第-章-緒論-藥效學(xué)(總論)

第-章--緒論-藥效學(xué)(總論)第一頁，共61頁?？傉?-緒言學(xué)習(xí)目的和要求Ⅰ.掌握:藥物、藥理學(xué)及藥效學(xué)中的相關(guān)概念。Ⅱ.熟悉:藥理學(xué)的主要研究內(nèi)容，藥物作用的基本規(guī)律。Ⅲ.了解：新藥研究的基本內(nèi)容及基本步驟

第二頁，共61頁。第一章緒言藥物與藥理學(xué)的概念藥理學(xué)學(xué)習(xí)目的與方法藥理學(xué)發(fā)展簡史總論1-緒言第三頁，共61頁。一、藥物與藥理學(xué)的概念（一）藥物(drug)：

※《藥理學(xué)》中藥物的定義：是能改變或查明機(jī)體的生理功能或病理狀態(tài)，并可用于預(yù)防、診斷和治療疾病以及計(jì)劃生育的化學(xué)物質(zhì)。

※《藥品管理法》中藥品的定義：是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或功能主治、用法、用量的物質(zhì)。包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。藥物與食物、毒物之間無嚴(yán)格界線。第四頁，共61頁。食物-藥物-毒物“食藥同源”舉例：大蒜、海帶、苦瓜、生姜等第五頁，共61頁?！蛐滤帲菏侵肝丛谥袊硟?nèi)上市銷售的藥品.

[《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）局長：邵明立.2007.7.10]）

◎處方藥（PrescriptionDrug，Rx

）：處方藥必須憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方才可調(diào)配、購買和使用◎非處方藥（OverTheCounter，OTC）：不需要憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方即可自行判斷、購買和使用。[處方藥與非處方藥分類管理辦法（試行）(局令第10號)1999.6.18）]◎中藥：是指在我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑

[《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）局長：邵明立.2007.7.10）]

◎西藥：是指在現(xiàn)在醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑

（二）新藥及其他藥物概念第六頁，共61頁。（三）藥理學(xué)(pharmacology)是研究藥物與機(jī)體(含病原體)相互作用的規(guī)律及機(jī)制的學(xué)科。

是橋梁學(xué)科：溝通醫(yī)學(xué)與藥學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)分支與交叉學(xué)科：生化藥理學(xué)、細(xì)胞藥理學(xué)分析藥理學(xué)、精神藥理學(xué)免疫藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)中藥藥理學(xué)、、、、、、第七頁，共61頁。吸收、分布、代謝、排泄藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）（Pharmacokinetics）藥物效應(yīng)動力學(xué)（藥效學(xué)）（Pharmacodynamics）作用、作用機(jī)制藥物與機(jī)體之間的相互作用第八頁，共61頁。（1）藥物效應(yīng)動力學(xué)（藥效學(xué)，pharmacodynamics）研究藥物對機(jī)體的作用規(guī)律和機(jī)制。（2）藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)，

pharmacokinetics

）研究機(jī)體對藥物的處置過程及血藥濃度隨時(shí)間的變化規(guī)律。二、藥理學(xué)的研究內(nèi)容總論1-緒言第九頁，共61頁。三、藥理學(xué)的學(xué)習(xí)目的與方法（一）學(xué)習(xí)目的總論1-緒言第十頁，共61頁。1.廣泛聯(lián)系基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識：解剖學(xué)、生理學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、寄生蟲學(xué)、病理學(xué)等(為藥理學(xué)的基礎(chǔ))。2.重點(diǎn)掌握各類藥物(尤其是代表藥)的作用、作用機(jī)理、用途、體內(nèi)過程特點(diǎn)、不良反應(yīng)。3.注意縱向與橫向聯(lián)系。4.重視藥理實(shí)驗(yàn)：以學(xué)習(xí)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法。（二）學(xué)習(xí)方法總論1-緒言第十一頁，共61頁。（一）新藥的概念：我國《藥品管理法》規(guī)定：新藥指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品（包括已生產(chǎn)過的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑）。四、新藥研究與開發(fā)第十二頁，共61頁。新藥開發(fā)研究步驟與程序臨床前研究(GLP)

