對(duì)膿毒癥的再認(rèn)識(shí)

對(duì)膿毒癥的再認(rèn)識(shí)一、SIRS和膿毒癥的定義全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory dyndrome,SIRS）的概念是1991年美國(guó)胸科學(xué)院和美國(guó)危重病學(xué)會(huì)（SCCM）提1992199510月在廬ft（MODS）1992ACCP/SCCM提出的標(biāo)準(zhǔn)提出質(zhì)疑，國(guó)內(nèi)其他專(zhuān)業(yè)的專(zhuān)家也有不同看法。總之，大家感覺(jué)對(duì)于SIRS、膿毒癥1992年的定義來(lái)200112月由目前的膿毒癥（Sepsis、嚴(yán)重膿毒癥(SevereSepsis)克(SepsisShock)10年前的定義。即：A．SIRS：由感染或非感染因素引起的系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，包括以下一個(gè)以上方面：

a.體溫＞38℃或＜36℃；b.心率＞90次/分；c.高通氣狀態(tài)，呼吸頻率＞20次/分或PaCO2＜32mmHg；d.白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞12000/ml或＜4000/ml。B．膿毒癥：SIRS+感染，即感染引起的SIRS。C．嚴(yán)重膿毒癥：膿毒癥伴有器官功能不全，低灌注和低血壓。D．膿毒癥休克：膿毒癥伴有充分液體復(fù)蘇不能糾正的動(dòng)脈低血壓。這些定義并未考慮到宿主對(duì)感染反應(yīng)的準(zhǔn)確時(shí)期和預(yù)后。SIRS仍然是一個(gè)實(shí)用的概念，1991SIRS完全敏感和非特異性的。1991（2）制定一項(xiàng)新的PIRO系統(tǒng)用來(lái)描述膿毒癥的發(fā)展和宿主對(duì)感染的反應(yīng)分期。(見(jiàn)表1)TLRToll樣受體；TNF腫瘤壞死因子；IL白介素；LPS脂多糖；SIRS系統(tǒng)炎性反應(yīng)綜合征；CRPC-反應(yīng)蛋白；PCT降鈣素原；HLA-DR人類(lèi)白細(xì)胞抗原-DR；PAF血小板活性因子；MODS多臟器功能不全綜合征；SOFA膿毒癥相關(guān)器官衰竭評(píng)估；LODS邏輯性器官功能不全系統(tǒng)；PEMOD小兒多器官功能不全；PELOD性器官功能不全；表2膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：WBC國(guó)際正常比率；APTT激活部分凝血酶原時(shí)間；A.感染定義為由微生物誘導(dǎo)的病理過(guò)程；B.SVO2＞70%（正常3.5-5.5C.（直腸溫度＞38.5℃或＜35℃（低體溫病人可能不出現(xiàn)二、SIRS的病生理過(guò)程和機(jī)體免疫狀態(tài)全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory responsedyndrome,SIRS）是一組出現(xiàn)于各種嚴(yán)重打擊后的持續(xù)高代謝、高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)以及過(guò)度炎癥反應(yīng)的綜合征典型的SIRS按其發(fā)生發(fā)展過(guò)程一般分為5個(gè)階段第1階段(局部反應(yīng)期局部釋放炎癥性細(xì)胞因子，不引起炎癥反應(yīng)性破壞。第2階段(全身炎癥反應(yīng)始動(dòng)期)：如果侵襲過(guò)于強(qiáng)大則向全身釋放細(xì)胞因子同時(shí)也產(chǎn)生抗炎性細(xì)胞因子抑制炎癥反應(yīng)臟器也將受到炎癥性反應(yīng)的影響，但很少造成重大損害。第3階段(SIRS期)：炎癥反應(yīng)失去調(diào)控引起全身性炎癥反應(yīng),即SIRS有時(shí)會(huì)發(fā)生器官損害也有時(shí)形成臟器衰竭第4階段(CARS)抗炎癥反應(yīng)形成不適當(dāng)免疫抑制狀態(tài)即代償性抗炎反應(yīng)綜合CAR第5階段(免疫功能紊亂期)：發(fā)生多器官功能不全綜合征（MOD，這是由于SIRS所致的過(guò)度炎癥反應(yīng)或是CARS所致免疫抑制狀態(tài)持續(xù)的結(jié)果。