研究生病理學(xué)炎癥2

病理學(xué)總論—炎癥

炎癥的調(diào)節(jié)

炎癥介質(zhì)

Inflammatorymediator

目前一頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)炎癥介質(zhì)介導(dǎo)炎癥發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)源性化學(xué)因子特性（1）來(lái)源Cell-derivedmediators：以顆粒形式存于細(xì)胞內(nèi)，需要時(shí)釋放到胞外，或重新合成。主要細(xì)胞：neutrophilmacrophagemastcellplatelet

Serum-derivedmediators：以前體形式存在，需要時(shí)經(jīng)蛋白酶裂解激活。病理學(xué)總論—炎癥

炎癥的調(diào)節(jié)

炎癥介質(zhì)

Inflammatorymediator

目前二頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)（2）作用機(jī)制：多數(shù)與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，少數(shù)有直接的酶活性，或介導(dǎo)產(chǎn)生氧代謝產(chǎn)物。（3）介導(dǎo)靶細(xì)胞產(chǎn)生二級(jí)炎癥介質(zhì)，放大或抵消原炎癥介質(zhì)的作用。（4）作用于一個(gè)或多種靶細(xì)胞，依細(xì)胞和組織類型的不同，效果不同。（5）分泌到細(xì)胞外或激活后，壽命短暫，很快衰變、降解，或被拮抗因子抑制或清除。病理學(xué)總論—炎癥

炎癥的調(diào)節(jié)

炎癥介質(zhì)

Inflammatorymediator

目前三頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)細(xì)胞來(lái)源的炎癥介質(zhì)血管活性胺:組織胺（histamine）白細(xì)胞產(chǎn)物：氧自由基溶酶體酶細(xì)胞因子:TNF,IL-1,IL-2血小板激活因子(plateletactivatingfactor,PAF)一氧化氮(nitricoxide,NO)神經(jīng)肽:P物質(zhì)花生四烯酸代謝產(chǎn)物:前列腺素(prostagladinPG)白細(xì)胞三烯(leukotrieneLT)

脂氧素（Lipoxins）

病理學(xué)總論—炎癥

炎癥的調(diào)節(jié)

炎癥介質(zhì)

Inflammatorymediator

目前四頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)血管活性胺:組織胺（histamine）5－HT肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中及血小板,被組胺酶滅活。引起肥大細(xì)胞釋放組胺的刺激包括：①創(chuàng)傷或熱等物理因子；②免疫反應(yīng)，即抗原與結(jié)合于肥大細(xì)胞表面的IgE相互作用時(shí)，可使肥大細(xì)胞釋放顆粒；③補(bǔ)體片斷，如過(guò)敏毒素（anaphylatoxin）；病理學(xué)總論—炎癥

炎癥的調(diào)節(jié)

炎癥介質(zhì)

Inflammatorymediator

目前五頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)④中性粒細(xì)胞溶酶體陽(yáng)離子蛋白；⑤某些神經(jīng)肽。在人類，組胺可使細(xì)動(dòng)脈擴(kuò)張，細(xì)靜脈內(nèi)皮細(xì)胞收縮，導(dǎo)致血管通透性升高。組胺還有對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的趨化作用。5－HT:由血小板釋放，膠原和抗原抗體復(fù)合物可刺激血小板發(fā)生釋放反應(yīng)。大鼠:作用與組胺相似病理學(xué)總論—炎癥

炎癥的調(diào)節(jié)

炎癥介質(zhì)

Inflammatorymediator

目前六頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)PLArachidonicacidPhospholipaseA2LTA4CyclooxygenaseLipoxygenaseAspirinCorticosteroids花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物L(fēng)TB4PGI2TxA2PGD2PGE2PGG2LTC4LTD4LTE4花生四烯酸代謝產(chǎn)物目前七頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)ArginineNO+CitrullineNO2-

+NO3-NOSVasodilatationcytotoxity

NOS:eNOSnNOSiNOS細(xì)胞來(lái)源的炎癥介質(zhì)NO病理學(xué)總論—炎癥

炎癥的調(diào)節(jié)

炎癥介質(zhì)

Inflammatorymediator

目前八頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)病理學(xué)總論—炎癥

炎癥的調(diào)節(jié)

