血小板變化對危重病人預(yù)后的影響

血小板計數(shù)變化對危重病人預(yù)后的影響感染、創(chuàng)傷等患者均可引起全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS），隨著病情的發(fā)展可逐漸出現(xiàn)多臟器功能不全綜合征（MODS）甚至多器官功能衰竭（MOF）[3]，如能早期預(yù)測并進行有效的干預(yù)和調(diào)控，阻止SIRS向MODS和MOF發(fā)展，是改善危重患者預(yù)后、降低病死率的關(guān)鍵，現(xiàn)就血小板計數(shù)變化對危重病人預(yù)后的影響作一綜述。血小板的特性與功能血小板有以下幾個區(qū)別于其他細胞的特性:⑴血小板通過有絲分裂從巨核細胞中分離。⑵血小板的產(chǎn)生主要在血小板生成素的控制下，與紅細胞生成素相對比,血小板生成素是在肝、腎以外的器官合成,如平滑肌和骨髓,是細胞形態(tài)的一種釋放。血小板生成素被循環(huán)血小板排除,循環(huán)血小板的下降導(dǎo)致血中血小板生成素的增加。⑶血小板無核。血小板的功能基本上分為四種:激活、黏附、聚集、分泌。多種刺激都可導(dǎo)致血小板的激活,包括凝血酶、胰蛋白酶、膠原蛋白、二磷酸腺苷、腎上腺素、花生四烯酸代謝物、血小板激活因子和加壓素等。一旦激活,血小板由通常的光盤形狀改變成為球狀、手臂樣伸展的外觀表現(xiàn),促進其黏附至內(nèi)皮細胞和其他的細胞上，黏附由血小板膜糖蛋白介導(dǎo)(GPy)，內(nèi)皮下基質(zhì)成分相互作用,包括膠原蛋白、纖維蛋白原和vWF，最多的血小板膜糖蛋白是GPb/a,它們連接纖維蛋白原,極大地促進血小板聚集。血小板的分泌由第二信使系統(tǒng)介導(dǎo),如蛋白激酶C,釋放相互作用的血小板刺激因子至血小板膜表面受體。除了線粒體、溶酶體和過氧化物酶以外,血小板還包括ａ-顆粒,粗顆粒。ａ-顆粒包含一定數(shù)量的涉及血液凝固的因子,包括血小板選擇素、Ⅴ因子、Ⅷ因子、vWF、血栓素、纖維素、纖維蛋白原、β-血栓球蛋白、血小板因子4、血小板源性生長因子等。粗顆粒包括二磷酸腺苷、鈣和5-HT。胞質(zhì)還包含一定數(shù)量的其他物質(zhì),包括5-HT、腎上腺素、去甲腎上腺素、含氮氧化物和細胞因子,如轉(zhuǎn)化生長因子-β、血管內(nèi)皮生長因子、IL-1。因此,血小板成分的釋放有廣泛影響,包括刺激血小板進一步補充和吸引中性粒細胞、淋巴細胞,而它們往往是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素。血小板功能中還有一個重要方面是血管緊張性的控制,同時還涉及到血管舒張以及血管收縮性物質(zhì)的釋放"因此,血小板有引起或加重器官功能障礙的潛在可能,但它們?nèi)匀挥心芰Ψ€(wěn)定內(nèi)皮細胞膜和減輕器官局部缺血再灌注損傷[7]。值得一提的是,還有多種分子通過cAMP、cGMP、活化前列腺素和活化氮氧化物等也能夠影素是在肝!腎以外的器官合成,如平滑肌和骨髓,是細胞形態(tài)血小板與內(nèi)皮細胞相互作用,可以減弱內(nèi)皮細胞的功能。研究表明,血小板可以穩(wěn)定內(nèi)皮細胞和防止內(nèi)皮細胞被不同形式的氧化組織損傷。血小板還可以與淋巴細胞和吞噬細胞間相互作用,通過直接的細胞間作用或通過這些細胞釋放各種物質(zhì),如化學(xué)激動(調(diào)節(jié)激活、正常狀態(tài)、T細胞表達和分泌[8])。血小板的聚集和淋巴細胞可能削弱微血管血流。最近的研究也顯示,創(chuàng)傷和膿毒癥病人血小板選擇素的表達明顯增高。雖然血小板可以吸引和激活淋巴細胞,但淋巴細胞也可以影響血小板的功能。一個最近的活體研究顯示:健康志愿者的血中淋巴細胞可以增加血小板的聚集。響并控制血小板的功能,抑制血小板的激活[9]。