中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑的申報(bào)資料要求

附件3中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑的申報(bào)

資料要求（征求意見稿）一、申報(bào)資料工程（一）綜述資料.藥品名稱.證明性文件.處方來源及歷史沿革.方義衍變.臨床應(yīng)用.對(duì)主要研究結(jié)果的歸納總結(jié)及評(píng)價(jià).藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻(xiàn).包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿（二）藥學(xué)研究資料.藥學(xué)研究資料綜述主要研究結(jié)果歸納總結(jié)分析與評(píng)價(jià)“規(guī)范煎液”規(guī)范.藥材處方藥味藥材資源評(píng)估藥材的質(zhì)量評(píng)價(jià)藥材的檢驗(yàn)報(bào)告書參考文獻(xiàn).飲片炮制藥材產(chǎn)地加工炮制方法及參數(shù)的確定質(zhì)量評(píng)價(jià)參考文獻(xiàn).工藝研究處方制法劑型及產(chǎn)品組成生產(chǎn)工藝研究資料工藝驗(yàn)證參考文獻(xiàn).非臨床安全性實(shí)驗(yàn)用樣品.藥品規(guī)范研究藥品規(guī)范概述藥品規(guī)范工程關(guān)注事項(xiàng)化學(xué)成分研究質(zhì)量研究樣品檢驗(yàn)報(bào)告書參考文獻(xiàn).穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性歸納總結(jié)穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)包裝材料的選擇上市后的穩(wěn)定性研究參考文獻(xiàn)（三）非臨床安全性研究資料.非臨床安全性研究資料綜述.安全藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料.單次給藥毒性實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料.重復(fù)給藥毒性實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性實(shí)驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料.遺傳毒性實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料.生殖毒性實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料.致癌實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料.依賴性實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料二、申報(bào)資料撰寫說明（一）綜述.藥品名稱藥品名稱包括：①中文名；②漢語拼音名；③命名依據(jù)。來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方（以下簡(jiǎn)稱“經(jīng)典名方”）制劑的藥品名稱原則上應(yīng)與古代醫(yī)籍中的方劑名稱相同。.證明性文件證明性文件包括：①申請(qǐng)人合法登記證明文件、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量經(jīng)管規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件；②直接接觸藥品的包裝材料（或容器）的注冊(cè)證書復(fù)印件或核準(zhǔn)編號(hào)；③其他證明文件。.處方來源及歷史沿革應(yīng)規(guī)范表述處方組成、各藥味劑量、功能主治以及擬定的用法用量。應(yīng)詳細(xì)說明處方來源（著作及作者）、頒布朝代或年代；提供原文記載的處方藥味組成、炮制方法和劑量，同時(shí)說明處方中每一藥味的規(guī)范名稱；提供原文記載的功能主治、用法用量。上述資料需附著作原文條目。應(yīng)提供歷代本草文獻(xiàn)，需注明出處（包括作者、出版年以及版本情況），并提供全面反映處方歷史沿革的綜述資料。.方義衍變應(yīng)用中醫(yī)理論對(duì)經(jīng)典名方主治病證的病因病機(jī)、治則治法進(jìn)行論述，需對(duì)處方的配伍原則（如君、臣、佐、使）及藥物組成之間的相互關(guān)系進(jìn)行分析，并系統(tǒng)梳理歷代方義及其相對(duì)應(yīng)治則治法的衍變情況，需注明文獻(xiàn)出處。.臨床應(yīng)用應(yīng)用文獻(xiàn)研究方法，系統(tǒng)梳理既往研究結(jié)果及臨床應(yīng)用情況，歸納總結(jié)分析反映經(jīng)典名方安全性、有效性的已有臨床應(yīng)用資料，重點(diǎn)闡明其在當(dāng)今臨床應(yīng)用的價(jià)值，同時(shí)對(duì)市場(chǎng)前景的預(yù)測(cè)加以論述。本部分應(yīng)注意引用文獻(xiàn)資料的真實(shí)性和針對(duì)性，注明文獻(xiàn)出處，同時(shí)注意文獻(xiàn)的可信度和資料的可靠性。.對(duì)主要研究結(jié)果的歸納總結(jié)及評(píng)價(jià)應(yīng)提供申請(qǐng)人對(duì)主要研究結(jié)果進(jìn)行的歸納總結(jié)，以及從安全性、有效性、質(zhì)量批間一致等方面對(duì)所申報(bào)品種進(jìn)行的綜合評(píng)價(jià)。.藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻(xiàn)應(yīng)提供按有關(guān)規(guī)定起草的藥品說明書樣稿、說明書各項(xiàng)內(nèi)容的起草說明、有關(guān)安全性和有效性等方面的參考文獻(xiàn)。藥品說明書中，警示語應(yīng)注明：本方劑有長期中醫(yī)臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，本品僅作為處方藥供中醫(yī)臨床使用?！境煞荨繎?yīng)注明處方藥味及其劑量（相當(dāng)于飲片的量）?！咀⒁馐马?xiàng)】須注明處方及功能主治的具體來源。【功能主治】只能采用中醫(yī)術(shù)語表達(dá)，并應(yīng)當(dāng)與古代醫(yī)籍記載一致?！舅幚矶纠怼繎?yīng)根據(jù)所進(jìn)行的毒理研究資料進(jìn)行撰寫，并提供撰寫說明及支持依據(jù)。說明書有關(guān)項(xiàng)下無相應(yīng)內(nèi)容時(shí)可以省略該項(xiàng)。.包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿應(yīng)提供按有關(guān)規(guī)定起草的包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。（二）藥學(xué)研究.藥學(xué)研究資料綜述藥學(xué)研究資料綜述是申請(qǐng)人對(duì)所進(jìn)行的藥學(xué)研究結(jié)果的歸納總結(jié)、分析與評(píng)價(jià)。主要研究結(jié)果歸納總結(jié)處方藥味及藥材資源評(píng)估明確處方的來源、出處、劑型、使用方法及用量，近、現(xiàn)代使用情況。簡(jiǎn)述處方藥味新建立的質(zhì)量控制方法及限度。簡(jiǎn)述藥材資源評(píng)估情況。藥材產(chǎn)地初加工與飲片炮制明確上市批量生產(chǎn)所用的藥材產(chǎn)地初加工與飲片炮制，應(yīng)與研究使用的工藝保持一致性。生產(chǎn)工藝經(jīng)典名方制劑依據(jù)“規(guī)范煎液，，的處方、劑量和煎煮方法工藝進(jìn)行研究制備，并以“規(guī)范煎液”的出膏率、含量、指紋圖譜或特征圖譜為基準(zhǔn)進(jìn)行藥學(xué)研究對(duì)比分析，應(yīng)與“規(guī)范煎液”取得一致。明確經(jīng)典名方制劑制備工藝與“規(guī)范煎液”的一致性。若有改變，應(yīng)當(dāng)說明改變的時(shí)間、內(nèi)容及合理性。說明輔料法定規(guī)范出處。簡(jiǎn)述輔料新建立的質(zhì)量控制方法及限度。無法定規(guī)范的輔料，說明是否按照相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行了研究及申報(bào)，簡(jiǎn)述結(jié)果。簡(jiǎn)述放大生產(chǎn)樣品的批次、規(guī)模、質(zhì)量檢查結(jié)果等，說明工藝是否穩(wěn)定、合理、可行。藥品規(guī)范 簡(jiǎn)述藥品規(guī)范的主要內(nèi)容。說明含量測(cè)定的批次、擬定的含量限度及確定依據(jù)。說明對(duì)照品的來源及純度等。 說明非法定來源的對(duì)照品是否經(jīng)法定部門進(jìn)行了標(biāo)定。穩(wěn)定性研究簡(jiǎn)述穩(wěn)定性研究結(jié)果，包括考察樣品的批次、時(shí)間、方法、考察指標(biāo)與結(jié)果、直接接觸藥品的包裝材料和容器等。評(píng)價(jià)樣品的穩(wěn)定性，擬定有效期及貯藏條件。說明書、包裝、標(biāo)簽明確直接接觸藥品的包裝材料和容器，說明是否提供了其注冊(cè)證或核準(zhǔn)編號(hào)，以及藥品規(guī)范。簡(jiǎn)述說明書、包裝、標(biāo)簽中【成份】、【性狀】、【規(guī)格】、【貯藏】、【包裝】、【有效期】等內(nèi)容。分析與評(píng)價(jià)對(duì)藥材資源評(píng)估、制備工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性等研究的結(jié)果進(jìn)行歸納總結(jié)，分析各項(xiàng)研究結(jié)果之間的聯(lián)系。結(jié)合經(jīng)典名方在歷史上臨床應(yīng)用文獻(xiàn)研究結(jié)果等，分析藥學(xué)研究結(jié)果與藥品的安全性、有效性之間的相關(guān)性。評(píng)價(jià)工藝可行性、質(zhì)量可控性和經(jīng)典名方制劑的穩(wěn)定性?！耙?guī)范煎液”規(guī)范提供已批準(zhǔn)的“規(guī)范煎液”規(guī)范。.藥材處方藥味以列表的形式匯總處方中各個(gè)藥味的來源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行規(guī)范。相關(guān)示例如下：表1.處方藥味列表名稱規(guī)范（藥典、部頒）產(chǎn)地（明確到縣）基原（鑒定依據(jù)、鑒定人）采集時(shí)間、批次、數(shù)量等提供資料說明藥材的基原（包括科名、中文名、拉丁學(xué)名）、藥用部位、產(chǎn)地（經(jīng)緯度）、采收期、產(chǎn)地加工和保存方法、是否種植/養(yǎng)殖（人工生產(chǎn)）、品種或栽培種名稱。對(duì)于藥材基原易混淆品種，均需提供藥材基原鑒定報(bào)告。多基原的藥材須固定基原，并選用與“規(guī)范煎液”相同基原的藥材。源于野生資源的藥材，需提交生態(tài)環(huán)境、形態(tài)描述、生長特征等信息。藥材質(zhì)量隨產(chǎn)地不同而有較大變化時(shí)，應(yīng)固定產(chǎn)地，提倡使用道地藥材。藥材質(zhì)量隨采收期不同而明顯變化時(shí)，應(yīng)固定采收期。應(yīng)遵循中藥材生產(chǎn)質(zhì)量經(jīng)管規(guī)范（GAP）進(jìn)行中藥材的種植、養(yǎng)殖和生產(chǎn)。