臨床研究(GCP)申報(bào)注冊藥理學(xué)研究ⅠⅡⅢⅣ藥劑學(xué)研究先導(dǎo)化合物藥化研究新藥第十三頁，共61頁。（二）新藥開發(fā)研究的基本過程：P42：（1）藥理學(xué)研究：用實(shí)驗(yàn)動物研究藥物的藥效學(xué)、藥動學(xué)、毒理學(xué)。（2）藥劑學(xué)研究：研究藥物制備工藝及路線、理化性質(zhì)及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。2.臨床研究：Ⅰ～Ⅳ期第十四頁，共61頁。Ⅰ期:健康自愿者，無對照開放試驗(yàn)。20-30例，研究人體藥物耐受性與藥代動力學(xué)

Ⅱ期:患者，隨機(jī)雙盲法對照，≥100對，評價(jià)新藥的有效性和安全性,并選定最佳臨床應(yīng)用方案Ⅲ期:患者，隨機(jī)雙盲法對照，≥300例，擴(kuò)大范圍的臨床試驗(yàn)，目的是對新藥的有效性、安全性在較大范圍內(nèi)進(jìn)行考察。Ⅳ期(上市后藥物檢測):患者，目的是對已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥進(jìn)行社會性考察，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)或發(fā)現(xiàn)新的治療用途，重點(diǎn)是進(jìn)行新藥的不良反應(yīng)監(jiān)測。第十五頁，共61頁。合成篩選TheLongRoadtoaNewMedicineI期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)臨床前安全有效性藥物制劑先導(dǎo)化合物初步安全有效性研究設(shè)計(jì)申請證書上市新藥開發(fā)過程Ⅳ期臨床試驗(yàn)藥理研究藥化研究20～30例健康自愿者不少于100對患者擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，不少于300例患者上市后藥物檢測第十六頁，共61頁。五、藥理學(xué)發(fā)展簡史（自學(xué)）總論1-緒言（一）本草學(xué)和藥物學(xué)階段《神農(nóng)本草經(jīng)》（約公元1世紀(jì)）《本草綱目》（明朝，1596，李時(shí)珍）（二）現(xiàn)代藥理學(xué)階段（1）有效成分的提?。?）作用機(jī)理的研究（3）發(fā)展分支學(xué)科第十七頁，共61頁。第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)—藥效學(xué)第一節(jié)藥物作用與效應(yīng)第二節(jié)藥物作用的基本規(guī)律第三節(jié)藥物作用的機(jī)制總論1-藥效學(xué)1第十八頁，共61頁。第一節(jié)藥物作用與效應(yīng)

一、概念二、藥物的基本作用三、藥物作用方式總論1-藥效學(xué)第十九頁，共61頁。一、概念（一）藥物作用（drugaction)：是藥物與機(jī)體間的初始作用，是分子反應(yīng)機(jī)制。（二）藥理效應(yīng)(pharmacologicaleffect)：是藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體對藥物發(fā)生反應(yīng)的表現(xiàn)。一般情況下兩者不必細(xì)分（因兩者有密切的聯(lián)系），可以通稱為藥物的藥理作用（藥物作用）——即藥物對機(jī)體的影響或機(jī)體對藥物的反應(yīng)?？傉?-藥效學(xué)藥物作用與藥理效應(yīng)之間關(guān)系？第二十頁，共61頁。靶點(diǎn)結(jié)合藥物機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化興奮（結(jié)果）exicitation抑制（結(jié)果）inhibition藥物作用與藥理效應(yīng)關(guān)系圖一般情況下，藥物作用和藥理效應(yīng)兩個(gè)詞互相通用藥理效應(yīng)藥物作用（原因）第二十一頁，共61頁。血管收縮心率加快血壓升高NA-R藥物作用藥理效應(yīng)（受體激動藥）舉例第二十二頁，共61頁。二、藥物的基本作用-調(diào)節(jié)作用說明：1、興奮作用或抑制作用的比較標(biāo)準(zhǔn)是機(jī)體原有的機(jī)能狀態(tài)。2、藥物不能使機(jī)體產(chǎn)生新的功能。3、興奮與抑制在一定的條件下可相互轉(zhuǎn)化。4、同一個(gè)藥物對不同的器官可以產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)作用?？傉?-藥效學(xué)興奮(Excitation)：功能增強(qiáng)-興奮藥抑制(Inhibition)：功能降低-抑制藥器官水平整體水平復(fù)雜多樣∑器官水平=整體水平第二十三頁，共61頁。三、藥物作用方式作用方式說明局部作用吸收入血前，在用藥部位產(chǎn)生的作用全身作用吸收入血后，對機(jī)體各部位產(chǎn)生的作用直接作用原發(fā)作用，對所分布的部位產(chǎn)生的作用間接作用繼發(fā)作用，對非與之接觸的部位產(chǎn)生的作用第二十四頁，共61頁。局部作用和全身作用藥物給藥部位機(jī)體組織器官局部作用全身作用局部麻醉藥（地卡因）解熱鎮(zhèn)痛藥（阿司匹林）分類和舉例第二十五頁，共61頁。第二節(jié)藥物作用的基本規(guī)律