相關(guān)研究報道國外一項關(guān)于1440例ICU患者中血小板計數(shù)變化的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)30%的患者血小板計數(shù)<15.0×109/L,生存者比病死者的血小板計數(shù)高，在生存者中觀察到血小板減少后的血小板計數(shù)有升高,而病死者中則沒有升高,病死者的血小板計數(shù)比生存者的血小板計數(shù)明顯降低[12]。Nijsten[19]等報道了在急癥病人中發(fā)現(xiàn)血小板減少的普遍現(xiàn)象。據(jù)研究成人內(nèi)科ICU血小板減少癥發(fā)生率24%[9]，綜合性ICU中發(fā)生率為25%，外科創(chuàng)傷患者更高[10]。Stephan[20]等研究發(fā)現(xiàn)，35％的急診外科ICU病人至少有一次血小板計數(shù)小于100×109／L，這些病人有38％的死亡率，而沒有血小板減少癥的病人死亡率僅為20％。有研究[1]表明重癥監(jiān)護室(ICU)中41%的患者至少有1次血小板計數(shù)<150×109／L,24%的患者至少有1次<100×109／L，說明血小板減少是ICU患者獨立的風(fēng)險標(biāo)志之一[1]。因此,病程中PLT的變化就引起高度重視，而且PLT監(jiān)測簡便，已有文獻報道其與危重病人預(yù)后密切相關(guān)，血小板與危重病的關(guān)系已被國外某些研究人員提出并做了總結(jié)，且均認為與預(yù)后密切相關(guān)[1]，但是直至目前，血小板計數(shù)變化與危重病患者預(yù)后的關(guān)系在國內(nèi)外尚無明確的大規(guī)模臨床研究結(jié)果。危重病患者疾病發(fā)生發(fā)展加強監(jiān)護病房(ICU)危重病人多經(jīng)受過各種嚴(yán)重打擊（如嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染等）。近幾年來美國醫(yī)學(xué)文獻提出了一個新的綜合征，即所謂全身性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），它是指機體對各種致病因子如感染、胰腺炎、缺血、多發(fā)性創(chuàng)傷及組織損傷、出血性休克、免疫調(diào)節(jié)性器官損傷、外源性炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子或其它細胞因子所產(chǎn)生的全身性炎癥反應(yīng)?？捎邢铝?項以上的異常表現(xiàn)，即體溫大于38度或小于36度；心率大于90次/分；呼吸大于20次/分或PO2小于32mmHg;白細胞大于12×109/L或小于4×109/L。危重患者繼嚴(yán)重打擊后出現(xiàn)全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS),隨著病情的發(fā)展,逐漸出現(xiàn)組織細胞功能障礙,引起多臟器功能不全綜合征(MODS),最后發(fā)展為多臟器衰竭(MOF)。有研究發(fā)現(xiàn)，在疾病的演變過程中,由于多種因素使大規(guī)模的凝血系統(tǒng)被激活,使原來正常的凝血、纖溶平衡受到破壞,常常合并彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC),人們早就認識到，DIC既是MODS的“靶器官”，又是其他臟器損傷的病理基礎(chǔ)。近年的研究發(fā)現(xiàn)，微血管內(nèi)存在微血栓是SIRS的重要特征之一。因此有學(xué)者認為凝血系統(tǒng)瀑布樣激活是MODS形成的重要環(huán)節(jié)[4]。