炎癥介質(zhì)

Inflammatorymediator

目前九頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)病理學(xué)總論—炎癥

炎癥的組織病理變化

炎癥介質(zhì)

Inflammatorymediator

目前十頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)體液中的炎癥介質(zhì)激肽系統(tǒng)(Kininsystem)補(bǔ)體系統(tǒng)(Complementsystem)

凝血纖溶系統(tǒng)(Coagulationangfibrinolyticfactor)病理學(xué)總論—炎癥

炎癥的組織病理變化

炎癥介質(zhì)

Inflammatorymediator

目前十一頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)KallikreinPrek.XIIaXIXIaXIIKininogenBrakykinin激肽系統(tǒng)（kininsystem）前激肽釋放酶激肽釋放酶肽釋原緩肽釋目前十二頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)緩激肽（bradykinin）的作用激活因子X(jué)II，放大炎癥引起細(xì)動(dòng)脈擴(kuò)張內(nèi)皮細(xì)胞收縮細(xì)靜脈通透性增加血管以外的平滑肌收縮激肽釋放酶

具有趨化性，使補(bǔ)體C5轉(zhuǎn)變?yōu)镃5a

緩激肽很快被血漿和組織內(nèi)的激肽酶滅活，其作用主要局限在血管通透性增加的早期激肽系統(tǒng)（kininsystem）目前十三頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)補(bǔ)體系統(tǒng)(complementsystem)目前十四頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)補(bǔ)體對(duì)炎癥影響：C3a和C5a（過(guò)敏毒素）:增加血管的通透性，引起血管擴(kuò)張引起肥大細(xì)胞和單核細(xì)胞進(jìn)一步釋放炎癥介質(zhì)C5a:激活花生四烯酸代謝的脂質(zhì)加氧酶途徑中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生釋放炎癥介質(zhì)。②C5a:趨化中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞促進(jìn)中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附③C3b結(jié)合于細(xì)菌細(xì)胞壁時(shí)具有調(diào)理素作用，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的吞噬活性。

補(bǔ)體系統(tǒng)(complementsystem)目前十五頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)plasminthrombinfibrinfibrinogenXIIXIIaClottings.

Fibrinolytics.nsplit

productsfibrinpeptides凝血纖溶系統(tǒng)目前十六頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)凝血纖維蛋白溶解系統(tǒng)對(duì)炎癥的影響凝血酶

使血管通透性升高，又是白細(xì)胞的趨化因子纖溶酶原降解纖維蛋白激活第Ⅻ因子啟動(dòng)緩激肽的生成過(guò)程裂解C3產(chǎn)生C3片使血管通透性增加。目前十七頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)炎癥介質(zhì)介質(zhì)擴(kuò)張血管通透性趨化作用其它緩激肽++-疼痛組胺++-

C3a>+-調(diào)理C5a>++C3bC3bi

前列腺素+>-疼痛發(fā)熱目前十八頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)炎癥介質(zhì)白細(xì)胞三烯B4--+

C4D4E4-+-支氣管/血管收縮O代謝產(chǎn)物-++/-組織損傷PAF-++支氣管收縮

IL-1TNF--+發(fā)熱

NO+細(xì)胞毒性作用介質(zhì)擴(kuò)張血管通透性趨化作用其它目前十九頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前二十頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)脂氧素(Lipoxins)–炎癥消退(inflammationresoluation)BrakingsignalsStopsignalsLipoxinA4LipoxinB415-epi-LipoxinA415-epi-LipoxinA4目前二十一頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)脂氧素的滅活：?jiǎn)魏思?xì)胞

(15-羥基前列腺素脫氫酶,白三烯B-12羥基脫氫酶)脂氧素的合成：跨細(xì)胞途徑目前二十二頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)aspirin-triggeredlipoxins(ATL)

目前二十三頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)Lipoxins↓磷脂酶D↓NADPH↓ONOO-