資源評(píng)估報(bào)告藥材資源評(píng)估是指生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)自身的產(chǎn)能對(duì)一定時(shí)間段內(nèi)所使用藥材資源的預(yù)計(jì)消耗量與預(yù)計(jì)可獲得量之間的關(guān)系以及產(chǎn)品生產(chǎn)對(duì)藥材資源可持續(xù)利用可能造成的影響進(jìn)行科學(xué)評(píng)估的過程。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在立項(xiàng)、研制、上市后的不同階段開展藥材資源評(píng)估和數(shù)據(jù)、結(jié)論。藥材資源評(píng)估內(nèi)容及其評(píng)估結(jié)論的有關(guān)說明詳見《中藥資源評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則》。藥材的質(zhì)量評(píng)價(jià)開展藥材、飲片及“規(guī)范煎液”的質(zhì)量概貌研究，綜合考慮藥材-飲片-“規(guī)范煎液”的相關(guān)性，確定該藥材的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，據(jù)此建立相應(yīng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)和評(píng)價(jià)方法，確定科學(xué)合理的藥材質(zhì)量規(guī)范。質(zhì)量概貌系指對(duì)藥品質(zhì)量屬性的總體描述，它綜合考慮藥品的安全性和有效性，并在理論上能夠確保藥品達(dá)到預(yù)期的質(zhì)量要求。質(zhì)量屬性系指那些影響藥品安全性、有效性或一致性的物理、化學(xué)、生物活性等特性；而關(guān)鍵質(zhì)量屬性系指對(duì)藥品質(zhì)量會(huì)產(chǎn)生較大影響的質(zhì)量屬性。質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)藥材的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)與相應(yīng)“規(guī)范煎液”的質(zhì)量及臨床療效有較好的相關(guān)性，且盡可能滿足可測(cè)、準(zhǔn)確、耐用和低成本的需求。鼓勵(lì)進(jìn)行DNA條形碼及生物活性檢測(cè)的探索性研究和應(yīng)用。藥材的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)通常包括：（1）定性指標(biāo)，如基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收時(shí)間、產(chǎn)地加工、性狀、有效/指標(biāo)成分等；（2）定量指標(biāo)，如有效/指標(biāo)成分含量，水分、雜質(zhì)、農(nóng)殘、重金屬和有害元素、真菌毒素等外源污染限量等。如不進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)當(dāng)提供充分的理由。規(guī)范處方藥味首先應(yīng)符合國家藥品規(guī)范，包括《中國藥典》及原部頒中藥材規(guī)范。同時(shí)要建立不低于國家規(guī)范的企業(yè)規(guī)范。企業(yè)規(guī)范的建立要做到切實(shí)達(dá)到控制相關(guān)中藥材的質(zhì)量，制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)中的關(guān)鍵質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)在藥材規(guī)范中未建立控制指標(biāo)難以保證質(zhì)量要求的必須重新完善藥材規(guī)范，建立相關(guān)控制方法和指標(biāo)，并提供規(guī)范草案及起草說明，采用新規(guī)范物質(zhì)的須提供實(shí)物規(guī)范和文字規(guī)范及有關(guān)資料，并按相關(guān)法規(guī)申報(bào)。對(duì)藥材中可能含有的農(nóng)殘、真菌毒素、重金屬和有害元素等外源性雜質(zhì)，應(yīng)結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，建立規(guī)范控制限度。質(zhì)量分析針對(duì)不少于3個(gè)產(chǎn)地的不少于15批次藥材的質(zhì)量屬性進(jìn)行分析。說明藥材產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工等的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。藥材的檢驗(yàn)報(bào)告書應(yīng)提供處方藥材的檢驗(yàn)報(bào)告書。參考文獻(xiàn)提供引用文獻(xiàn)和文件的出處。.飲片炮制飲片的炮制方法應(yīng)與該經(jīng)典名方的古代醫(yī)籍記載一致，并提供藥材產(chǎn)地初加工、藥材凈制、切制、炮炙等詳細(xì)過程以及炮制工藝路線的主要具體參數(shù)。藥材產(chǎn)地加工描述藥材產(chǎn)地加工的方法及主要工藝參數(shù)。對(duì)鮮藥材進(jìn)行切制等處理的，應(yīng)說明原因并明確加工后藥材的規(guī)格。炮制方法及參數(shù)的確定藥材凈制經(jīng)凈制的藥材，應(yīng)描述藥材凈制的方法，如挑選、風(fēng)選、水選、篩選、剪、切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞、抽、壓榨等，凈制處理后的藥材應(yīng)符合藥用要求。