一、選擇性二、兩重性三、量效性四、時(shí)效性五、構(gòu)效性第二十六頁，共61頁。（一）概念：藥物在適當(dāng)劑量下只對機(jī)體少數(shù)組織、器官產(chǎn)生明顯的作用，而對其他組織、器官影響很小或基本無作用。（二）原因：

一、選擇性(selectivity)第二十七頁，共61頁。（三）特點(diǎn)：

1.具有相對性：藥物作用的選擇性常隨劑量的加大而下降。2.藥物作用的選擇性與特異性并不一定平行。如：阿托品可特異性地阻斷M受體，但其對組織器官的選擇性則較低。（四）意義：

1.是藥物分類的依據(jù)；2.是臨床選擇用藥的依據(jù)；3.是評價(jià)藥物的依據(jù)：選擇性高，針對性強(qiáng)，適應(yīng)癥少，但副作用也少；反之亦反。第二十八頁，共61頁。阿托品M受體阻斷藥阿托品藥物的對不同組織的選擇性

●心臟

●眼

●腺體

●平滑肌

●血管

●中樞神經(jīng)BlockM-R特異性選擇性意義：1)是藥物分類的依據(jù)2)是臨床選擇用藥的依據(jù)3)是評價(jià)藥物的依據(jù)口干唾液分泌擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制

解痙內(nèi)臟平滑肌松弛皮膚潮紅擴(kuò)張小血管

煩躁不安中樞興奮第二十九頁，共61頁。治療作用與不良反應(yīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)：是否符合用藥目的二、兩重性(致病、治病)藥物作用預(yù)防作用預(yù)防疾病發(fā)生的藥物作用●副反應(yīng)●毒性反應(yīng)●后遺效應(yīng)●繼發(fā)反應(yīng)●停藥反應(yīng)●變態(tài)反應(yīng)●特異質(zhì)反應(yīng)●依賴性●耐受性●耐藥性●對因治療●對癥治療●補(bǔ)充(替代)治療治療作用不符用藥目的、對機(jī)體不利防治作用不良反應(yīng)防治第三十頁，共61頁。（一）防治作用：符合用藥目的，對防治疾病有利的藥物作用。分類特點(diǎn)用藥目的舉例對因治療治本消除原發(fā)致病因子化療藥品對癥治療治標(biāo)改善癥狀解熱鎮(zhèn)痛藥補(bǔ)充治療替代療法補(bǔ)充營養(yǎng)和代謝不足激素類藥補(bǔ)鐵性補(bǔ)血?jiǎng)┰瓌t：急則治其標(biāo)，緩則治其本，標(biāo)本兼治。第三十一頁，共61頁。（二）不良反應(yīng)

凡是不符合用藥目的，并給病人帶來痛苦或不適的藥物作用。1.與藥物藥理作用有關(guān)的不良反應(yīng)：第三十二頁，共61頁。震驚世界的化學(xué)藥物中毒

“反應(yīng)停(thalidomide)事件”海豹肢畸形反應(yīng)停致畸胎：反應(yīng)停于1953年作為抗生素合成，1957年作為被作為鎮(zhèn)靜催眠藥上市，治療妊娠反應(yīng)，“孕婦的理想選擇”。1960年，美國梅里爾公司向FDA提出上市銷售的申請。FDA發(fā)現(xiàn)，它對人有非常好的催眠作用，但是在動物試驗(yàn)中催眠效果卻不明顯，這是否意味著人和動物對這種藥物有不同的藥理反應(yīng)呢？有關(guān)該藥的安全性評估幾乎都來自動物試驗(yàn)，是不是靠不住呢？推薦使用不久，即有海豹肢癥，四肢發(fā)育不全，短得就像海豹的鰭足。1961年撤回。"海豹肢畸形兒"，成為20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難。第三十三頁，共61頁。不良反應(yīng)種類副作用（sideeffect）毒性反應(yīng)（toxicreaction）后遺效應(yīng)(aftereffect)繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)耐受性(tolerance)與耐藥性（resistance)藥物依賴性(drugdependence)停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)與反跳機(jī)制相關(guān)之ADR與連續(xù)用藥有關(guān)之ADR與遺傳有關(guān)的ADR趣味記憶口訣服（副）毒藥后即（繼）停，耐變質(zhì)。第三十四頁，共61頁。