目前,DIC通過減弱循環(huán)引起MODS甚至MOF已被公認，但在DIC早期(或DIC前期)不一定都有全身循環(huán)凝血指標(biāo)的異常，有作者報導(dǎo)[15],與DIC相關(guān)性最大的指標(biāo)依次是PLT、CT、凝血酶原時間、部分凝血活酶時間、纖維蛋白原,而早期可能僅表現(xiàn)為PLT下降,很多危重患者尚未出現(xiàn)出血傾向或其它指標(biāo)明顯異常就已出現(xiàn)多臟器衰竭而死亡，故而臨床上很難發(fā)現(xiàn)典型的DIC患者,即使有,也為時已晚,大多處于臨終前階段。危重病患者血小板減少原因血小板減少是危重病患者最常見的異常指標(biāo)之一,不同患者血小板減少的原因可能不同,但其常常與SIRS一起出現(xiàn)[1]。由感染、創(chuàng)傷等打擊后促發(fā)的SIRS和MODS是目前危重患者死亡的主要病理因素,以前對ICU患者的治療主要集中在控制感染、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及支持各主要臟器功能三個方面,近年來注意到創(chuàng)傷和全身感染患者普遍存在凝血系統(tǒng)紊亂[16]。近年研究發(fā)現(xiàn)，危重病患者凝血系統(tǒng)紊亂，具體為外周血中出現(xiàn)有形成分異常，如白細胞增高、血小板減少，嚴(yán)重時出現(xiàn)全血細胞下降，而又以血小板降低最為常見[2]。正常情況下人體對PLT的生成與破壞有著完善的調(diào)節(jié)機制,使外周血PLT計數(shù)保持在一定水平（100-300×109/L）。任何原因引起外周血PLT消耗與破壞增加時,機體通過釋放脾臟和骨髓貯存的PLT和加快骨髓生成PLT進行代償,如PLT消耗與破壞速度超過了釋放與生成速度,以及激活的血小板進入外周血黏附血管壁后，則會引起外周血PLT計數(shù)減少。機體在遭受打擊的初期,PLT減少主要通過釋放脾臟貯存的PLT進行代償,骨髓貯存量很少,通過骨髓加快生成恢復(fù)到原來水平則需要3-4d時間,此時,骨髓的生成能力可達到原來的8倍,骨髓的生成與外周的破壞又達到一個新的平衡。因此,早期PLT計數(shù)的變化對于判斷病情嚴(yán)重程度及預(yù)后更有意義,機體所受打擊越大,PLT破壞越多,PLT計數(shù)減少,對組織器官影響越嚴(yán)重,預(yù)后越差，在MODS存活組第4d后因骨髓生成代償與外周破壞達到新的平衡,因此穩(wěn)定于正常水平,而死亡組則因PLT破壞速度極快,大大超過了機體代償能力,因此呈進行性下降。總的來說血小板減少是由于血小板丟失或破壞增加以及激活的血小板進入外周血黏附血管壁后外周血異常的結(jié)果。危重病人血小板減少是多因素的。血液丟失是引起血小板減少的常見原因，這可以由輸血及輸液后繼發(fā)性的血液稀釋所形成。另外全身性感染，通過免疫介導(dǎo)的血小板破壞，或發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血致血小板破壞，或骨髓抑制致血小板減少。另外，一些藥物性因素如噻嗪類利尿劑、肝素等的影響也不容忽視。還有一部分不明原因的血小板計數(shù)的降低，而且這些病人有特別高的死亡率。危重病患者血小板減少發(fā)生機制危重病人血小板嚴(yán)重降低的發(fā)病機制尚未完全明確。因PLT是外周血中對化學(xué)與物理因子最敏感的成份,它對許多刺激都產(chǎn)生相似的反應(yīng),即粘附、聚集、分泌、釋放反應(yīng)。目前研究認為可能與以下因素有關(guān)：①危重病患者因遭受休克、缺血、缺氧、酸中毒、內(nèi)毒素等多種因素的影響：缺氧、酸中毒、內(nèi)毒素、休克、嚴(yán)重創(chuàng)傷均可直接激活PLT,使其聚集性增加,而正常血管內(nèi)皮細胞具有抗血小板粘附、聚集的作用,當(dāng)上述各種因素同樣也作用于血管內(nèi)皮細胞時,使其分泌的PGI2減少,失去了正常的抗凝功能,并暴露出內(nèi)皮下的膠原纖維,使聚集性增加的PLT更容易與其發(fā)生粘附。各種有害因素也同樣激活了中性粒細胞(PMN),使其釋放大量的血小板釋放因子(PAF),此物質(zhì)是一種很強的PLT聚集劑,使PLT進一步聚集。