藥材切制經(jīng)切制的藥材，應(yīng)說明切制類型和規(guī)格確定的依據(jù)，切制前需經(jīng)過軟化處理的，需明確軟化時(shí)間、吸水量、溫度、浸潤設(shè)備的技術(shù)參數(shù)等可能造成有效成份損失或破壞的影響因素。藥材炮炙經(jīng)炮炙的藥材，應(yīng)明確炮炙方法（如炒、炙、煨、煅、蒸、煮、燙、燉、制霜、水飛等）及具體工藝參數(shù)，加輔料炮炙的，應(yīng)明確輔料來源、種類、用量及執(zhí)行規(guī)范等情況。應(yīng)提供炮制規(guī)范正文復(fù)印件。質(zhì)量評(píng)價(jià)開展藥材、飲片及“規(guī)范煎液”的質(zhì)量概貌研究，綜合考慮藥材-飲片-“規(guī)范煎液”的相關(guān)性確定該飲片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，據(jù)此建立相應(yīng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)和評(píng)價(jià)方法，確定科學(xué)合理的飲片質(zhì)量規(guī)范。質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)飲片的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)與相應(yīng)“規(guī)范煎液”的質(zhì)量及臨床療效有較好的相關(guān)性，并與相應(yīng)“規(guī)范煎液”及藥材的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)有較好地對(duì)應(yīng)關(guān)系。鼓勵(lì)進(jìn)行DNA條形碼及生物活性檢測(cè)的探索性研究和應(yīng)用。飲片的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)通常包括：（1）定性指標(biāo)，如藥材來源、基原、性狀、有效/指標(biāo)成分等；（2）定量指標(biāo)，如有效/指標(biāo)成分含量，水分、雜質(zhì)、農(nóng)殘、重金屬和有害元素、真菌毒素等外源污染限量等。如不進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)當(dāng)提供充分的理由。規(guī)范經(jīng)典名方制劑使用飲片應(yīng)根據(jù)原方出處記載的炮制方法進(jìn)行炮制，并應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》炮制通則的有關(guān)規(guī)定。應(yīng)建立不低于國家規(guī)范的企業(yè)規(guī)范。飲片企業(yè)規(guī)范的建立要做到切實(shí)達(dá)到控制相關(guān)飲片的質(zhì)量，制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)中的關(guān)鍵質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)在飲片規(guī)范中未建立控制指標(biāo)難以保證質(zhì)量要求的必須重新完善飲片規(guī)范，建立相關(guān)控制方法和指標(biāo)，并提供規(guī)范草案及起草說明，其余同藥材。質(zhì)量分析依據(jù)企業(yè)規(guī)范分析不少于3個(gè)產(chǎn)地的15批次飲片；若未按照國家規(guī)范進(jìn)行炮制的飲片，應(yīng)從原藥材開始進(jìn)行不少于3個(gè)產(chǎn)地的15批次炮制過程研究，并對(duì)飲片進(jìn)行質(zhì)量分析。說明炮制工藝各環(huán)節(jié)及參數(shù)等，研究建立內(nèi)控的飲片炮制規(guī)范或飲片藥品規(guī)范。提供飲片的檢驗(yàn)報(bào)告書。參考文獻(xiàn)提供引用文獻(xiàn)和文件的出處。.工藝研究經(jīng)典名方制劑的制備，原則上以古籍中記載的制備方法為依據(jù)制備，除成型工藝外，其余應(yīng)與組方出處保持基本一致。在生產(chǎn)工藝研究中，應(yīng)確定和識(shí)別關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)，采用合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，建立關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)系，提高生產(chǎn)過程的穩(wěn)健性，建立相應(yīng)過程控制方法，確保批間質(zhì)量基本一致及可追溯。處方：提供1000個(gè)制劑單位的處方組成。制法：應(yīng)開展生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)，利用企業(yè)的生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)3批以上經(jīng)典名方制劑，根據(jù)企業(yè)生產(chǎn)設(shè)備和規(guī)模實(shí)驗(yàn)或驗(yàn)證批次數(shù)據(jù)，結(jié)合研發(fā)實(shí)驗(yàn)批次數(shù)據(jù)綜合評(píng)價(jià)，確定各項(xiàng)生產(chǎn)工藝參數(shù)，明確生產(chǎn)過程質(zhì)控點(diǎn)及控制方法，建立生產(chǎn)工藝規(guī)程。提供經(jīng)典名方制劑的工藝流程圖以及各工藝步驟的研究資料，藥學(xué)研究須與“規(guī)范煎液”進(jìn)行對(duì)比分析。制備工藝流程圖按照制備工藝步驟提供完整、直觀、簡(jiǎn)潔的工藝流程圖，應(yīng)涵蓋所有的工藝步驟，標(biāo)明主要工藝參數(shù)。