SIRS/CARS平衡時(shí)表現(xiàn)為生理性炎癥反應(yīng)，機(jī)體趨于痊愈。當(dāng)SIRS占優(yōu)勢(shì)時(shí)，炎癥反應(yīng)失控，可引起組織細(xì)胞損傷，發(fā)生。當(dāng)CARS占優(yōu)勢(shì)時(shí)，機(jī)體則表現(xiàn)為免疫抑制，對(duì)感染高度敏感，同樣可以引起。目前，多數(shù)學(xué)者的意見(jiàn)是，在傷、病的早期，過(guò)度炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致MODS；但在晚期發(fā)生MODS，其發(fā)病機(jī)制與免疫功能紊亂相關(guān)，呈免疫麻痹狀態(tài)，可靠的診斷指標(biāo)為CD+14單核細(xì)胞人類(lèi)白細(xì)胞抗原DR(HLADR)＜30％。近兩年來(lái)，有些學(xué)者認(rèn)為免疫功能衰退應(yīng)歸咎于激活Caspase3蛋白誘導(dǎo)大量淋巴細(xì)（包括B細(xì)胞和T細(xì),特別是CD4細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞凋亡加速的結(jié)果。對(duì)膿毒癥免疫狀態(tài)我們認(rèn)為病理?yè)p害打擊下的機(jī)體反應(yīng)將通過(guò)兩條不同途徑,同時(shí)造成非特異性炎癥反應(yīng)亢進(jìn)和特異性免疫系統(tǒng)抑制。這種狀態(tài)可能也就是Bone提出的所謂的混合型抗炎癥反應(yīng)綜合征(mixedanti-inflammatoryresponsesyndrome,MARS)，因此，合理的免疫調(diào)理治療策略應(yīng)該是用抗炎治療針對(duì)非特異性炎癥反應(yīng)亢進(jìn)用免疫刺激劑針對(duì)特異性免疫抑制，有些學(xué)者已在臨床上應(yīng)用γ干擾素或胸腺肽，取得了一定的療效。三、最新的相關(guān)研究?jī)?nèi)毒素是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的主要成分，大約50%的膿毒癥休克是由它引起的。脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)及脂多糖受體(CD14)系統(tǒng)是機(jī)體識(shí)別和調(diào)控內(nèi)毒素作用的關(guān)鍵機(jī)制之一。體外實(shí)驗(yàn)LPS-LBPCD14/TLRｓ受體樣受體結(jié)合，通過(guò)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制使細(xì)胞漿內(nèi)的核因子-κB（NF-κ磷酸化，由胞漿進(jìn)入細(xì)胞核，并結(jié)合于多種細(xì)胞因子基因啟動(dòng)區(qū)域，激活相關(guān)基因(如TNF、IL-1、IL-6)的轉(zhuǎn)錄、(MAPK)JANUS激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子NF-κB等均與受體的活化有關(guān)。此外，內(nèi)、外毒素均可誘導(dǎo)創(chuàng)傷膿毒癥組織的特異性?xún)?nèi)源抑制物—細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制物(SOCSｓ)SOCSｓ環(huán)路是調(diào)控炎癥反應(yīng)平衡的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制高遷移率族蛋-1(highmobilitygroupBox-1,HMBG-1)現(xiàn)，HMBG-1可能作為新的“晚期”炎癥因子參與了內(nèi)、外毒素的致病過(guò)程。