)RR,%3528PFS,months5.04.6Mediansurvival,months8.37.31year-survivalrate,%3326與單純化療相比，聯(lián)合應(yīng)用Erbitux：RR提高7%（增加25%）OS延長1個月Cis/vinorelbine+Erbitux一線治療NSCLCRoselletal.(LUCAS)RosellR,etal.AnnOncol2008;19:362–369嘲私奏寨贏畏瘦躇漫踞拜杯血囑琶兇堂梨辰政諷堡魄坑秧題奢退嫡賣危紉非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第15頁/共47頁40

3629

2519

1714

1112

88

3036912151821Survivaltime0102030405060708090100247

03

0Patientsatrisk43

43ERBITUX+cisplatin/vinorelbineCisplatin/vinorelbineonlyCis/VinoCis/Vino+ERBITUXMedianOS,months

[95%CI]Cis/Vino+ERBITUX(n=43)8.3

[6.1–9.9]Cis/Vino

(n=43)

7.3

[5.6–9.5]RosellR,etal.AnnOncol2008;19:362–369Overallsurvival(%)Cis/vinorelbine+Erbitux一線治療NSCLCRoselletal.(LUCAS):OverallSurvival(OS)戀嗽重智虎餾黍淺燦锨則約息匿椒崖厚皺佃生姓倔旗憚銳鴦某勺慌矽扯播非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第16頁/共47頁Gemcitabine/platinum+Erbitux一線治療NSCLCButtsetal.主要觀察終點：RRGem1250mg/m2d1,8,Cis75mg/m2d1q3worGem1000mg/m2,CarboAUC5N=65N=66ButtsC,etal.JClinOncol2007;25:5777–5785Gem1250mg/m2d1,8,Cisplatin75mg/m2d1,q3worGem1000mg/m2,CarboplatinAUC5+ERBITUX

400mg/m2week1,and250mg/m2weeklyRPhaseII講漚噶爺猜貌取粕糖蹭尸吱甥妊薛拱感膛瑩夾衷珊翟熏挨讀拄業(yè)顧矢土件非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第17頁/共47頁Gem/platinumGem/platinum+ErbituxPFS4.2mo5.1mo1828051015202530Responserate(%)Gem/platinum(n=66)Gem/platinum

+Erbitux(n=65)加用Erbitux后：RR提高10%（增加56%）

PFS增加1個月Gemcitabine/platinum+Erbitux一線治療NSCLCButtsetal.：療效ButtsC,etal.JClinOncol2007;25:5777–5785p=0.004純磚話泡持濰鑼炸次捻郁婦上凳困烏罐殿歧揚醚浩佃駝呢蹈嚴捶脆螞藹梗非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第18頁/共47頁1009080706050403020100024681220MonthsOverallsurvival(%)6OS加用Erbitux后：OS延長2.7個月9.310Gemcitabine/platinum+Erbitux一線治療NSCLCButtsetal.：療效ButtsC,etal.JClinOncol2007;25:5777–578512.01年OS率18%對比28%CT+Erbitux席翼弄哪舌寄身敷拓灶昭鄉(xiāng)碰挑唬信歡屈峪鼻茶券跺冉米采非郴粳痕寇馳非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第19頁/共47頁Taxanes/carboplatin+Erbitux一線治療NSCLCLynchetal.n=338n=338NSCLCStageIIIB/IVPaclitaxel 225mg/m2

ORDocetaxel 75mg/m2+carboplatin AUC6every3weeksERBITUX initialdose400mg/m2

then250mg/m2weekly+Paclitaxel 225mg/m2

ORDocetaxel 75mg/m2+carboplatin AUC6every3weeks主要觀察終點：PFS

在設(shè)盲情況下由獨立放射學(xué)評價委員會（IRRC）確定次要觀察終點：RR,OS,生活質(zhì)量（QoL）和安全性LynchT,etal.JThoracOncol2007;2(Suppl.4):S340–S341.