↓↓I-kB↓↓NF-kb↓目前二十四頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)脂氧素的調(diào)節(jié)作用中性粒細(xì)胞：下調(diào)趨化因子和黏附分子的表達(dá)，抑制趨化、粘附和滲出抑制中性粒細(xì)胞的活性，抑制活性氧、炎性細(xì)胞因子嗜酸性粒細(xì)胞:（寄生蟲感染及變應(yīng)性炎癥、哮喘）抑制嗜酸性粒細(xì)胞趨化，下調(diào)IL-5嗜酸性粒細(xì)胞趨化蛋白單核巨噬細(xì)胞:促進(jìn)單核細(xì)胞向炎癥部位趨化，無(wú)激活作用促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的吞噬（phogocytosis）目前二十五頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)PhogocytosisLPC:‘findme’PtSer:‘eatme’目前二十六頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前二十七頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前二十八頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前二十九頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)NovelFunctionalSetsofLipid-DerivedMediatorswithAntiinflammatoryActionsGeneratedfromOmega-3FattyAcidsviaCyclooxygenase2–NonsteroidalAntiinflammatoryDrugsandTranscellularProcessingPublishedOctober16,2000//JEMvol.192no.81197-1204

目前三十頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前三十一頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)病原相關(guān)模式分子（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP）是一類或一群特定的微生物病原體（及其產(chǎn)物）共有的非特異性、高度保守的分子結(jié)構(gòu)，可被非特異性免疫細(xì)胞所識(shí)別。包括：脂多糖（LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、細(xì)菌DNA、、螺旋體脂蛋白、病毒雙鏈RNA和葡聚糖等。特征：通常為病原微生物所特有，為微生物的生存或致病性所必需，而宿主細(xì)胞不產(chǎn)生；是宿主天然免疫細(xì)胞特異性識(shí)別的分子基礎(chǔ)。1.損傷相關(guān)模式分子與模式識(shí)別受體

二炎癥的調(diào)節(jié)

目前三十二頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)損傷相關(guān)模式分子

(damage—associatedmolecularpattern，DAMPs)Alarmins當(dāng)機(jī)體受到創(chuàng)傷、感染，以及其他損傷因素刺激時(shí)，由損傷的細(xì)胞、組織的釋放，并由相應(yīng)的PRR識(shí)別，引發(fā)炎癥反應(yīng)。與PAMP分子協(xié)同作用激活先天免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致組織進(jìn)一步損傷。調(diào)節(jié)獲得性免疫的極化方向，對(duì)組織愈合、修復(fù)或組織異常重構(gòu)進(jìn)行調(diào)控。目前三十三頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)細(xì)胞內(nèi)蛋白分子：如熱休克蛋白、高遷移率蛋白、S100蛋白等嘌呤類分子及其降解產(chǎn)物：ATP、ADP、腺苷和尿酸等細(xì)胞外基質(zhì)降解產(chǎn)物：透明質(zhì)酸和硫酸肝素成分等以leaderless方式分泌的免疫細(xì)胞因子：IL-1和IL-18等糖基化終末代謝產(chǎn)物修飾脂蛋白和游離脂肪酸等損傷相關(guān)模式分子與模式識(shí)別受體

目前三十四頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)引起血管通透性增大、血管基底膜增厚和細(xì)胞外基質(zhì)積聚等AGEs與其受體（RAGE）結(jié)合，對(duì)單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生趨化和活化作用激活轉(zhuǎn)錄因子NF-KB，促進(jìn)細(xì)胞因子和組織因子的釋放滅活一氧化氮、促進(jìn)氧自由基生成等參與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展目前三十五頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)模式識(shí)別受體

(pattern-recognitionreceptors，PRR)甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）：屬于肝臟合成的急性期反應(yīng)蛋白；識(shí)別并結(jié)合G-/G+菌、酵母菌、某些病毒等表面的甘露糖；激活MBL補(bǔ)體途徑，發(fā)揮調(diào)理、致炎作用。

甘露糖受體：特異性識(shí)別微生物細(xì)胞壁糖蛋白和糖脂末端的甘露糖和巖藻糖殘基，介導(dǎo)吞噬細(xì)胞吞噬。

清道夫受體：識(shí)別并與細(xì)菌細(xì)胞壁某些組分結(jié)合，能有效地清除血循環(huán)中的細(xì)菌。Toll樣受體（Toll-likereceptor,TLR）NOD樣受體(NOD—likereceptor,NLRs）損傷相關(guān)模式分子與模式識(shí)別受體