HMBG-1是一大類(lèi)富含電荷的相對(duì)低分子量的核蛋白，細(xì)胞內(nèi)外均有HMBG-1表達(dá)。在細(xì)胞核內(nèi)，HMBG-1與DNAHMBG-1HMBG-1HMBG-1的臨床干預(yù)措施或許是一條可行的靶向治療手段。膿毒癥時(shí)多種物質(zhì)均可啟動(dòng)內(nèi)源性和外源性凝血途徑。機(jī)體在發(fā)生凝血時(shí)會(huì)產(chǎn)生抗凝物質(zhì)加以對(duì)抗。蛋白C（PC）是一種血漿蛋白，是機(jī)體天然抗凝反應(yīng)的在凝血酶-APC1998C(rhAPC)治療嚴(yán)重膿毒癥的2期臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)：該制劑呈劑量依賴(lài)性D-IL-6(凝血及炎癥指標(biāo))水平，結(jié)果令人鼓舞。1989～2000個(gè)國(guó)家的164個(gè)醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合完成了一項(xiàng)評(píng)估rhAPC治療嚴(yán)重膿毒癥的3期臨床試驗(yàn)(PROWESS研究組)此項(xiàng)研究結(jié)論認(rèn)為活化蛋白C確可減輕嚴(yán)重膿毒癥時(shí)的凝血及炎癥反應(yīng)，降低病死率，但存在一定程度出血的危險(xiǎn)。白細(xì)胞介素-18(IL-18)最初名為干擾素-γ(IFN-γ)IL-18能顯著刺TH1IFN-γTH1細(xì)胞的分化成熟和促進(jìn)TH1細(xì)胞為主的細(xì)IL-18能增強(qiáng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞FasFasLFas-FasL18降鈣素原（PCT）是降鈣素的前體物質(zhì)，,細(xì)菌感染時(shí)，內(nèi)毒素或細(xì)PCT釋放入血，使血中PCTPCT染和膿毒癥的早期診斷指標(biāo)。PCT在診斷重癥感染的敏感性、特異性方面明顯優(yōu)于其他感染診斷指標(biāo),如C反應(yīng)蛋白、IL-6、乳酸、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等。PCT切相關(guān)臨床上用于膿毒癥和并發(fā)癥的評(píng)估，評(píng)價(jià)治療效果及判斷預(yù)后。前白蛋白（PAB）是由肝臟細(xì)胞合成的一種類(lèi)似于白蛋白的物質(zhì)，血清PAB水平可反映肝細(xì)胞合成、分泌蛋白質(zhì)的功能。在監(jiān)測(cè)肝功能時(shí)PAB比白蛋白更為敏感，透明質(zhì)酸（HA）是一種氨基多糖，由各組織間質(zhì)細(xì)胞合成，進(jìn)入血液后大多數(shù)由肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞攝取、消除，SIRS患者病情越重血清PAB、HA變化越明顯，肝功能損害更為嚴(yán)重，并與多器官功能障礙密切相關(guān)。SIRS患者通過(guò)檢測(cè)PAB、HA水平的變化，可作為判斷病情和監(jiān)測(cè)MODS發(fā)生的敏感指標(biāo)，并提示在治療疾病過(guò)程中護(hù)肝治療是重要的一方面?；蚨鄳B(tài)性研究：近年來(lái)，隨著人類(lèi)基因組研究的不斷深入，人們患者重要炎癥介質(zhì)基因型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)TNF介素-1(IL-1)及其受體拮抗劑(IL-1ra)、IL-10、人白細(xì)胞抗原等均存在基因多態(tài)性，這MODS易感人群的早期識(shí)別、預(yù)后分析和基因治療提供新的理論依據(jù)。四、膿毒癥的指導(dǎo)方針2003年，代表國(guó)際十一個(gè)組織的危重癥和感染性疾病專(zhuān)家共同提出一項(xiàng)指導(dǎo)方針用于臨床醫(yī)生改善嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克的預(yù)后。這一活動(dòng)代表Sur