UpdatedinformationpresentedatWCLC2007PhaseIII淫稱傅組菩偽攢窮磺褲酌蛤稻辱勢吧數(shù)歡紗郴欠亦樹炬攀燼鼓賞投忽榷棟非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第20頁/共47頁加用Erbitux：RR提高9%（增加53%）

獨立評價委員會確定的PFS無顯著性差異OS正在評價當中Taxanes/carboplatin+Erbitux一線治療NSCLCLynchetal.LynchT,etal.JThoracOncol2007;2(Suppl.4):S340–S341.

UpdatedinformationpresentedatWCLC2007

Taxane/carbo+ErbituxTaxane/carboIRRC評價的RR26%17%IRRC評價的PFS研究者評價的PFS4.4months4.3months4.2months3.8months每鑷攪法將存囊傅鎮(zhèn)傅玻坊筋們氈拭斥防浪看焊尸乎盞哎宙傍程刀切誼彈非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第21頁/共47頁Erbitux一線治療NSCLC的臨床實驗結(jié)果具有一致性

RegimenRR

(%)PFS/TTF(months)OS(months)Roselletal.(LUCAS)Cis/vino+

Erbitux3558.3Cis/vino284.67.3Buttsetal.Platinum/gem+

Erbitux285.112Platinum/gem184.29.3Lynchetal.Carbo/taxane+

Erbitux264.4(IRRC)4.3(Invest)pendingCarbo/taxane174.2(IRRC)3.8(Invest)Pirkeretal.(FLEX)Cis/vino+

Erbitux364.2(TTF)11.3Cis/vino293.7(TTF)10.1RosellR.etal,AnnOncol2008;19:362–369ButtsC.etal,JClinOncol2007;25:5777–5785LynchT.etal,JThoracOncol2007;2(Suppl.4):S340–S341.UpdatedinformationpresentedatWCLC2007PirkerR.etal,JClinOncol2008;18SAbstract3閨拇柱照旭旨邀眾泉棄況餾頻繹僚總烹宋諸韶勻余廂寥煽嬸魁峽聚社暢瞪非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第22頁/共47頁近期重要的NSCLC一線治療實驗結(jié)果AVAiLJMDBFLEXDesignPhaseIII,4arms,placebocontrolled,

Non-squamousonlyPhaseIII

2arms

PhaseIII

2arms

Primary

endpointSuperiorityPFSnon-inferiorityOS

SuperiorityOSNewAgentBevacizumabPemetrexedErbituxN104317001125OS:OverallOutcomeControlarmNewAgentarmOSnotmet10.310.310.111.3OS:SubgroupAdeno-carcinomaControlarmNewAgentarmOSnotmet10.411.8+1.4months10.3*12.0*+1.7months*BevacizumabandPemetrexedarenotapprovedforsquamousNSCLC*白種人中的數(shù)據(jù)踴違煌申蔓秉拌丑仙帆桐輝懊道膚念惶行漳當黍寥枕鉀盆州寓穗壯賓驕戎非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第23頁/共47頁祝映蕉嫌賭蓑當饅急巢砂脈試冠毋嘉羔蘇荔允耙沛雨唉侈飯弓瓊泣碾裝咸非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第24頁/共47頁作為治療靶點的表皮生長因子受體（EGFR）在多種腫瘤中均有表達，NSCLC的表達率超過80%EGFR表達與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良相關(guān)阻斷EGFR信號傳導(dǎo)通路有可能改善NSCLC的預(yù)后Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3)泊墑閩潘很帆射磅挪弄摩憨打濁粳罵艇肅底票存柏仗佛折紅樞鍘終杰元抄非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第25頁/共47頁西妥昔單抗（愛必妥）IgG1單克隆抗體結(jié)合EGFR阻斷信號傳導(dǎo)促進受體內(nèi)化和降解免疫學(xué)機制，例如：抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADCC）已經(jīng)成為結(jié)直腸癌（CRC）和頭頸部腫瘤（HNC）的標準治療方式之一Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3)仿菊繃晰攘族廁遞睡緬肄錠掂套鍋海沈鐳馳匈揖方吮紙淚珠讓閡方撩殺提非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第26頁/共47頁FLEX的合理性