目前三十六頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)可溶性的TLRs競(jìng)爭(zhēng)相應(yīng)的配體通過(guò)跨膜負(fù)調(diào)節(jié)分子調(diào)節(jié)通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的負(fù)調(diào)控分子調(diào)節(jié)誘導(dǎo)TLRs信號(hào)過(guò)強(qiáng)細(xì)胞的凋亡Toll-likereceptors,

TLRs目前三十七頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)ReceptorLigand(s)LigandlocationAdapter(s)LocationCelltypesTLR1multipletriacyllipopeptidesBacteriaMyD88/MALcellsurfacemonocytes/macrophagesasubsetofdendriticcellsBlymphocytesTLR2multipleglycolipidsBacteriaMyD88/MALcellsurfacemonocytes/macrophagesMyeloiddendriticcellsMastcellsmultiplelipopeptidesBacteriamultiplelipoproteinsBacterialipoteichoicacidBacteriaHSP70Hostcellszymosan(Beta-glucan)FungiNumerousothersTLR3double-strandedRNA,polyI:CvirusesTRIFcellcompartmentDendriticcellsBymphocytesTLR4lipopolysaccharideGram-negativebacteriaMyD88/MAL/TRIF/TRAMcellsurfacemonocytes/macrophagesMyeloiddendriticcellsMastcellsIntestinalepitheliumseveralheatshockproteinsBacteriaandhostcellsfibrinogenhostcellsheparansulfatefragmentshostcellshyaluronicacidfragmentshostcells目前三十八頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)NLRs(NOD—likereceptor）C末端：為富含亮氨酸重復(fù)結(jié)構(gòu)域，結(jié)合PAMPs，DAMPsN末端：CARD(caspaseactivatingandrecruitmentdomain)PYD(pyrindomain)BIR(baculovirusinhibitordomain)AD(acidictrans—activatingdomain)目前三十九頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)iE-DAP:peptidoglycan肽聚糖MDP:muramyldipeptide胞壁酰二肽目前四十頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)感染、損傷、缺氧、應(yīng)激等引起的多種細(xì)胞產(chǎn)物:熱休克蛋白、染色質(zhì)及核酸裂解片段纖維連結(jié)蛋白、層粘蛋白、纖維蛋白原高遷移率蛋白族l(HMGBl)等，尿酸結(jié)晶過(guò)量的ATP刺激，細(xì)胞內(nèi)低鉀NLRs

炎癥反應(yīng)目前四十一頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前四十二頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)

Sen和Baltimor首先從B淋巴細(xì)胞核提取物中檢測(cè)到一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強(qiáng)子κB序列:5′GGGACTTTCC3′特異結(jié)合的核蛋白因子,稱為核因子-κB(nuclearactorκB,NF-κB)二炎癥的調(diào)節(jié)2.NF-kB信號(hào)途徑在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作用目前四十三頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)二炎癥的調(diào)節(jié)2.NF-kB信號(hào)途徑在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作用目前四十四頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)二炎癥的調(diào)節(jié)2.NF-kB信號(hào)途徑在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作用目前四十五頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)二炎癥的調(diào)節(jié)2.NF-kB信號(hào)途徑在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作用目前四十六頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)二炎癥的調(diào)節(jié)2.NF-kB信號(hào)途徑在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作用目前四十七頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)TissueFactor-1VCAM-1ICAM-1ELAM-1β-interferonGranulocyteMacrophageColonyStimulatingFactor(GM-CSF)granulocytecolony-stimulatingfactor(G-CSF)Macrophagecolony-stimulatingfactor(M-CSF)Interlukin-2Interlukin-6Interlukin-8TNFαMCP-1二炎癥的調(diào)節(jié)2.NF-kB信號(hào)途徑在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作用目前四十八頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)二炎癥的調(diào)節(jié)2.NF-kB信號(hào)途徑在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作用目前四十九頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)二炎癥的調(diào)節(jié)2.NF-kB信號(hào)途徑在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作用目前五十頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)凝膠遷移或電泳遷移率檢測(cè)Electrophoretic-MobilityShiftAssay

二炎癥的調(diào)節(jié)2.NF-kB信號(hào)途徑在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作用目前五十一頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)

二炎癥的調(diào)節(jié)2.NF-kB信號(hào)途徑在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作用目前五十二頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)二炎癥的調(diào)節(jié)2.NF-kB信號(hào)途徑在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作用目前五十三頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)(Frantzetal,CardiovascularResearch,2003)

二炎癥的調(diào)節(jié)2.NF-kB信號(hào)途徑在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作用目前五十四頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)(InvestigativeOphthalmologyandVisualScience.2003;44:2683-2688.)