1.與藥物藥理作用有關(guān)的不良反應(yīng)：(1)副反應(yīng)(sidereaction)：

概念：在治療劑量下出現(xiàn)的不符合用藥目的的其它藥物作用。原因：藥物作用選擇性低

特點(diǎn)：①在治療量下與防治作用同時(shí)出現(xiàn)，一般不太嚴(yán)重，可以預(yù)知，可以預(yù)防，但難以避免。②可隨用藥目的的轉(zhuǎn)變，與防治作用相互轉(zhuǎn)化。第三十五頁，共61頁。(2)毒性反應(yīng)(toxicreaction)：概念：因體內(nèi)藥量過多或機(jī)體對該藥高度敏感而引起的對機(jī)體危害較大的藥物不良反應(yīng)。

原因：用量過大（或靜注速度太快）；用藥時(shí)間過長；機(jī)體對該藥高度敏感

特點(diǎn)：危害性大，可以預(yù)知，應(yīng)該避免。類別：①急性毒性：多損害神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)。②慢性毒性：多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等；也包括“三致”作用。故靠增加劑量來增加療效是有限的也是危險(xiǎn)的。第三十六頁，共61頁。概念：由藥物的治療作用引起的不良后果，故也稱治療矛盾。原因：藥物的藥理作用干擾了機(jī)體的正常功能。特點(diǎn)：可預(yù)知、可防治。（3）繼發(fā)反應(yīng)(secondaryreaction）：第三十七頁，共61頁。(4)后遺效應(yīng)(residualeffect)：概念：停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。原因：藥理效應(yīng)的消除慢于體內(nèi)藥物的消除。特點(diǎn)：可預(yù)知、可防治。例子：久用糖皮質(zhì)激素所致的腎上腺皮質(zhì)功能低下;苯巴比妥用于催眠后出現(xiàn)的宿醉現(xiàn)象。第三十八頁，共61頁。(1)變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)：概念：由藥物引起的病理性免疫反應(yīng)。原因：藥物(或其代謝物或其所含雜質(zhì))作為抗原或半抗原刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，引起病理性免疫反應(yīng)。

特點(diǎn)：只發(fā)生于過敏體質(zhì)者，難于預(yù)測，表現(xiàn)形式多樣化，反應(yīng)性質(zhì)與嚴(yán)重程度因人而異，一般具有終身性，同類藥間常有交叉過敏反應(yīng)。第三十九頁，共61頁。(2)特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)：概念：因遺傳異常引起的機(jī)體對藥物的特殊反應(yīng)。原因：遺傳異常特點(diǎn)：只發(fā)生于遺傳異常的個(gè)體(特異體質(zhì)個(gè)體)，一般具有終身性。第四十頁，共61頁。(1)耐受性(tolerance)與耐藥性(resistance)：

概念：耐受性——是指機(jī)體對藥物的不敏感性；耐藥性——是專指病原體或腫瘤細(xì)胞對化療藥物的不敏感性。第四十一頁，共61頁。原因：①先天性：由遺傳因素決定。②后天獲得性：因長期用藥所致?；蛞驒C(jī)體產(chǎn)生了適應(yīng)性；或因機(jī)體產(chǎn)生了破壞藥物的酶；或因機(jī)體對藥物的代謝能力增強(qiáng)；或因藥物作用的靶位結(jié)構(gòu)發(fā)生了變異等。特點(diǎn)：

有的增加劑量可達(dá)原效，有的則不能；有的成為終身耐藥，有的則為暫時(shí)耐藥(停藥后可恢復(fù)敏感性)。第四十二頁，共61頁。（2）藥物依賴性(drugdependence)：

是指因藥物與機(jī)體相互作用而造成機(jī)體產(chǎn)生的特殊精神狀態(tài)和身體狀態(tài)。一旦形成常迫使病人連續(xù)或定期使用該藥。

藥物依賴性可分為：身體依賴性精神依賴性第四十三頁，共61頁。①身體依賴性(生理依賴性，physicaldependence)：是機(jī)體對藥物的一種適應(yīng)狀態(tài)，必須有足量的藥物才能使機(jī)體機(jī)能處于正常狀態(tài)。一旦突然停藥就可出現(xiàn)戒斷癥狀(戒斷綜合征)。②