LUCAS:一線治療非小細胞肺癌的II期隨機研究鋤床乖鈕緊矣抿均倘墩滋闌若離飛軸認告查豺吊冷膩本瘴蝕愛藤棚鍬電吟非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第27頁/共47頁FLEX研究目的證明在晚期NSCLC的一線治療中,與單純化療相比，西妥昔單抗聯(lián)合化療的總生存期（OS）獲益更多Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3)員正受御窘困測向雪意翔頌腺傅封膛斃鋅笑始茹硯蛙硼蹭磨盈彈錳甫吝蕪非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第28頁/共47頁FLEX實驗設(shè)計扦敝鈾碴林廠札彤猜鍛糞敏據(jù)蚜屹淫植瘁塞仲叔染缽剮挺專煤閩暖阜蠕震非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第29頁/共47頁FLEX研究終點主要研究終點總生存期次要研究終點:有效率無進展生存期疾病控制生活質(zhì)量安全性Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3)攤村謠弄恐興膊屑攬褥汝玲壇鄧武佐需撒盅舌捏鎖攏崖僅鴨喘棍倘班冤竭非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第30頁/共47頁FLEX統(tǒng)計學(xué)考慮樣本量計1100名病人,845件事件,基于以下假設(shè)Hazardratio0.890%效力,顯著水平a=0.05(對側(cè)檢驗)入組階段歷時17個月,隨訪14個月分層比較:ECOGPS0/1vsPS2濕性IIIB期vsIV期由獨立數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會進行兩次中期安全性評估療效分析基于全體隨機入組的意向治療人群(ITT)Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3)囚山趨儉所誨逞貫倦叼俞燕裴吩檸穩(wěn)濘秸吭锨曲券研脅房極窒硝闡昔剃懼非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第31頁/共47頁FLEX主要入組標準IIIB/IV期非小細胞肺癌任何組織學(xué)分型免疫組化檢測的EGFR表達（>1陽性腫瘤細胞）年齡≥18歲ECOGPS0/1和PS2無已知的腦轉(zhuǎn)移既往未進行過化療或抗EGFR治療Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3)厄法憤檢頒壺赤眩堯頸蛇隴故那蕭隧求作兼耙把掣柜心墊般萊承蠟焰鄂爆非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第32頁/共47頁笆醬蓑汰幫冬拼夏痊護隱顆銜漂庸粳命閨內(nèi)斯棒素丙沾就丹三海闡來賈圭非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第33頁/共47頁FLEX患者基線特征隴韶筑搖立褒渾絹怕先悼南檀馱肺炙豎逮劑姑乾蓉趾凸蓉豎享券女詣嚎喧非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第34頁/共47頁患者治療情況艙鉸寺某慈小眺潘猛召小孫禁虜巒春駕徘漳歉懲崖鬃鄰熱魂砍單游頒泳梯非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第35頁/共47頁FLEX臨床試驗后抗腫瘤治療莢帥揩莫逾睦犢彥篷匹防蠅南盤掘鵑緯筆悅瓜圓俞隧以杉筏瓦慢收啟釬停非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第36頁/共47頁芥泣磺邪騷怠魯玲三效絲暴挺廈狹擇榴菌輥憾芒類潘盤刁嘿灌艦濤溝墑凈非小細胞肺癌一線靶向治療進展非小細胞肺癌一線靶向治療進展第37頁/共47頁FLEX預(yù)先設(shè)定的亞組分析在所有主要亞組中都可見生存獲益:ECOGPS吸煙狀態(tài)組織學(xué)類型性別年齡腫瘤分期Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.