二炎癥的調(diào)節(jié)2.NF-kB信號(hào)途徑在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作用目前五十五頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)

二炎癥的調(diào)節(jié)

2.

NF-kB信號(hào)途徑在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作用目前五十六頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)

過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體（peroxisomeproliferatoractivatedreceptro,PPAR）PPARPPARPPAR屬二類核受體A/BC(鋅指)DE(配體結(jié)合區(qū))/F病理學(xué)總論—炎癥

二炎癥的調(diào)節(jié)

3.核受體PPARs信號(hào)途徑在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作用目前五十七頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)A/BC(鋅指)DE(配體結(jié)合區(qū))/FA/B區(qū):activationfunction-1,AF–1，激活結(jié)構(gòu)-1：N端非配體依賴的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)。C區(qū):DNAbindingdomain,DBD：DNA結(jié)合區(qū),結(jié)合靶基因啟動(dòng)子區(qū)的過(guò)氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件(peroxisomeproliferatorsresponseelement,PPRE)D區(qū):hingedomain，鉸鏈區(qū),輔因子結(jié)合區(qū)。E/F區(qū):E區(qū)：ligand-bindingdomainLBD，配體結(jié)合區(qū)F區(qū)：activationfunction-2,AF–2，激活結(jié)構(gòu)-2，配體依賴的轉(zhuǎn)錄激活區(qū),招募PPARγ輔因子。病理學(xué)總論—炎癥

二炎癥的調(diào)節(jié)

3.核受體PPARs信號(hào)途徑在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作用目前五十八頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)PPARs的分布PPARPPARTcells++Mastcells+Monocytes+Macrophages++Endothelialcells++Smoothcells++目前五十九頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)PPARα:

肝臟、骨骼肌、棕色脂肪組織、心臟、血管、免疫細(xì)胞脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)、血壓調(diào)節(jié)、血管炎癥PPARβ/δ：分布廣泛，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、骨代謝、腫瘤、生殖、腦發(fā)育、炎癥等。PPARγ：主要在棕色和白色脂肪組織、結(jié)腸、脾臟、視網(wǎng)膜血管、免疫細(xì)胞。調(diào)節(jié)前脂肪細(xì)胞分化、葡萄糖代謝等。目前六十頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)PPARs主要配體PPARα

內(nèi)源性的脂肪酸、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、白三烯B4、羥基二十碳四烯酸、非諾貝特PPARβ/δ

脂肪酸、前列環(huán)素、人工合成配體：GW501516、GW610742、CompoundF、L-165041、L-783483PPARγ

ox-LDL、亞麻酸、類花生四烯酸類、胰島素增敏劑格列酮(glitazones)、甘氨酸類化合物L(fēng)TIY21目前六十一頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)激活PPARs的配體:內(nèi)源性：脂肪酸及其代謝產(chǎn)物：白三烯前列腺素外源性：WY-14643NSAID(布洛芬)TZD(噻唑烷二酮)

PPARs+視黃酸X受體

異源二聚體病理學(xué)總論—炎癥

二炎癥的調(diào)節(jié)

3.核受體PPARs信號(hào)途徑在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作用目前六十二頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)病理學(xué)總論—炎癥

二炎癥的調(diào)節(jié)3.核受體PPARs信號(hào)途徑在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作用目前六十三頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)病理學(xué)總論—炎癥

二炎癥的調(diào)節(jié)3.核受體PPARs信號(hào)途徑在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作用目前六十四頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)PPRE(PPresponseelement)AP-1NF-kBStat1

調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)：IL-1IL-6TNFMCP-1VCAM-1NOgelatinaseB

環(huán)氧化酶(COX,cyclooxygenase)