精神依賴性(心理依賴性，psychicdependence)：是藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的特殊精神效應(yīng)，使用藥者對所用藥物產(chǎn)生難以克制的“覓藥行為”，但停藥后不產(chǎn)生戒斷癥狀。第四十四頁，共61頁。原因：不詳，可能與藥物參與機(jī)體的正常代謝有關(guān)。特點(diǎn)：一旦形成很難消除。具有依賴性的藥物主要有三類：①麻醉藥品：阿片類、可卡因類、大麻等。②精神藥品：鎮(zhèn)靜催眠藥、抗焦慮藥、中樞興奮藥、致幻劑等。③其它：煙、酒及揮發(fā)性有機(jī)溶劑等。第四十五頁，共61頁。（3）撤藥反應(yīng)（withdrawreaction）：概念：指長期用藥后突然停藥，機(jī)體出現(xiàn)原疾病沒有的癥狀或體征。

原因：機(jī)體的自身調(diào)節(jié)功能受藥物影響后，尚未恢復(fù)正常。特點(diǎn)：1）減慢減量或停藥的速度可避免發(fā)生2）一旦發(fā)生需增加劑量重新治療至病情穩(wěn)定后再緩慢減量停藥。第四十六頁，共61頁。藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用第四十七頁，共61頁。三、量-效性(量-效關(guān)系，dose-effectrelationship)

量-效關(guān)系是指藥物效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例。因藥物效應(yīng)強(qiáng)度與血藥濃度有關(guān)而血藥濃度又與藥物劑量有關(guān)，故量-效關(guān)系常用濃度-效應(yīng)關(guān)系(concentration-effectrelationship)來表示。既量-效曲線的橫坐標(biāo)為血藥濃度，縱坐標(biāo)為藥物效應(yīng)。根據(jù)縱坐標(biāo)上效應(yīng)指標(biāo)的不同，量-效曲線可分為兩種：第四十八頁，共61頁。（一）兩種量-效曲線：

1.量反應(yīng)量-效關(guān)系曲線pD210050EmaxCE(%)E(%)logC50100C→logC第四十九頁，共61頁。

效應(yīng)指標(biāo)為量反應(yīng)指標(biāo)：既效應(yīng)強(qiáng)度呈連續(xù)變化，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。曲線上的特定位點(diǎn)：(1)最小有效量(閾劑量)或最低有效濃度(閾濃度)(2)最大效應(yīng)(Emax)：也稱為效能。(3)半最大效應(yīng)濃度(EC50)：引起50%最大效應(yīng)的藥物濃度。效應(yīng)指標(biāo)的特點(diǎn)：第五十頁，共61頁。2.質(zhì)反應(yīng)量-效曲線ED95100755025E(%)累加量效曲線頻數(shù)分布曲線lgDED50或LD50LD5第五十一頁，共61頁。

效應(yīng)指標(biāo)為質(zhì)反應(yīng)指標(biāo)：既為全或無的指標(biāo)，不呈連續(xù)性變化。只能用發(fā)生陽性反應(yīng)的百分率表示。曲線上的特定位點(diǎn)：1)半數(shù)有效量(ED50)：引起50%個(gè)體出現(xiàn)某療效時(shí)的劑量。為反應(yīng)藥物療效的指標(biāo)。2)半數(shù)致死量(LD50)：引起50%個(gè)體發(fā)生死亡時(shí)的劑量。為反應(yīng)藥物毒性的指標(biāo)。效應(yīng)指標(biāo)的特點(diǎn)：第五十二頁，共61頁。（二）重要?jiǎng)┝扛拍睿篍D(C)MECMTCMLC最小有效量最小中毒量最小致死量極量常用量治療量安全范圍安全范圍第五十三頁，共61頁。最小有效量（閾劑量）致死量最小致死量最小中毒量無效量最大治療量（極量）常用量（治療量）劑量藥理效應(yīng)中毒作用無作用中毒量致死作用有效作用劑量與藥理作用的關(guān)系第五十四頁，共61頁。（1）藥效評價(jià)參數(shù):效價(jià)(potency)：產(chǎn)生相同效應(yīng)的藥物所需的相對劑量。效能(efficacy)：藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)。半數(shù)有效量(medianeffectivedose，ED50)：