大量的PLT粘附在內(nèi)皮下暴露的膠原纖維上,發(fā)生聚集、分泌、釋放反應(yīng),釋放出ADP、5-HT、TXA2、PF3、血細胞趨化因子、血管通透因子等活性物質(zhì)。這些物質(zhì)一方面使PLT聚集性進一步增加,放大其釋放反應(yīng);另一方面作為炎性介質(zhì),參與全身炎性反應(yīng)過程,促進SIRS的發(fā)生,上述因素可同時啟動內(nèi)源及外源性凝血系統(tǒng),使血液處于高凝狀態(tài),引起廣泛的血管內(nèi)凝血,繼而因消耗了大量血液凝血因子和血小板而引起血小板減少。②嚴(yán)重感染的患者，各種炎性因子和內(nèi)毒素循環(huán)于全身各個組織器官，其中骨髓是最易受累的器官之一，引起骨髓受抑制，而導(dǎo)致外周血有形成分異常，尤其是血小板減少。國外研究表明危重病患者骨髓抑制的發(fā)病機制除感染毒素抑制作用外,還可能促紅細胞生成素(EPO)水平降低,血小板破壞增多等機理有關(guān)[5。6]。③創(chuàng)傷或出血致血小板消耗增多。④藥物因素如肝素等[11]。危重病患者大量輸液也可能引起血液稀釋而致血小板減少。危重病患者的預(yù)后評估方法目前ICU患者預(yù)后評價主要應(yīng)用APACHEⅡ,APACHEHI,SAPS等評分系統(tǒng)，但是，這些評分系統(tǒng)，在實際應(yīng)用中均有局限性。急性生理學(xué)和慢性健康系統(tǒng)是Knaus等在1981年創(chuàng)立的,旨在用來預(yù)測危重患者的預(yù)后。1985年對該系統(tǒng)進行了簡化,從計算繁瑣、太多的變數(shù)中選用了12項常規(guī)進行的生理學(xué)和實驗室數(shù)據(jù),稱之為APACHEⅡ評分系統(tǒng),是針對危重病人預(yù)定的急性生理學(xué)參數(shù)以及年齡和慢性健康狀態(tài)，據(jù)此計算出APACHEⅡ分值，用來評定危重病人的病情及預(yù)后，是目前國際上應(yīng)用最廣泛的危重患者評分方法。它對患者的病情作出定量的評價,分值越高,病情越重,預(yù)后越差,病死率越高,其預(yù)測病死率的正確率達86%。Knaus等認為如果APACHEⅡ能在急診或入ICU時進行評定,意義更大,因為這樣可以最大程度地消除治療對評價結(jié)果的影響或干擾。APACHEII評分系統(tǒng)在危重病患者病情評估方面應(yīng)用近20年，較APACHEIII,SAPS在預(yù)測住院病死率方面更為精確。根據(jù)APACHEII評分系統(tǒng)測量值劃分疾病嚴(yán)重程度，可以正確把握患者病情發(fā)展和預(yù)后[13]。APACHEⅡ評分雖然可對危重病患者的病情及預(yù)后進行評估，但其評分涉及很多指標(biāo)，評估比較繁瑣，且其評估結(jié)果也有不令人滿意之處[14]。由于血小板在危重病中的作用依然未被完全闡明,因此,血小板是否能作為危重病中進一步的治療目標(biāo)尚不能確定;但目前至少已有2個實驗研究已經(jīng)描述了在危重病中抑制GPb/a的有效結(jié)果。然而,這些結(jié)果能否推斷至人類還不清楚。不過,這些現(xiàn)象給了我們一些啟示,血小板能夠比較正確地、敏感地反映危重病人的病情與預(yù)后,而且血小板檢測簡便，能較準(zhǔn)確、敏感地反映危重病患者的病情和預(yù)后，因此可作為危重病患者的重要臨床監(jiān)測指標(biāo)，尤其是血小板的動態(tài)變化具有更高的預(yù)警價值。此外，動態(tài)監(jiān)測血小板變化，還可以提醒臨床醫(yī)師注意與炎癥、免疫密切相關(guān)的凝血系統(tǒng)的變化，從而指導(dǎo)臨床搶救，積極地對凝血／抗凝血紊亂進行調(diào)節(jié)，以便切斷其惡性循環(huán)，提高危重病患者的搶救成功率[17]。