激活peroxisome白三烯氧化誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞調(diào)亡

目前六十五頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)PPARs的功能二炎癥的調(diào)節(jié)3.核受體PPARs信號(hào)途徑在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作用目前六十六頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)SH2-containingproteintyrosinephosphatase1(SHP1)proteininhibitorsofactivatedSTATs(PIAS)suppressorsofcytokinesignaling(SOCS)二炎癥的調(diào)節(jié)

4.SOCS信號(hào)途徑在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作用目前六十七頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)

CytokinesLPSChemokines

CIS(cytokine-inducibleSH2domain-containingprotein)SOCS1(SuppressorofCytokineSignalling1)SOCS2SOCS3SOCS4SOCS5SOCS6SOCS7SuppressorofCytokineSignalling(SOCS)

（1）

SOCS的分子結(jié)構(gòu)目前六十八頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)SOCSbox:C-terminalSH2domain:Srchomology2domainKIR:kinaseinhibitoryregion:(SOCS1SOCS3)SuppressorofCytokineSignalling(SOCS)

（1）

SOCS的分子結(jié)構(gòu)目前六十九頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)SH2domainP-tyrosine(Receptors,JAKs)SOCSboxelongin-Belongin-CE3ligaseubiquitinpathway

proteinsdegration（1）

SOCS的分子結(jié)構(gòu)目前七十頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)（2）

SOCS的功能目前七十一頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)

CytokinesReceptorsJAK(-1,-2,-3,etal)activationSTATdimerGenestranscription

SuppressorofCytokineSignalling目前七十二頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)（2）

SOCS的功能CIS:STAT5SOCS1:STAT3STAT6目前七十三頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)

CISIL-15,IL-2,IL-3,Epo,GH,prolactin

CISP-tyrosine-RSTAT5activationerythropoietin,IL-2,IL-3,prolactinandgrowthhormone

（2）

SOCS的功能目前七十四頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)

SOCS1-/-STAT1activationIFNγMCinfiltratonActivationofTcells

SOCS1KIR(pseudosubstrate)SH2catalyticdomainofJAKs（2）

SOCS的功能目前七十五頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前七十六頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)

SOCS1-/-

MCinfiltratonActivationofTcellsProcNatlAcadSciUSA.1998;95:14395–14399

目前七十七頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前七十八頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)SOCS1-/-infnγ-/-skinulersgranulomaskidneydisease目前七十九頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)signallingofIFNγIL-1IL-4IL-6IL-12IL-15

SOCS1

Acute\ChronicInflammation

SOCS1（2）

SOCS的功能目前八十頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)IL-6MCSOCS3STAT3activation

rheumatoidarthritisCrohn’sdisease

SOCS3（2）

SOCS的功能目前八十一頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)（2）

SOCS的功能目前八十二頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)（2）

SOCS的功能目前八十三頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前八十四頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前八十五頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)

InflammatiomandAtherosclerosis目前八十六頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前八十七頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前八十八頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)血管損傷炎癥－增生反應(yīng)大量生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子趨化因子目前八十九頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)血管內(nèi)皮細(xì)胞主要功能：1調(diào)節(jié)凝血產(chǎn)生抗凝物質(zhì)TFPIAT-IIITM抑制血小板活化PGI2EDRF（NO）促凝作用vWFPAI-1TF調(diào)節(jié)血管舒縮PGI2NOETTXA2NO鳥苷酸環(huán)化酶cGMP平滑肌細(xì)胞松弛抑制血小板粘附物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝4免疫學(xué)功能與TC作用提呈抗原調(diào)節(jié)補(bǔ)體功能分泌細(xì)胞因子目前九十頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前九十一頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)

損傷內(nèi)皮細(xì)胞的重要因素1修飾低密度脂蛋白（LDLox-LDL,mm-LDL）

細(xì)胞毒性增加EC通透性誘導(dǎo)EC表達(dá)細(xì)胞粘附分子生長(zhǎng)因子激活與炎癥相關(guān)的核因子（NF-kBAP-1）降低EC纖溶活性(PAI-1/t-PA)2同型半胱胺酸（HomocysteineHcy）

誘導(dǎo)組織因子表達(dá)抑制硫酸乙酰肝素釋放抑制C蛋白活性抑制NO的功能促進(jìn)血小板聚集誘發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化損傷目前九十二頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)慢性感染