詳細(xì)制備方法以中試批次為代表，按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時(shí)，應(yīng)結(jié)合不同劑型、工藝的特點(diǎn)關(guān)注主要工藝步驟與參數(shù)。劑型及產(chǎn)品組成：（1）說明具體的劑型和規(guī)格，規(guī)格項(xiàng)下需明確單位劑量中的飲片量。以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各藥物及輔料在處方中的作用，執(zhí)行的規(guī)范。對(duì)于制劑工藝中用到但最終去除的溶劑也應(yīng)列出。表2.單位劑量產(chǎn)品的處方組成藥物及輔料用量作用執(zhí)行規(guī)范制劑工藝中使用到并最終去除的溶劑（2）說明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。生產(chǎn)工藝研究資料提取、濃縮、干燥等工藝條件研究?jī)?nèi)容和相關(guān)要求詳見《中藥、天然藥物提取純化工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。另外，生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)設(shè)備密切相關(guān)，應(yīng)樹立生產(chǎn)設(shè)備是為藥品質(zhì)量服務(wù)的理念，生產(chǎn)設(shè)備的選擇應(yīng)符合生產(chǎn)工藝的要求。生產(chǎn)工藝研究的目標(biāo)是與“規(guī)范煎液”的質(zhì)量屬性保持盡量一致。選擇至少三項(xiàng)指標(biāo)，包括出膏率、指紋圖譜相似度、多指標(biāo)成分含量及其轉(zhuǎn)移率，均應(yīng)在“規(guī)范煎液”規(guī)定的范圍內(nèi)。中藥飲片前處理工藝（1）切制中藥飲片需進(jìn)行切制處理的，應(yīng)詳細(xì)說明切制的類型和規(guī)格，切制前需經(jīng)過軟化處理的，需明確軟化時(shí)間、吸水量、溫度、浸潤設(shè)備的工藝參數(shù)等可能造成有效成分損失或破壞的影響因素。（2）粉碎中藥飲片需進(jìn)行粉碎處理的，應(yīng)詳細(xì)說明粉碎的方式方法、粉碎粒度及依據(jù)，并注意出粉率。含揮發(fā)性成分的藥材應(yīng)注意粉碎溫度；含糖、膠質(zhì)或蛋白（如動(dòng)物藥）較多且質(zhì)地柔軟的藥材應(yīng)注意粉碎方法。提取工藝研究采用的工藝路線應(yīng)與經(jīng)典名方的傳統(tǒng)中藥工藝路線相同。提取工藝描述描述提取工藝流程、主要工藝參數(shù)及范圍等。工藝條件考察提供主要工藝參數(shù)的確定依據(jù)，如：提取等工藝參數(shù)的考察實(shí)驗(yàn)方法、考察指標(biāo)、驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)等。生產(chǎn)工藝參數(shù)范圍的確定應(yīng)有相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持。濃縮濃縮工藝描述描述濃縮工藝方法、主要工藝參數(shù)及范圍、生產(chǎn)設(shè)備等。濃縮工藝研究提供濃縮工藝方法、主要工藝參數(shù)的確定依據(jù)，如考察實(shí)驗(yàn)方法、考察指標(biāo)、驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)等。生產(chǎn)工藝參數(shù)范圍的確定應(yīng)有相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持。干燥干燥工藝描述描述干燥工藝方法、主要工藝參數(shù)及范圍、生產(chǎn)設(shè)備等。干燥工藝研究提供干燥工藝方法以及主要工藝參數(shù)的確定依據(jù)，如考察實(shí)驗(yàn)方法、考察指標(biāo)、驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)等。關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的確定應(yīng)有相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持。制劑成型工藝劑型選擇應(yīng)與古籍記載一致，古籍記載為湯劑的可以制成顆粒劑。相關(guān)研究?jī)?nèi)容和相關(guān)要求詳見《中藥、天然藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。制劑成型工藝描述描述制劑成型工藝流程、主要工藝參數(shù)及范圍等。制劑處方前研究（中間體的特性研究）提供詳細(xì)的中間體特性研究資料。制定并提供中間體的規(guī)范。輔料研究提供詳細(xì)的輔料篩選研究資料。制劑處方篩選研究提供詳細(xì)的制劑處方篩選研究資料，通過處方篩選研究，初步確定制劑處方組成，明確所用輔料的種類、型號(hào)、規(guī)格、用量等。制劑成型工藝研究提供詳細(xì)的制劑成型工藝研究資料。制劑相關(guān)特性對(duì)與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如水分、溶化性等進(jìn)行分析。制劑成型工藝的優(yōu)化制劑成型工藝研究應(yīng)當(dāng)考慮大生產(chǎn)制劑設(shè)備的可行性、適應(yīng)性。在制劑研究過程中，特定的制劑技術(shù)和設(shè)備往往可能對(duì)成型工藝，以及所使用輔料的種類、用量產(chǎn)生很大影響，應(yīng)確定并建立這些關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵物料屬性與關(guān)鍵質(zhì)量屬性間的關(guān)系，確定允許的波動(dòng)范圍，以減少批間質(zhì)量差異，保證藥品的安全、有效及其質(zhì)量的一致。