目前，很多臨床專家認為外周血血小板計數(shù)水平與APACHEⅡ評分聯(lián)合應(yīng)用可作為危重患者的一個比較可靠的臨床監(jiān)測指標(biāo),對病情的判斷與評估預(yù)后有很大的意義,可提醒臨床醫(yī)生采取有效手段,避免功能障礙器官增多,從而提高搶救成功率,改善患者的預(yù)后。參考文獻1．VanderschuerenS,DeWeerdtA,MalbrainM,etal.Thrombocytopeniaandprognosisinintensivecare.CritCareMed,2000,28:1871-1876.2．陳德昌，李紅江，毛居衛(wèi)，等，血小板及骨髓象變化在危重病臨床監(jiān)測中的意義，中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2002，11（1）；40-42。3．任成山、毛寶齡，SIRS和MODS的研究現(xiàn)狀與展望[J]，中國危重病急救醫(yī)學(xué)，1999，11（8）：498-501。4．陰郝宏，張淑文，王寶恩。中西醫(yī)結(jié)合全力急救多臟衰。健康報，2002，第六版。5．StephanF,HollandeJ,RichardO,etal.ThrombocytopeniainasurgicalICU.Chest,1999,115:1363-1370.6．RogiersP,ZhangH,LeemanM.Erythropoietinresponseisbluntedincriticallyillpatients.IntensiveCareMed,1997,23:159-162.7．HeffnerJE1Platelet-neutrophilinteractionsinsepsis-platetletguiltbyassociation[J]?IntensiveCareMed,1997,23:366-36818．VonHundelshausenP,WeberKS,HuoY,et、alRANTESdepositionbyplateletstriggersmonocytearrestoninflamedandatheroscleroticendothelium[J]Circulation,2001,103:1772-177719．FaradayN,ScharpfRB,Dodd-oJM,etalLeukocytescanenhanceplatelat-mediatedaggregationandthromboxanereleaseviainteractionofP-selectinglycoproteinligand1withP-selectin[J]1Anesthesiology,2001,94:145-15110．BonfiglioMF,TraegerSM,KierKL,etal.Thrombocytopeniainintensivecarepatients:acomprehensiveanalysisofriskfactorsin314patients[J].AnnPharmacother,1995,29:835-84211．StephenJ,Shalansky,ArunK,etal.Riskmarkersforthrombocytopeniaincriticallyillpatients:aprospectiveanalysis[J].Pharmacotherapy,2002,22(7):803-8131。12．AkcaS,Haji-MichaelP,deMendonceA,etal.Thetimecourseofplateletcountsincriticallyillpatients[J].CritCareMed,2002,30:753–756。13．P.A.Patel,B.J.B.Gtant.Applicationofmortalitypredictionsystemstoindividualintensivecareunits.IntensiveCareMed,1999,25:977-98214．劉大為主編．