肺炎衣原體激活核因子NF-kB表達(dá)VACM-1ICAM-1MCP-1免疫反應(yīng)TFPAI-1分泌增多

4高血糖ECIL-8

高血壓吸煙目前九十三頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前九十四頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前九十五頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前九十六頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前九十七頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)Leucocyte–endothelialcellinteractionsinatherosclerosis.目前九十八頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前九十九頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前一百頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前一百零一頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前一百零二頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前一百零三頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前一百零四頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)單核巨噬細(xì)胞活化的Ｔ淋巴細(xì)胞蛋白酶細(xì)胞因子ROS降解斑塊纖維組織的膠原蛋白SMC減少斑塊不穩(wěn)定性增高急性冠脈綜合征高密度脂蛋白（ＨＤＬ）ＰＰＡＲα激動(dòng)劑（ＴＺＤ噻唑烷二酮）

目前一百零五頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)InflammationandAlzheimer’sdisease目前一百零六頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)遺傳性基因突變等原因腦內(nèi)產(chǎn)生纖維樣淀粉樣蛋白(ｂｅｔａＡｍｙｌｏｉｄ,Ａβ)沉積神經(jīng)原纖維纏結(jié)(ＮＦＴ)腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活炎癥反應(yīng)造成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生紊亂,神經(jīng)細(xì)胞死亡表現(xiàn)出學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知能力和日常行為活動(dòng)障礙,最后發(fā)展成癡呆目前一百零七頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前一百零八頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前一百零九頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)參與AD的炎性細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞外周單核細(xì)胞目前一百一十頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)小膠質(zhì)細(xì)胞目前一百一十一頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)Ａβ沉積部位（炎性老年斑,終末型老年斑通常檢測(cè)不到小膠質(zhì)細(xì)胞）活化的小膠質(zhì)細(xì)胞聚集小膠質(zhì)細(xì)胞其巨噬細(xì)胞清道夫受體糖化終末產(chǎn)物受體甲酰肽受體等表達(dá)水平升高目前一百一十二頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化轉(zhuǎn)為反應(yīng)態(tài)(即活化后的)細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變,呈變形蟲狀具有抗原呈遞和吞噬功能,同時(shí)大量表達(dá)及釋放ＭＨＣＩＩ和細(xì)胞因子、趨化因子、補(bǔ)體及其他急性期蛋白和神經(jīng)毒素神經(jīng)損傷

目前一百一十三頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)Ａβ激活小膠質(zhì)細(xì)胞多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)鈣依賴的Ｐｙｋ2、ＰＫＣ途徑、ｐ38/ＥＲＫ級(jí)聯(lián)反應(yīng)等激活炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子炎癥因子表達(dá)上調(diào)，產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子釋放大量具神經(jīng)毒性的自由基如ＮＯ,導(dǎo)致強(qiáng)烈的氧應(yīng)激反應(yīng),造成神經(jīng)細(xì)胞的損傷、死亡

目前一百一十四頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)Ａβ補(bǔ)體活化（補(bǔ)體系統(tǒng)活化伴隨著ＡＤ的整個(gè)神經(jīng)病理過(guò)程）形成Ｃ59膜攻擊復(fù)合體(ＭＡＣ)在神經(jīng)細(xì)胞膜上形成跨膜通道最終導(dǎo)致細(xì)胞溶解目前一百一十五頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)補(bǔ)體成分Ｃ5ａ釋放募集小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞到斑塊區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞被激活分泌炎性細(xì)胞因子,產(chǎn)生過(guò)氧化物,釋放蛋白溶解酶神經(jīng)元受損受損的神經(jīng)元進(jìn)一步可以增加淀粉樣前體蛋白ＡＰＰ及補(bǔ)體蛋白的生成目前一百一十六頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)