制劑生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化的，應(yīng)重點(diǎn)描述工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究。匯總研發(fā)過程中代表性批次（包括但不限于中試放大批等）的樣品情況，包括：批號(hào)、生產(chǎn)時(shí)間及地點(diǎn)、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)等）、分析結(jié)果（例如含量及其他主要質(zhì)量指標(biāo)）。示例如下，當(dāng)不同批次的得率有較大差異時(shí)，應(yīng)分析造成這種差異的原因，同時(shí)應(yīng)分析得率差異對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響。表3.批分析匯總批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)規(guī)模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量其他指標(biāo)工藝驗(yàn)證生產(chǎn)商根據(jù)實(shí)際情況填寫。批處方以表格的方式列出中試放大規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列明各藥味及輔料執(zhí)行的規(guī)范。處方飲片的投料方式可采用混批投料（即對(duì)飲片進(jìn)行質(zhì)量均一化處理后投料）。要求：所用飲片質(zhì)量可追溯，混批調(diào)配的指標(biāo)合理（如指紋圖譜、浸出物及指標(biāo)成分含量等）。表4.批處方組成工藝描述按單元操作過程描述中試批次樣品的工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。輔料、生產(chǎn)過程中所用材料以列表的形式匯總所用輔料、生產(chǎn)過程中所用材料的來源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行規(guī)范。相關(guān)示例如下：表5.輔料、生產(chǎn)過程中所用材料

輔料規(guī)格（或型號(hào)）生產(chǎn)商/供應(yīng)商批準(zhǔn)文號(hào)/注冊(cè)證號(hào)執(zhí)行規(guī)范 生產(chǎn)過程中所用材料規(guī)格（或型號(hào)）生產(chǎn)商/供應(yīng)商批準(zhǔn)文號(hào)/注冊(cè)證號(hào)執(zhí)行規(guī)范 提供輔料、生產(chǎn)過程中所用材料生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報(bào)告以及制劑生產(chǎn)商對(duì)所用輔料、生產(chǎn)過程中所用材料的檢驗(yàn)報(bào)告。如對(duì)輔料制定了內(nèi)控規(guī)范，應(yīng)提供內(nèi)控規(guī)范。主要生產(chǎn)設(shè)備提供生產(chǎn)過程中所用主要生產(chǎn)設(shè)備的信息，如提取罐、濃縮罐等型號(hào)、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；過濾濾器的種類和孔徑；配液、灌裝容器規(guī)格等。關(guān)鍵步驟工藝和提取物（中間體）的控制列出所有關(guān)鍵步驟工藝及其工藝參數(shù)控制范圍。提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟工藝確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。列出中間體的質(zhì)量控制規(guī)范，包括工程、方法和限度，必要時(shí)提供方法學(xué)驗(yàn)證資料。明確中間體（如浸膏等）的得率范圍。生產(chǎn)數(shù)據(jù)應(yīng)提供連續(xù)3批穩(wěn)定的數(shù)據(jù)，包括批號(hào)、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等。成品檢驗(yàn)結(jié)果提供成品自檢結(jié)果。與樣品含量測(cè)定相關(guān)的藥材，應(yīng)提供所用藥材與樣品含量測(cè)定數(shù)據(jù)，并計(jì)算轉(zhuǎn)移率。參考文獻(xiàn)提供引用文獻(xiàn)和文件的出處。.非臨床安全性實(shí)驗(yàn)用樣品非臨床安全性實(shí)驗(yàn)用樣品，應(yīng)采用中試或中試以上規(guī)模的樣品。應(yīng)提供制備非臨床安全性實(shí)驗(yàn)用樣品的原料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量規(guī)范、檢驗(yàn)報(bào)告以及樣品的批生產(chǎn)記錄。.藥品規(guī)范研究藥品規(guī)范概述為了有效控制經(jīng)典名方制備各環(huán)節(jié)的質(zhì)量，應(yīng)開展藥材、飲片及經(jīng)典名方制劑的質(zhì)量概貌研究，確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性，確保經(jīng)典名方制劑批間質(zhì)量基本一致及可追溯。規(guī)范研究應(yīng)符合“《中國藥典》中藥質(zhì)量規(guī)范研究制定技術(shù)要求”中的有關(guān)規(guī)定。經(jīng)典名方制劑需同時(shí)建立藥材飲片、中間體和成品規(guī)范，并與“規(guī)范煎液”進(jìn)行對(duì)比，質(zhì)量水平不得低于“規(guī)范煎液”的要求。