Ａβ小膠質(zhì)細(xì)胞以劑量依賴方式增加Ｃ3的生成（原位雜交顯示體內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生大多數(shù)補(bǔ)體成分的ｍＲＮＡ膠質(zhì)細(xì)胞募集到受損部位通過(guò)不斷釋放補(bǔ)體蛋白進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)）Ｃ5ｂ9的產(chǎn)生和炎癥過(guò)程神經(jīng)元損傷功能性突觸丟失導(dǎo)致認(rèn)知障礙等目前一百一十七頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)參與ＡＤ的主要細(xì)胞因子及其多態(tài)性ＩＬ1、ＩＬ4、IＬ6、ＩＬ8、ＩＬ10、ＴＮＦα、ＴＧＦβ、ＭＩＰ1、ＭＣＰ1、ＭＣＳＦ等（小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）目前一百一十八頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)ＩＬ-1蛋白家族ＩＬ1αＩＬ1βＩＬ1受體拮抗蛋白(ＩＬ1Ｒａ)ＩＬ-1α:前體蛋白和成熟蛋白均有活性,持續(xù)呈低水平表達(dá),可能在細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞表面介導(dǎo)的細(xì)胞間通訊中起重要作用ＩＬ-1β:僅在成熟狀態(tài)下有活性,它從細(xì)胞分泌后作為細(xì)胞間信使發(fā)揮作用ＩＬ1Ｒａ:ＩＬ1的生理抑制劑目前一百一十九頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)在ＡＤ發(fā)生過(guò)程中IＬ-1α的作用多功能炎癥免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子

在細(xì)胞及體液免疫中起始動(dòng)作用活化Ｔ細(xì)胞及Ｂ細(xì)胞上調(diào)黏附分子的表達(dá)誘導(dǎo)其他前炎性細(xì)胞因子和炎癥相關(guān)蛋白的表達(dá)形成擴(kuò)大的炎癥反應(yīng)鏈目前一百二十頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)在ＡＤ發(fā)生過(guò)程中Ｌ-1β的作用ＮＦ-κＢ活化誘導(dǎo)α2巨球蛋白的分泌ｐ38活化使Ｔａｕ蛋白和成對(duì)螺旋絲過(guò)度過(guò)度表達(dá)及磷酸化,和Ａβ協(xié)同刺激ＣＯＸ2表達(dá)使ＡＰＰ和其他老年斑相關(guān)蛋白過(guò)度表達(dá),促進(jìn)彌散的Ａβ沉積形成炎性淀粉樣蛋白斑塊目前一百二十一頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)ＩＬ-1多態(tài)性與ＡＤ發(fā)生的關(guān)系ＩＬ-1α

：?jiǎn)?dòng)子區(qū)-889位點(diǎn)的Ｃ/Ｔ多態(tài)性與體內(nèi)ＩＬ1α水平相關(guān)ＩＬ-1β

：(+3953)的Ｃ/Ｔ多態(tài)性與體外ＩＬ1β產(chǎn)量相關(guān)ＡＤ中攜帶ＩＬ1β(-511)Ｔ/Ｔ基因型者血漿ＩＬ1β的水平較攜帶Ｃ/Ｃ和Ｃ/Ｔ基因型者升高目前一百二十二頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)（美國(guó)及英國(guó)）ＩＬ-1α：Ｔ/Ｔ個(gè)體的發(fā)病危險(xiǎn)性增加3倍,且與早發(fā)性ＡＤ的關(guān)系更密切同時(shí)攜帶ＩＬ-1αＴ/ＴＩＬ-1βＴ/Ｔ個(gè)體的ＡＤ發(fā)病危險(xiǎn)性可增加10倍（意大利人群）ＩＬ-1α多態(tài)性可能對(duì)ＡＤ的發(fā)病年齡有一定的影響ＩＬ-1αＴ/Ｔ的平均發(fā)病年齡是61歲ＩＬ-1αＣ/Ｔ的發(fā)病年齡為68歲ＩＬ-1αＣ/Ｃ的發(fā)病年齡為70歲（ＩＬ1β和ＩＬ1ＲＮ多態(tài)性與發(fā)病年齡的關(guān)系較弱）目前一百二十三頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)Ｄｕ.Ｈｅｄｌｅｙ:ＩＬ-1αＴ/Ｔ基因型與晚發(fā)性ＡＤ顯著相關(guān)Ｃｏｍｂａｒｒｏｓ:ＩＬ-1αＴ/Ｔ基因型與早發(fā)性和晚發(fā)性ＡＤ相關(guān)性均存在。目前一百二十四頁(yè)\總數(shù)一百三十四頁(yè)\編于十七點(diǎn)在ＡＤ發(fā)生過(guò)