需提供質(zhì)量規(guī)范草案及起草說明，并提供藥品規(guī)范物質(zhì)及有關(guān)資料。藥品規(guī)范工程藥品規(guī)范包括但不局限以下工程：外觀性狀、鑒別、含量、指紋圖譜或特征圖譜、檢查以及制劑通則的有關(guān)要求。關(guān)注事項(xiàng)：藥品規(guī)范制定依據(jù)：藥品規(guī)范工程應(yīng)與“規(guī)范煎液”的制備工藝及臨床療效有較好的相關(guān)性，且盡可能滿足可測(cè)、準(zhǔn)確、耐用和低成本的需求。需要說明各質(zhì)控工程設(shè)定的緣由，歸納總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)，未納入規(guī)范工程的考量及確定依據(jù)。保障不同批次藥品穩(wěn)定均一的措施：建議建立指紋圖譜或特征圖譜等方法，鼓勵(lì)進(jìn)行生物活性檢測(cè)的探索研究，以盡可能通過檢驗(yàn)反映產(chǎn)品的整體質(zhì)量狀況。藥品規(guī)范中的含量測(cè)定限度等質(zhì)量要求應(yīng)有合理的范圍，一般可采用實(shí)驗(yàn)用多批樣品的實(shí)際含量為依據(jù)確定合理的含量限度范圍。對(duì)照品：在經(jīng)典名方研制過程中如果使用了《中國藥典》對(duì)照品，應(yīng)說明來源并提供說明書和批號(hào)。在研制過程中如果使用了自制對(duì)照品，應(yīng)提供對(duì)照品在中國食品藥品檢定研究院進(jìn)行標(biāo)定的證明資料。化學(xué)成分及關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究化學(xué)成分研究文獻(xiàn)資料綜述提供經(jīng)典名方原料及湯劑的化學(xué)成分研究的文獻(xiàn)資料，分析說明與提取工藝、制劑生產(chǎn)、制劑性能相關(guān)的主要化學(xué)成分及其理化性質(zhì)。確證化學(xué)組分的研究資料提供經(jīng)典名方化學(xué)成分研究的實(shí)驗(yàn)資料包括化學(xué)成分的系統(tǒng)研究（提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒別等）和分析研究資料及相關(guān)圖譜等。關(guān)鍵質(zhì)量屬性的研究資料提供實(shí)驗(yàn)資料，明確影響安全、有效、質(zhì)量批間一致的理化、生物活性指標(biāo)的測(cè)定方法及限度，分析說明經(jīng)典名方制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性及其影響因素。表6.經(jīng)典名方制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性匯總表工程（如xx成分）質(zhì)量規(guī)范（如含量上下限）與有效性相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性與安全性相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性與工藝相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性14.5質(zhì)量研究提供質(zhì)量研究工作的實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。一般包括以下內(nèi)容:（1）分析方法：列明藥品規(guī)范中各工程的檢查方法。表7.藥品規(guī)范中各工程的檢查方法考察工程檢測(cè)方法限度要求檢測(cè)依據(jù)性狀鑒別水分溶化性/澄清度含量特征圖譜檢查其他工程(2)分析方法的驗(yàn)證①列入規(guī)范工程的分析方法學(xué)驗(yàn)證按照現(xiàn)行版《中國藥典》中有關(guān)的指導(dǎo)原則逐項(xiàng)提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。②未列入規(guī)范工程的分析方法學(xué)驗(yàn)證按照現(xiàn)行版《中國藥典》中有關(guān)的指導(dǎo)原則逐項(xiàng)提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。(3)外源性污染物分析對(duì)于可能含有的農(nóng)殘、重金屬、種鹽、真菌毒素、溶劑殘留、樹脂殘留等雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的產(chǎn)生來源，結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，控制限度。對(duì)于最終質(zhì)量規(guī)范中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。6樣品檢驗(yàn)報(bào)告書申報(bào)生產(chǎn)時(shí)提供連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。7參考文獻(xiàn)提供引用文獻(xiàn)和文件的出處。.穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性歸納總結(jié)歸納總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，并提出貯存條件和有效期。示例如下:（1）實(shí)驗(yàn)樣品表8.樣品情況批號(hào)規(guī)格組方藥味來源和執(zhí)行規(guī)范生產(chǎn)日期實(shí)驗(yàn)開始時(shí)間生產(chǎn)地點(diǎn)批 量注包裝/密封系統(tǒng)的性狀（如包材類型、性狀和顏色等）注：穩(wěn)定性研究需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進(jìn)行研究。（2）研究?jī)?nèi)容表9.常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果

工程放置條件考察時(shí)間考察工程分析方法及其驗(yàn)證影響因素實(shí)驗(yàn)高溫高濕光照其他結(jié)論加速實(shí)驗(yàn)長期實(shí)驗(yàn)結(jié)論填表說明:1）影響因素實(shí)驗(yàn)的“結(jié)論”項(xiàng)中需概述樣品對(duì)光照、溫度、濕度等哪些因素比較敏感，哪些因素較為穩(wěn)定，作為評(píng)價(jià)貯藏條件合理性的依據(jù)之一。2）“分析方法及其驗(yàn)證”項(xiàng)需說明采用的方法是否為已驗(yàn)證并列入藥品規(guī)范的方法。如所用方法和藥品規(guī)范中所列方法不同，或藥品規(guī)范中未包括該工程，應(yīng)在上表中明確方法驗(yàn)證資料在申報(bào)資料中的位置。（3）研究結(jié)論表10.穩(wěn)定性研究結(jié)論內(nèi)包材貯藏條件有效期對(duì)說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示15.2穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中

的相關(guān)圖譜作為附件。15.2.1影響因素實(shí)驗(yàn)表11.影響因素實(shí)驗(yàn)批號(hào)：（一批樣品）批量：規(guī)格：考察工程限度要求光照實(shí)驗(yàn)4500Lux（天）高溫實(shí)驗(yàn)60c（天）高濕實(shí)驗(yàn)92.5%RH（天）051005100510性狀鑒別水分溶化性/澄清度含量其他工程說明：影響因素實(shí)驗(yàn)的要求詳見《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。15.2.2加速實(shí)驗(yàn)表12.加速實(shí)驗(yàn)

批號(hào)1:（三批樣品）批量：規(guī)格：包裝：考察條件:考察工程限度要求時(shí)間（月I）01236性狀鑒別水分溶化性/澄清度含量其他工程說明：加速實(shí)驗(yàn)的要求詳見《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。15.2.3長期實(shí)驗(yàn)表13.長期實(shí)驗(yàn)批號(hào)1：（三批樣品）批量：規(guī)格：包裝：考察條件:考察工程限度要求時(shí)間（月）0369121824???性狀鑒別水分溶化性/澄清度含量其他工程說明：長期實(shí)驗(yàn)的要求詳見《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。包裝材料的選擇（1）包材類型、來源及相關(guān)證明文件:表14.包裝材料工程包裝容器配件注2包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)或核準(zhǔn)編號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量規(guī)范編號(hào)注1：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，鋁塑泡罩包裝，組成為：3.2VC/鋁、3.2VC/3.2E/3.2VDC/鋁、3.2VC/3.2VDC/鋁；復(fù)合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。注2：表中的配件一欄應(yīng)包括所有使用的直接接觸藥品的包材配件。提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）。（2）闡述包材的選擇依據(jù)。直接接觸藥品的包裝材料的選擇應(yīng)符合《藥品包裝材料、容器經(jīng)管辦法》（暫行）、《藥品包裝、標(biāo)簽規(guī)范細(xì)則》（暫行）及相關(guān)要求，提供相應(yīng)的注冊(cè)證明和質(zhì)量規(guī)范。在選擇直接接觸藥品的包裝材料時(shí)，應(yīng)對(duì)同類藥品及其包裝材料進(jìn)行相應(yīng)的文獻(xiàn)調(diào)研，證明選擇的可行性，并結(jié)合藥品穩(wěn)定性研究進(jìn)行相應(yīng)的考察。（3）描述針對(duì)所選用包材進(jìn)行的支持性研究。在某些特殊情況或文獻(xiàn)資料不充分的情況下，應(yīng)加強(qiáng)藥品與直接接觸藥品的包裝材料的相容性考察。采用新的包裝材料，在包裝材料的選擇研究中除應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)需要進(jìn)行的工程外，還應(yīng)增加相應(yīng)的特殊考察工程。上市后的穩(wěn)定性研究申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前3批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少1批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察。提供后續(xù)穩(wěn)定性研究技術(shù)方案。參考文獻(xiàn)提供引用文獻(xiàn)和文件的出處。（三）非臨床安全性研究.非臨床安全性研究資料綜述經(jīng)典名方制劑的非臨床安全性研究應(yīng)按照現(xiàn)行中藥復(fù)方制劑非臨床安全性研究的技術(shù)要求，在通過GLP認(rèn)證的機(jī)構(gòu)進(jìn)行，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行GLP規(guī)范。非臨床安全性研